Изменения в системе гемостаза сопровождают практически любое оперативное вмешательство. Их направленность и выраженность зависят от многих факторов: характера патологии, объема и травматичности оперативного вмешательства, органоспецифических параметров (разные органы и ткани обладают различной тромбопластиновой и фибринолитической активностью), индивидуальных особенностей пациента, используемых компонентов анестезиологического пособия и т. д.

Классификация периоперационных нарушений свертывания крови выглядит следующим образом.

Наследственные нарушения гемостаза:

— гемофилия А;

— гемофилия В;

— болезнь Виллебранда (БВ).

Приобретенные нарушения гемостаза:

— периоперационный фон антикоагулянтов/антиагрегантов;

— ДВС-синдром;

— травматическая (гемодилюционная) коагулопатия;

— печеночная коагулопатия;

— приобретенные тромбоцитопении и тромбоцитопатии.

Э тиология и патогенез нарушений системы гемостаза

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови является одним из наиболее часто встречающихся нарушений системы гемостаза. Синдром характеризуется рассеянным внутрисосудистым свертыванием крови, образованием множества микросгустков фибрина и агрегатов клеток (тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов), которые образуются в капиллярах и вызывают блокаду микроциркуляции органов [1, 2].

Считается, что ДВС-синдром возникает в результате дисбаланса между системами коагуляции и антикоагуляции, с одной стороны, и фибринолизом — с другой. Это становится понятным, если учесть, что тромбин, отображающий коагуляционную систему, и плазмин, характеризующий фибринолитическую систему, являются ключевыми медиаторами ДВС-синдрома. Тромбин приводит к патологической внутрисосудистой циркуляции сгустков фибрина, отложению их и тромбоцитов в зоне микроциркуляции, потреблению факторов коагуляции. Плазмин разрушает фибриноген, фибрин и факторы коагуляции, производя фибрин-мономеры и D-димеры, характерные для ДВС-синдрома. Активация фибринолиза при прокоагулянтном сдвиге является компенсаторной реакцией организма, направленной на восстановление сосудистой проходимости и предотвращение полиорганной недостаточности. Генерализованная гиперактивация фибринолиза может сама по себе являться индуктором патогенеза ДВС-синдрома, например при лейкозах, простатэктомии, искусственном кровообращении, печеночной недостаточности, длительных оперативных вмешательствах [3—5].

ДВС-синдром — неспецифическое нарушение системы гемостаза, являющееся наиболее частым осложнением большинства патологических процессов, которое в свою очередь становится важнейшим звеном механизма прогрессирования, резкого отягощения, а зачастую и неблагоприятного исхода болезни. Наиболее частые причины развития ДВС-синдрома представлены ниже [1, 2].

Повреждение тканей:

— травмы;

— раздробления/краш-синдром;

— повреждения центральной нервной системы;

— тепловой удар;

— ожоги;

— гемолитические трансфузионные реакции;

— острое отторжение трансплантата.

Неоплазия:

— рак;

— лейкемия;

— химиотерапия рака;

— распадающаяся опухоль.

Инфекции:

— грамположительные бактерии;

— грамотрицательные бактерии;

— спирохеты;

— риккетсии;

— простейшие;

— грибы;

— вирусы.

Акушерская патология:

— преждевременная отслойка плаценты;

— предлежание плаценты, нарушения плацентации, прорастание плаценты;

— замершая беременность;

— эмболия околоплодными водами;

— атония матки;

— прерывание беременности (терапевтическое);

— гестоз.

Прочие причины:

— шок;

— утопление, особенно в пресной воде;

— жировая эмболия;

— аневризма аорты;

— гигантские гемангиомы;

— укусы некоторых змей.

По данным Н.А. Воробьевой и С.И. Капустина [6], обнаружена связь полиморфных вариантов гена PAI-1 с клинической картиной тяжести ДВС-синдрома. Аллель 4G гена PAI-1 встречается у больных с ДВС-синдромом, для которого характерны значительная депрессия активности фибринолиза и максимальная выраженность симптомов ПОН.

Классификация ДВС-синдрома [7]:

— явный (клинический) (характерно наличие генерализованного или локального тромбогеморрагического синдрома);

— неявный (лабораторный) (характерно наличие лабораторных нарушений без клинической манифестации).

