a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65534:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:65535:"a:2:{s:4:"TEXT";s:74462:"

Новое издание Классификации ВОЗ опухолей эндокринных органов [1] отражает согласованное мнение 166 экспертов международной рабочей группы, принятое на заседании редакции МАИР в Лионе, Франция, 26—28 апреля 2016 г. Редакторами издания являются R.V. Lloyd, R.Y. Osamura, G. Klöppel, J. Rosai. В предисловии к главе, посвященной опухолям щитовидной железы (ЩЖ), J. Rosai процитировал всемирно известного патолога P. Masson [2], написавшего в своем научном труде «Human tumors», что «Нет более трудной задачи, чем разработка классификации карцином щитовидной железы…», и «…из всех карцином они (карциномы щитовидной железы), вероятно, преподносят гистопатологам самые большие уроки…».

Выход в свет нового издания классификации обусловлен научными достижениями последних лет по ряду направлений исследования тиреоидного канцерогенеза, главным из которых является раскрытие молекулярно-генетических особенностей высокодифференцированных опухолей ЩЖ, имеющих фолликулярное строение и развивающихся из фолликулярного эпителия. Понимание молекулярных механизмов опухолевого роста позволило пролить свет на различия, дающие теоретические и практические основания для выделения классификационных категорий папиллярного и фолликулярного, доброкачественного и злокачественного типов новообразований. Вместе с тем остаются дискуссионными вопросы относительной диагностической значимости формирования опухолью сосочковых структур и установления особых изменений ядер опухолевых клеток, характеризующих папиллярную карциному. Для высокодифференцированных инкапсулированных опухолей фолликулярного строения капсулярная и/или сосудистая инвазия остается главным диагностическим критерием злокачественности. Камнем преткновения прошлого издания классификации стали категории инкапсулированных опухолей фолликулярного строения, занимающих промежуточное положение между фолликулярными аденомами и фолликулярными карциномами («фолликулярные новообразования неопределенного злокачественного потенциала»), фолликулярными аденомами и фолликулярным вариантом папиллярного рака («высокодифференцированные новообразования неопределенного злокачественного потенциала»), которые были лишь упомянуты, но не рекомендованы в качестве категорий для широкого использования [3]. Напротив, эксперты ВОЗ справедливо рекомендовали проводить тщательное гистологическое исследование адекватного количества образцов опухолевой ткани, особенно периферических отделов инкапсулированных новообразований фолликулярного строения, с целью получения оснований для более категоричного заключения о доброкачественном и злокачественном характере опухоли. Вместе с тем категории пограничных опухолей («серой зоны», или опухолей неопределенного злокачественного потенциала) используют в классификациях новообразований других органов. В новой классификации опухолей ЩЖ принципиальный вопрос о том, являются ли пограничные опухоли отдельными категориями (должны ли быть классифицированы как карциномы или как новообразования с низким злокачественным потенциалом), получил свое дальнейшее развитие. В разделе классификации, озаглавленном «другие инкапсулированные опухоли щитовидной железы фолликулярного строения», после соответствующего предисловия, сделанного J.K.C. Chan, Y.E. Nikiforov, G. Tallini, выделены две категории опухолей неопределенного злокачественного потенциала («фолликулярная опухоль неопределенного злокачественного потенциала» и «высокодифференцированная опухоль неопределенного злокачественного потенциала») и одна новая категория пограничных опухолей, названная «неинвазивная фолликулярная опухоль с изменениями ядер опухолевых клеток папиллярного типа» (non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features). Последней из перечисленных категорий в предыдущей гистологической классификации не было, в новой номенклатуре опухолей ей присвоен код 8349/1. Следует заметить также, что ранее гиалинизирующая трабекулярная опухоль была отнесена в группу аденом и аналогичных им опухолей с гистологическим кодом 8336/0, что означало доброкачественность новообразования. В новой классификации «гиалинизирующая трабекулярная опухоль» поименована отдельно после фолликулярной аденомы и имеет код 8336/1, что означает неуточненный, неопределенный злокачественный потенциал или пограничную опухоль. В табл. 1 представлена

новая гистологическая классификация ВОЗ опухолей ЩЖ.

Кроме выделения группы «другие инкапсулированные опухоли фолликулярного строения», состоящей из трех категорий с соответствующими классификационными кодами, а также изменения гистологического кода «гиалинизирующая трабекулярная опухоль», выделен ряд гистологических вариантов папиллярного, фолликулярного рака и отдельно онкоцитарных (Гюртле-клеточных) опухолей.

Представляется целесообразным остановиться подробнее на наиболее распространенных диагностических категориях, интерпретация которых претерпела изменения по сравнению с предыдущим изданием классификации.

Фолликулярная аденома определена как доброкачественная инкапсулированная неинвазивная опухоль, демонстрирующая признаки фолликулярно-клеточной дифференцировки при отсутствии изменений ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярной карциномы. В отличие от гиперпластического неопухолевого узлового поражения фолликулярная аденома характеризуется моноклональным клеточным составом. В связи с тем что без молекулярно-генетического исследования установить клональность затруднительно, возникают трудности дифференциальной диагностики аденомы и гиперпластических неопухолевых узловых образований. Многие патологоанатомы при многоузловом поражении ЩЖ не ставят диагноз аденомы, а лишь констатируют наличие гиперпластического процесса и отсутствие признаков злокачественности. Гистологическое исследование позволяет установить опухоль, окруженную собственной фиброзной капсулой. Строение аденом широко варьирует: нормо-, макро-, микрофолликулярное, солидное и трабекулярное. В одной опухоли могут быть представлены несколько структурных компонентов. Редко аденомы имеют сосочковое и инсулярное строение. В пояснительном тексте новой классификации упомянуты следующие варианты аденом: гиперфункционирующая (токсическая или горячая) аденома, аденома с сосочковой гиперплазией, липоаденома (аденолипома), аденома с уродливыми ядрами, перстневидно-клеточная аденома, светлоклеточная аденома, веретеноклеточная аденома, черная фолликулярная аденома (у пациентов, получавших лечение миноциклином). В новой классификации нет упоминания о ранее использовавшемся и вводившем в заблуждение клиницистов термине «атипическая аденома». Онкоцитарные (Гюртле-клеточные) аденомы выделены в отдельную категорию Гюртле-клеточных опухолей (Гюртле-клеточная аденома и Гюртле-клеточная карцинома). При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки иммунореактивны с антителами к цитокератинам, тиреоглобулину, TTF-1, PAX8, но негативны с антителами к кальцитонину, CEA, нейроэндокринным маркерам. Индекс мечения пролиферирующих клеток Ki-67 обычно составляет менее 5%. Реакции с антителами к галектину-3, HBME-1 и CITED редко бывают позитивными. Молекулярно-генетический профиль 30% аденом характеризуется соматическими мутациями генов семейства RAS. «Горячей точкой» мутаций NRAS и HRAS является кодон 61, менее часты соматические мутации гена KRAS. В отличие от фолликулярных карцином клетки аденом реже имеют структурные перестройки PAX8/PPARG. Мутации TSHR и GNAS обнаружены в клетках фолликулярных аденом с признаками повышенной функциональной активности.