Печеночная коагулопатия. Механизм развития [8]:

— снижение синтеза факторов коагуляции;

— синтез дефектных факторов коагуляции (патологический фибриноген);

— дефицит витамина K (пищевой дефицит, нарушенный синтез витамина к — зависимых факторов, нехватка желчных солей — обструктивная желтуха);

— тромбоцитопения (гиперспленизм с секвестрацией тромбоцитов, снижение продукции тромбопоэтина);

— сниженная деградация активированных факторов коагуляции (ДВС-синдром);

— повышенная активация фибринолитической системы — гиперфибринолиз.

Клиническая характеристика: экхимозы, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечение из варикозных вен, носовое кровотечение, кровоточивость из мест венепункций, кровотечения, вызванные процедурами.

Уремическая коагулопатия. Дисфункция тромбоцитов и снижение взаимодействия стенки сосуда и тромбоцитов (один из возможных механизмов этого — повышение синтеза и экспрессии оксида азота эндотелием) — основные причины кровотечений при уремии. Агрегация тромбоцитов может ингибироваться такими веществами, как гуанидин-янтарная кислота, фенолы, мочевина и «молекулы средней массы» в концентрациях, обнаруженных при уремии. Остаточное количество гепарина, используемого при гемодиализе, также может вносить вклад в геморрагические проявления при уремии. Определенный вклад в геморрагии вносит анемия: патогенетические механизмы этого неясны, но после гемотрансфузии уменьшаются время кровотечения и геморрагический синдром.

У пациентов с уремией выраженность нарушения функции тромбоцитов коррелирует с тяжестью уремии и анемии. На фоне уремии нарушаеются адгезия, активация и агрегация тромбоцитов и повышается продукция тромбоксана A₂. Время свертывания крови у большинства пациентов с уремией увеличивается до 30 и более минут [9].

Травматическая коагулопатия. Примерно у трети всех пациентов с травматическими кровотечениями при госпитализации диагностируют коагулопатию. Эта группа пациентов демонстрируют значительное увеличение частоты полиорганной недостаточности и смерти по сравнению с пациентами с похожими травмами при отсутствии коагулопатии. Ранняя острая коагулопатия, связанная с травматическим поражением, была признана многофакторным первичным состоянием, которое является результатом сочетания шока, вызванного кровотечением, образования комплекса тромбин—тромбомодулин в травмированной ткани и активации фибринолитических и антикоагулянтных механизмов (рис. 1)

Тромбоцитопении. Выделяют три патофизиологические причины развития тромбоцитопении: нарушение продукции тромбоцитов, перераспределение тромбоцитов и ускоренное разрушение (табл. 1)

Тромбоцитопения не имеет каких-либо специфических симптомов и клинических признаков. Единственным характерным признаком тромбоцитопении является появление петехиальной сыпи на коже и слизистых оболочках. Сыпь обычно наиболее выражена на коже нижних конечностей (из-за высокого гидростатического давления).

Нарушение продукции тромбоцитов может быть обусловлено повреждением костного мозга, в этом случае страдают все три гемопоэтических ростка и развивается аплазия костного мозга (апластическая анемия). Уменьшение содержания мегакариоцитов в костном мозге наблюдается во время лучевой и химиотерапии злокачественных новообразований; в результате действия ряда токсических веществ, например бензола и инсектицидов; при применении ряда лекарственных препаратов: тиазидных диуретиков, спирта, эстрогенов; при вирусных гепатитах. Инфильтрация костного мозга злокачественными клетками тоже вызывает нарушение тромбопоэза. Опухоли самой кроветворной системы — миелома, острый лейкоз, лимфома, а также миелопролиферативные заболевания также часто приводят к нарушениям тромбопоэза; реже встречаются метастатическая карцинома и болезнь Гоше. Неэффективный тромбопоэз наблюдается также при дефиците витамина B₁₂ и фолиевой кислоты, включая пациентов с алкоголизмом и нарушениями метаболизма фолиевой кислоты. В последнем случае все нарушения образования тромбоцитов быстро регрессируют на фоне адекватной витаминотерапии.

К заболеваниям, обусловленным повышенной скоростью разрушения тромбоцитов неиммунной природы, относятся тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTП), гемолитико- уремический синдром (ГУС) и HELLP-синдром. Несмотря на то что патогенез каждого из этих заболеваний отличен от других, все они могут приводить к тромбообразованию и развитию органной недостаточности.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. В симптомокомплекс TTП входят лихорадка; тромбоцитопения без лабораторных признаков ДВС (нормальные ПТВ, АЧТВ и содержание фибриногена); множественные окклюзии мелких кровеносных сосудов (сгустки тромбоцитов) с поражением почек, центральной нервной системы, иногда кожи и дистальных сегментов конечностей; микроангиопатическая гемолитическая анемия (следствие механической фрагментации эритроцитов при прохождении их через закупоренные тромбоцитами артериолы). Однако наиболее часто наблюдаются три симптома: фрагментация эритроцитов, тромбоцитопения и повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови вследствие гемолиза; наличия этой триады симптомов достаточно для постановки диагноза. ТТП может поражать целые семьи; может носить спорадический характер и возникать без видимой причины (идиопатическая ТТП); принимать хронический рецидивирующий характер; развиваться как осложнение после трансплантации костного мозга или побочный эффект при лечении тиклопидином, митомицином С, интерфероном-α, пентостатином, гемцитабином, такролимусом или циклоспорином. ТТП — это наиболее яркий пример повышенного разрушения тромбоцитов вследствие их активации, агрегации и тромбообразования с развитием органной недостаточности. В основе патогенеза лежит снижение активности протеазы, деградирующей фактор Виллебранда (дефицит ADAMTS13), обусловленное мутацией кодирующего ее гена ADAMTS13; это приводит к тому, что в крови постоянно циркулируют сверхкрупные мультимеры фактора Виллебранда.

Гемолитико-уремический синдром. ГУС наиболее часто развивается у детей с диареей, обусловленной Escherichia coli или родственными ей бактериями. Заболевание начинается с развития почечной недостаточности; тромбоцитопения и анемия выражены не так значительно, как при ТТП, кроме того, отсутствует неврологическая симптоматика. За исключением редких случаев тяжелого течения ГУС у новорожденных проведения плазмафереза или трансфузии СЗП не требуется. В большинстве случаев заболевание регрессирует самостоятельно на фоне гемодиализной поддержки, уровень смертности составляет менее 5%. Напротив, у взрослых при инфицировании E. coli может развиваться синдром, сочетающий в себе черты ГУС и ТТП с несколько менее выраженным поражением почек. Уровень смертности среди детей старшего возраста и взрослых более существенный, поэтому лечение должно включать и гемодиализ, и плазмообмен вне зависимости от характера заболевания.

HELLP-синдром. Тромбоцитопения часто осложняет течение беременности. Во время беременности у 6—7% женщин наблюдается умеренная тромбоцитопения (уровень тромбоцитов от 70 000 до 150 000 в 1 мкл) — она является следствием тех же физиологических изменений, что лежат в основе развития дилюционной анемии беременных. У 1—2% беременных тромбоцитопения сочетается с гипертензией, а у 50% женщин с преэклампсией и к моменту родов развивается ДВС-подобное состояние с тяжелой тромбоцитопенией (уровень тромбоцитов 20 000—40 000 в 1 мкл). Это состояние получило название HELLP-синдром: гемолиз эритроцитов (H — hemolysis) сочетается с повышением уровня печеночных ферментов (EL — liver enzymes) и тромбоцитопенией (LP — low platelet). С точки зрения патофизиологии HELLP-синдром очень похож на ТТП. Для успешного лечения необходимо контролировать артериальное давление пациентки; выздоровление обычно происходит самопроизвольно после завершения родов. Однако у некоторых пациенток после родов может развиваться развернутый симптомокомплекс ТТП—ГУС. Послеродовая ТТП — это тяжелое угрожающее жизни заболевание с плохим прогнозом.