Гиалинизирующая трабекулярная опухоль — новообразование, развивающееся из фолликулярного эпителия и состоящее из трабекулярных структур, образованных полигональными и вытянутой формы клетками. Трабекулы перемежаются с интра- и межтрабекулярно расположенным гиалиновым материалом, имеющим разную степень выраженности. В новой классификации опухоль отнесена к группе пограничных новообразований низкого или неопределенного злокачественного потенциала. Средний возраст пациентов составляет 50 лет, хотя описаны наблюдения у лиц 28—30-летнего возраста, при этом преобладают пациенты женского пола. Гиалинизирующая трабекулярная опухоль может возникать на фоне хронического тиреоидита, иногда встречается вместе с папиллярным раком, многоузловым зобом. Гистологическое исследование выявляет однотипное трабекулярно-альвеолярное строение опухоли, которая состоит из клеток вытянутой формы, среднего и крупного размера, с мелкогранулярной, ацидофильной или амфофильной цитоплазмой с наличием внеклеточного эозинофильного вещества (гиалина), характеризующегося положительной ШИК-реакцией. Ядра опухолевых клеток с узурами, псевдовключениями и мелкими ядрышками (похожи на ядра клеток папиллярного рака), митозы редки. Опухолевые трабекулы окружены нежной фиброваскулярной стромой. Окраска на амилоид отрицательная. Клетки опухоли экспрессируют тиреоглобулин, TTF-1, но не экспрессируют кальцитонин. Экспрессия маркеров, используемых для оценки злокачественного потенциала (галектин-3, цитокератин-19 и HBME-1), может наблюдаться в клетках до 50% опухолей. Характерной для гиалинизирующей трабекулярной опухоли является мембранная экспрессия MIB1 (Ki-67) в отличие от ядерной, обычно используемой для оценки индекса пролиферативной активности. Следует заметить, что мембранная экспрессия Ki-67 отмечена лишь при отсутствии высокотемпературной демаскирующей обработки срезов, применяемой с целью восстановления антигенных детерминант после воздействия фиксирующих растворов. Молекулярно-генетические исследования, установившие наличие структурных перестроек хромосом с формированием химерных генов RET/PTC1 в половине наблюдений гиалинизирующих трабекулярных опухолей, позволили высказать предположение о возможной связи с аналогичными молекулярными механизмами развития папиллярного рака, однако не было получено дальнейшего подтверждения указанной гипотезы, равно как пока не зарегистрировано мутаций BRAF или RAS в клетках гиалинизирующей трабекулярной опухоли. Несмотря на благоприятный прогноз у большинства пациентов после хирургического лечения, в англоязычной литературе представлены очень редкие описания метастазирования опухоли в регионарные лимфатические узлы и лишь одно наблюдение метастазов в ткань легкого [4].

Другие инкапсулированные опухоли фолликулярного строения (рис. 1).

Новое издание Классификации ВОЗ рекомендует следующую номенклатуру инкапсулированных опухолей ЩЖ фолликулярного строения (табл. 2).