Часто тромбоцитопения развивается при аутоиммунной патологии. Тяжесть ее при этом значительно варьирует. В некоторых случаях уровень тромбоцитов снижается до 1000—2000 в 1 мкл, в других — не опускается ниже 20 000/мкл или вообще может быть почти нормальным. Диагноз иммунной деструкции тромбоцитов выставляется на основании клинических признаков, увеличения количества ретикулярных (содержащих РНК) тромбоцитов в крови и увеличения количества и плоидности мегакариоцитов в костном мозге. Увеличение общей массы мегакариоцитов в костном мозге в отсутствие прочих причин считается признаком компенсации низкого срока жизни тромбоцитов в периферической крови.

Лекарственная аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура. Некоторые лекарственные препараты способны вызывать развитие иммунной тромбоцитопении. Наиболее полно изучено действие хинина, хинидина и седормида. У пациентов развивается тяжелая тромбоцитопения со снижением уровня тромбоцитов ниже 20 000/мкл. Эти лекарственные препараты действуют как гаптены, запуская образование антител, а затем служат как облигатные молекулы для связывания антител с поверхностью тромбоцитов. Даже при первом введении лекарственного препарата уже через несколько часов может развиваться тяжелая тромбоцитопения из-за наличия у пациента готовых антител. Такое развитие событий с разной частотой (0—13%) наблюдается при применении абсиксимаба (реопро) и прочих ингибиторов IIb/IIIa-рецепторов. Стимулировать образование антител способны и некоторые другие препараты: α-метилДОПА, сульфаниламиды, соли золота, однако они не являются облигатными гаптенами.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. У большинства пациентов, получающих нефракционированный гепарин, в течение первого же дня после начала его введения происходит умеренное снижение уровня тромбоцитов — развивается ГИТ I типа (неиммунная ГИТ). Ее развитие вызвано умеренным уменьшением длительности жизни тромбоцитов вследствие пассивного связывания с ними гепарина. Все нарушения преходящи и клинически не значимы. Вторая форма ГИТ — ГИТ II типа, или иммунно-опосредованная ГИТ заслуживает большего внимания. У пациентов, получающих гепарин более 5 дней, могут образовываться антитела к комплексу гепарин-тромбоцитарный фактор 4, которые способны связываться с Fc-рецепторами тромбоцитов и запускать активацию и агрегацию тромбоцитов. Активация тромбоцитов ведет к новому высвобождению гепарин-тромбоцитарного фактора 4 и образованию микрочастиц тромбоцитов, которые обладают прокоагулянтным действием. Комплекс гепарин-тромбоцитарный фактор 4 связывается с эндотелиальными клетками и стимулирует образование тромбина. In vivo все это приводит к повышенному потреблению тромбоцитов с развитием тромбоцитопении и венозным и/или артериальным тромбозам. Вероятность развития ГИТ II типа варьирует в зависимости от типа и дозы гепарина, а также от продолжительности гепаринотерапии. У пациентов с ГИТ на фоне продолжающейся гепаринотерапии значительно повышается риск тромбозов (абсолютный риск 30—75%).

При введении нефракционированного гепарина на протяжении более 5 дней у пациентов следует рутинно контролировать уровень тромбоцитов. Снижение количества тромбоцитов более чем на 50% от исходного уровня вне зависимости от абсолютных значений может свидетельствовать о появлении антител ГИТ II типа и диктует необходимость отмены гепарина и замены его на прямой ингибитор тромбина или ингибитор его образования, например фондапаринукс. Острая форма ГИТ II типа может развиваться при повторном введении гепарина в течение 20 дней после его отмены. При наличии у пациента антител повторное введение гепарина может вызывать острую реакцию с развитием тяжелого диспноэ, потрясающего озноба, обильного потоотделения, гипертензии и тахикардии. Продолжение введения гепарина таким пациентам сопряжено с фатально высоким риском тромбоэмболических осложнений.

Иммунная (идиопатическая) тромбоцитопеническая пурпура. Тромбоцитопения, не связанная с приемом каких-либо лекарственных препаратов, инфекциями или аутоиммунными заболеваниями, обычно классифицируется как идиопатическая тромбоцитопеническая (аутоиммунная) пурпура (ИТП). Диагноз выставляется путем исключения всех возможных причин деструкции тромбоцитов неиммунной и иммунной этиологии. Заболевание у взрослых развивается остро, в большинстве случаев происходит переход в хроническую форму ИТП, при которой для поддержания более или менее нормального уровня тромбоцитов на фоне снижения длительности их жизни происходит повышение скорости продукции новых тромбоцитов костным мозгом. Угроза кровотечений возникает лишь при очень выраженном снижении уровня тромбоцитов. Это отражает повышение скорости производства тромбоцитов костным мозгом и их более высокую функциональную активность, которые компенсируют снижение длительности их жизни вследствие ускоренной деструкции. У пациентов с хронической ИТП уровень тромбоцитов обычно составляет от 20 000 до 100 000 в 1 мкл. В наиболее тяжелых случаях длительность жизни тромбоцитов может уменьшаться до нескольких дней и даже часов; деструкция их происходит главным образом в селезенке. Срок жизни переливаемых донорских тромбоцитов также сокращается.

Тромбоцитопатии [11, 12]. Приобретенные нарушения функции тромбоцитов развиваются на фоне гемопоэтической патологии, системных заболеваний и в результате приема ряда лекарственных препаратов. Зачастую эти нарушения настолько характерны, что для постановки диагноза достаточно лишь наличия определенных клинических условий или сведений о приеме тех или иных лекарственных препаратов.

У пациентов с миелопролиферативной патологией (с истинной полицитемией, миелоидной метаплазией, идиопатическим миелофиброзом, эссенциальной тромбоцитемией, хронической миелогенной лейкемией) часто развиваются нарушения функции тромбоцитов. У некоторых из них значительно повышен уровень тромбоцитов и имеется склонность к повышенной кровоточивости и развитию артериальных и венозных тромбозов или и то, и другое. У пациентов с истинной полицитемией увеличение объема циркулирующей крови и повышение ее вязкости создают дополнительные условия для развития тромбозов. Лабораторные проявления могут значительно варьировать. Наиболее существенные из них заключаются в нарушении адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Некоторые лекарственные препараты также оказывают негативное влияние на функцию тромбоцитов. Хорошо известно о действии на тромбоциты аспирина и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). С точки зрения клиники все эти препараты являются слабыми ингибиторами функции тромбоцитов и сами по себе обычно не вызывают тяжелых кровотечений. Однако на фоне действия других отягчающих факторов (применение антикоагулянтов, нарушение деятельности ЖКТ, хирургические вмешательства) они все-таки способны приводить к развитию кровотечений. Некоторые пищевые продукты и пищевые добавки (витамины С и Е, омега-3 жирные кислоты, гриб китайского черного дерева) также могут оказывать обратимое ингибирующее влияние на тромбоциты. Адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов угнетают также пенициллины (карбенициллин, пенициллин, тикарциллин, ампициллин, нафциллин), цефалоспорины (моксалактам, цефотаксим). Для развития кровотечений на фоне введения антибиотиков требуется наличие дополнительных отягчающих факторов, так как при назначении их относительно здоровым пациентам кровотечений обычно не наблюдается. Существенное влияние на функцию тромбоцитов оказывают декстраны. Гидроксиэтилкрахмалы в меньшей степени влияют на агрегацию тромбоцитов, данный эффект зависит от молекулярного веса крахмалов — наименьшее влияние на функцию тромбоцитов оказывают низкомолекулярные (130/0,4) гидроксиэтилкрахмалы.

Антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода) и связанный с синтезом антифосфолипидных антител (АФЛ): антикардиолипиновых антител (аКЛ), и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к α₂-гликопротеин I [13, 14]. АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к тромбофилиям.

Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) характеризуется вовлечением в патологический процесс многих органов за короткий период времени. Гистологическая картина проявляется наличием окклюзии мелких сосудов, и лабораторными маркерами в крови являются АФЛ. С точки зрения патофизиологии КАФС — тромботическая микроангиопатия, характеризующаяся диффузной тромботической микроваскулопатией. И хотя частота КАФС составляет 1% из всех случаев АФС, они обычно представляют собой жизненно угрожающие состояния со смертельным исходом в 30—50% случаев [15].

Наиболее частыми наследственными нарушениями гемостаза, с которыми возможно столкнуться во время периоперационного периода, являются [16]:

— гемофилия А;

— гемофилия В;

— БВ.

В табл. 2 представлены

Гемофилия, А [17]. Тяжесть течения гемофилии, А тесным образом коррелирует с уровнем активности фактора VIII. При тяжелом течении активность фактора VIII составляет менее 1% от нормального диапазона (<0,01 Ед/мл), диагноз обычно устанавливается в раннем детстве из-за частых спонтанных кровоизлияний в суставы, мышцы и жизненно важные органы. Таким пациентам требуется постоянная заместительная терапия препаратами фактора VIII, и даже на ее фоне сохраняется вероятность развития прогрессирующей деформирующей артропатии. При уровне фактора VIII 1—5% от нормального заболевание протекает более мягко. Такие пациенты подвержены повышенному риску геморрагических осложнений во время оперативных вмешательств, однако спонтанные кровотечения у них случаются реже. У пациентов с уровнем активности фактора VIII более 5% заболевание протекает в мягкой форме и может быть не диагностировано в детском возрасте. Тем не менее выполнение больших хирургических вмешательств сопровождается у них высоким риском развития массивных кровотечений. Женщины-носительницы гена гемофилии, А также могут быть подвержены риску хирургических геморрагических осложнений. У пациентов с тяжелой гемофилией, А значительно увеличено АЧТВ, в то время как в более легких случаях АЧТВ увеличивается лишь на несколько секунд. Ввиду того, что внешний путь коагуляции не страдает, показатель ПТВ у пациентов с гемофилией не изменяется.

Гемофилия В [18]. Клинические проявления заболевания у больных гемофилией В сходны с клиническими проявлениями гемофилии А. Снижение уровня фактора IX ниже 1% связано с развитием массивных кровотечений, у пациентов с уровнем фактора IX от 1 до 5% заболевание протекает более мягко. При уровне фактора IX от 5 до 40% заболевание протекает в очень мягкой форме. При уровне активности фактора IX более 5% заболевание может не диагностироваться вплоть до проведения какого-либо оперативного вмешательства либо экстракции зуба. Для гемофилии В, так же как для гемофилии А, характерно удлинение АЧТВ и нормальное значение ПТВ.

Ингибиторные формы гемофилии [17, 18]. У пациентов с гемофилией, А высок риск появления ингибиторов фактора VIII, в случаях тяжелой гемофилии он составляет 30—40%. При гемофилии В риск появления ингибиторов фактора IX меньше и составляет 3—5%. Для обнаружения ингибитора необходимо провести исследование, называемое тестом смешивания. Для его выполнения плазма пациента смешивается с нормальной плазмой в соотношении 1:1, затем оценивается, изменилось ли после смешивания удлиненное АЧТВ пациента. При классической гемофилии, А без ингибиторов фактора VIII удлиненное АЧТВ уменьшится на 4 с или меньше. При наличии же у пациента ингибиторов фактора VIII АЧТВ не изменится. Сходная ситуация может развиться и у пациентов без предсуществующей патологии гемостаза. Она носит название приобретенной гемофилии. Приобретенная гемофилия — патологическое состояние, характеризующееся острым развитием геморрагического синдрома, обусловленного выработкой аутоантител (ингибитора), чаще к фактору VIII свертывания, и проявляющееся тяжелыми кровотечениями, спонтанными и посттравматическими, часто угрожающими жизни, у лиц без геморрагических проявлений в анамнезе. Приобретенная гемофилия, А относится к редкому виду заболеваний, с частотой диагностики от 0,2 до 1,0 на 1 млн населения в год.

Болезнь Виллебранда (БВ) [19] наследуется по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному типу; предположительно распространенность ее составляет от 1/100 до 3/100 000 человек. Однако распространенность тяжелой формы болезни, сопровождающейся развитием угрожающих жизни кровотечений, составляет в западных странах 5 случаев на 1 000 000 человек. Как и все прочие заболевания, связанные с функциональными дефектами тромбоцитов, БВ проявляется кровотечениями из кожи и слизистых оболочек, особенно часто носовыми кровотечениями, склонностью к образованию синяков, меноррагиями, желудочно-кишечными и десневыми кровотечениями. Ввиду того, что фактор Виллебранда служит транспортным протеином для фактора VIII и увеличивает период его полувыведения, у некоторых пациентов с БВ наблюдается еще и удлинение АЧТВ. Скрининговые лабораторные исследования для выявления БВ включают определение времени свертывания крови, количества тромбоцитов, ПТВ и АЧТВ. Для подтверждения диагноза БВ требуются дополнительные исследования: определение уровня и активности ФВ.

Выделяют три типа Б.В. Первый тип — наиболее распространенный вариант БВ, на его долю приходится около 80% всех случаев БВ. В основе лежит количественный дефицит Ф.В. Клинически тяжесть заболевания значительно варьирует и коррелирует со степенью снижения уровня ФВ и фактора VIII в плазме пациента. У пациентов с повторными выраженными кровотечениями в анамнезе количество и активность ФВ снижены до 15—25% от нормальных значений. При развитии кровотечений им требуется неотложная агрессивная терапия, а перед проведением даже небольших оперативных вмешательств — профилактика. Беременность, прием эстрогенов и воспаление приводят к повышению уровня ФВ и могут маскировать наличие у пациента БВ 1-го типа.

БВ 2-го типа характеризуется качественной недостаточностью ФВ в плазме. Это может быть следствием уменьшения количества наиболее крупных полимеров ФВ (БВ 2A и 2B типа) или разнообразных изменений антигенной структуры ФВ и процессов связывания его с фактором VIII (БВ 2M и 2N типа). БВ 3-го типа характеризуется практически полным отсутствием ФВ в циркулирующей крови и очень низким уровнем активности как ФВ, так и фактора VIII (3—10% от нормальных значений). У больных развиваются тяжелые кровотечения из слизистых оболочек, гемартрозы и внутримышечные гематомы (как при гемофилии, А или В). Однако в отличие от классических гемофилий время свертывания крови у них значительно возрастает.

Диагностика нарушений системы гемостаза

— Предоперационный анализ системы гемостаза необходимо начинать со сбора гемостазиологического анамнеза (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств С).

Рекомендуемые вопросы для сбора гемостазиологического анамнеза [12, 17, 20, 21]:

1. Были ли у Вас когда-либо длительное кровотечение, припухлость языка или внутренней поверхности щек после прикусывания?

2. Были ли у Вас синяки размером более рублевой монеты без очевидной причины или повреждения? Если да, то какой величины был этот синяк?

3. Как часто Вам удаляли зубы, и как долго длилось кровотечение? Возникало ли кровотечение на следующий день?

4. Какие хирургические операции Вы перенесли, в том числе малые, такие как биопсия кожи? Не замечали ли Вы образования кровоподтеков вокруг операционной раны или других повреждений кожи?

5. Были ли у Вас заболевания в течение последних 5 лет, требовавшие врачебной помощи? Если да, то какие?

6. Какие лекарства, включая аспирин, таблетки от головной боли, простуды, менструальных спазмов и прочих болей Вы принимали в течение последних 7—9 дней?

7. Страдает ли кто-нибудь из Ваших кровных родственников от необычных кожных кровоизлияний или кровотечений после хирургических вмешательств? Возникала ли необходимость переливания крови для восполнения кровопотери?

8. Есть ли у Вас варикозно-расширенные вены?

9. Наблюдались ли у Вас или Ваших кровных родственников тромбозы глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии?

10. Были ли у Вас или Ваших кровных родственников инфаркт миокарда, ишемический инсульт?

11. Наблюдались ли у Вас постоянные меноррагии при отсутствии фиброзных опухолей или других аномалий матки?

12. Принимали ли Вы контрацептивы или препараты, содержащие эстрогены или прогестерон?

13. Не было ли у Вас невынашиваемости беременности или неудачных попыток ЭКО?

Существуют два подхода к дооперационному анализу состояния системы гемостаза. Один из них заключается в лабораторном скрининге всех пациентов, которым планируется оперативное вмешательство. Рекомендуется определять АЧТВ, ПТВ (МНО, протромбин по Квику), количество тромбоцитов и концентрацию фибриногена. Чувствительность этих гемостазиологических тестов в прогнозировании массивного кровотечения среди 4499 пациентов составляет 18%, специфичность — 90%, положительный прогноз — 3%, отрицательный прогноз — 98%; т. е. корреляции между результатами предоперационных скрининговых тестов и возникновением хирургического кровотечения не наблюдалось.

Почему скрининговых тестов недостаточно для прогнозирования операционных кровотечений [16]?

— Диагноз пациентам, страдающим гемофилией, А или В, выставляется очень рано и на всю жизнь. Соответственно дооперационное скрининговое исследование неэффективно и не нужно, так как диагноз заранее известен.

— Большинство послеоперационных кровотечений не связаны с нарушениями системы гемостаза, а обусловлены хирургическими или техническими причинами, которые эффективно устраняются хирургическими методами. Предоперационный скрининг не позволяет прогнозировать ошибки оператора.

— Тесты, используемые для скрининга, были разработаны для статической оценки состояния системы гемостаза. В силу этого они не отражают происходящих изменений в таких динамичных ситуациях, как травма или оперативное вмешательство.

Второй, более рациональный подход заключается в поэтапном гемостазиологическом скрининге: сбор анамнеза → выявление больных с высоким риском кровотечения → лабораторное обследование в группе высокого геморрагического риска.

Безопасные гемостатические условия для выполнения хирургического вмешательства [12, 16]:

— тромбоциты ≥50 000/мкл (≥100 000/мкл для больших вмешательств);

— МНО ≤1,5;

— АЧТВ ≤45 с (отношение к нормальному АЧТВ ≤1,5).

— Лабораторный мониторинг системы гемостаза во время операции включает определение ПТВ, АЧТВ, уровня фибриногена и количества тромбоцитов. При больших хирургических вмешательствах, сопряженных с большой кровопотерей, рекомендуется гемостазиологический мониторинг, основанный на тромбоэластографии (ТЭГ) (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств В).

ТЭГ в настоящее время является «золотым стандартом» интраоперационного мониторинга гемостаза, позволяя регистрировать процесс свертывания крови на основе изменения упругости сгустка крови во времени, а также ретракцию и лизис уже образовавшегося сгустка. ТЭГ позволяет получать информацию о состоянии тромбоцитарного, плазменного звеньев системы гемостаза и фибринолиза в целом. Состояния гипо-, гипер- и нормокоагуляции, а также активации фибринолиза легко можно определить уже по характеру кривой ТЭГ [19, 22].

Для дифференциальной диагностики гипокоагуляции, обусловленной свободным гепарином, целесообразно применение кювет, обработанных гепариназой, которая является эффективным агентом нейтрализации гепарина.

Интегральный параметр ТЭГ — качество сгустка (максимальная амплитуда — МА) предлагалось использовать в качестве контроля эффективности применения концентратов фибриногена и протромбинового комплекса при тяжелой травме [24]; для контроля применения концентрата фибриногена в кардиохирургии (оценка эффекта препарата, основанная на целевом значении MА ТЭГ, может снизить кровопотерю и потребность в трансфузии после АКШ) [25]; оценки фибринолиза при трансплантации печени и определения показаний к транексамовой кислоте (такая методика позволяет снизить использование СЗП и частоту тромбоэмболических осложнений [26]; решения вопроса о возможности выполнения эпидуральной анестезии после массивной трансфузии [27]; выявления пациентов с риском тромбоэмболических осложнений; оценки гемостатических свойств тромбоцитов ex vivo и в тромбоцитных концентратах.

Трансфузионный алгоритм, включающий ТЭГ-мониторинг коагуляции, эффективно снижает кровопотерю и переливание аллогенных препаратов крови, повышает безопасность и экономическую эффективность гемостатической терапии в кардиохирургии, абдоминальной хирургии, при тяжелой травме и кровотечении [23—29].

— При выявлении нарушений гемостазиологических тестов необходимо провести дифференциальную диагностику приобретенных нарушений системы гемостаза (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств С).

В алгоритме дифференциальной диагностики приобретенных нарушений гемостаза используются лабораторные тесты, позволяющие провести дифференциальную диагностику нарушений гемостаза: АЧТВ, ПТВ, количество тромбоцитов, маркеры активации системы гемостаза (фибрин-мономеры, D-димеры) (рис. 2 и