Дифференциальная диагностика осуществляется в зависимости от наличия или отсутствия критериев изменений ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярного рака, и признаков капсулярной и/или сосудистой инвазии. Трудности дифференциальной диагностики вызваны тем, что не во всех инкапсулированных фолликулярных новообразованиях изменения ядер опухолевых клеток, характерные для папиллярной карциномы, могут быть настолько очевидными, чтобы считать их достаточными для диагноза фолликулярного варианта папиллярного рака, а признаки капсулярной и/или сосудистой инвазии абсолютно бесспорными для диагноза фолликулярной карциномы. В связи с этим в новой классификации предложено выделять группу опухолей ЩЖ, занимающую промежуточное положение между фолликулярной аденомой и фолликулярной карциномой (отсутствуют изменения ядер опухолевых клеток, характерные для папиллярной карциномы, а признаки капсулярной и/или сосудистой инвазии сомнительные, недостаточные для диагностики фолликулярной карциномы). Эксперты ВОЗ решили использовать ранее предложенный Международной панелью патологов Чернобыльского банка ткани [5] термин «фолликулярная опухоль неопределенного злокачественного потенциала» для указанной категории новообразований (см. рис. 1, а). Вторая пограничная группа инкапсулированных опухолей фолликулярного строения занимает промежуточное положение между фолликулярной аденомой и фолликулярным вариантом папиллярной карциномы (инкапсулированные или хорошо отграниченные фолликулярные опухоли с очевидными или сомнительными для папиллярного рака изменениями ядер опухолевых клеток). В соответствии с ранее действовавшей классификацией опухолей ЩЖ независимо от наличия или отсутствия капсулярной и/или сосудистой инвазии опухоли при очевидных признаках изменений ядер опухолевых клеток следовало диагностировать фолликулярный вариант папиллярной карциномы. Однако оценка изменений ядер опухолевых клеток достаточно субъективна, и это было показано при анализе вариабельности сделанных заключений разными патологами при исследовании указанной категории опухолей, особенно инкапсулированного фолликулярного варианта папиллярной карциномы. Для категории опухолей с сомнительными в отношении папиллярного рака изменениями ядер опухолевых клеток, отсутствующими или сомнительными признаками капсулярной инвазии ранее Международной панелью патологов Чернобыльского банка тканей [5] было предложено использовать термин «высокодифференцированная опухоль неопределенного злокачественного потенциала», который сохранен в перечне новообразований новой классификации (см. рис. 1, б). Кроме того, недавно показано, что неинвазивный инкапсулированный фолликулярный вариант папиллярной карциномы (опухоли с очевидными для папиллярного рака изменениями ядер опухолевых клеток) имеет безрецидивное клиническое течение и молекулярные признаки, сходные с фолликулярными новообразованиями, что отличает его от обычного папиллярного рака [6]. Было предложено изменить названия этой категории опухолей на «неинвазивную фолликулярную опухоль с ядрами папиллярного типа», прекратив использовать слова «карцинома» с тем, чтобы избежать излишней «агрессивности» хирургической тактики (в большинстве случаев достаточно гемитиреоидэктомии) и проведения адъювантной радиойодтерапии, как это порой выполнялось после тотальной тиреоидэктомии, несмотря на доброкачественное течение опухолевого процесса. В соответствии с новой классификацией ВОЗ термин «неинвазивная фолликулярная опухоль щитовидной железы с ядрами папиллярного типа» выделен в отдельную категорию, которую ранее именовали «инкапсулированный фолликулярный вариант папиллярной карциномы» (при очевидных признаках ядерных изменений, характерных для папиллярного рака) и «высокодифференцированная опухоль неопределенного злокачественного потенциала» (при очаговых, сомнительных, недостаточно выраженных признаках ядерных изменений). Термин «высокодифференцированная опухоль неопределенного злокачественного потенциала» решено использовать в новой классификации только для той категории опухолей, в которых имеются сомнительная капсулярная инвазия, сомнительные или очевидные изменения ядер опухолевых клеток, характерные для папиллярной карциномы. Следовательно, опухоли ЩЖ неопределенного злокачественного потенциала представляют собой инкапсулированные или хорошо отграниченные новообразования фолликулярного строения с сомнительными признаками капсулярной и/или сосудистой инвазии независимо от наличия или отсутствия изменений ядер папиллярного типа. Фолликулярная опухоль неопределенного злокачественного потенциала (follicular tumor of uncertain malignant potential — FT-UMP) устанавливается в случаях инкапсулированных и хорошо отграниченных опухолей из клеток фолликулярного эпителия без изменений ядер папиллярного типа, но с сомнительной капсулярной и/или с сомнительной васкулярной инвазией. Высокодифференцированная опухоль неопределенного злокачественного потенциала (well differentiated tumor of uncertain malignant potential — WDT-UMP) устанавливается в случаях хорошо отграниченных опухолей из фолликулярного эпителия с повсеместно или очагово представленными изменениями ядер опухолевых клеток папиллярного типа с наличием сомнительных признаков капсулярной и/или сомнительных признаков сосудистой инвазии. В случаях, если в «высокодифференцированных опухолях неопределенного злокачественного потенциала» исключены капсулярная и сосудистая инвазия, следует устанавливать диагноз «неинвазивная фолликулярная опухоль щитовидной железы с ядрами папиллярного типа (non-invasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features — NIFTP)». По-видимому, следует более подробно остановиться на гистологических признаках этой новой категории NIFTP (рис. 2),

учитывая, что характеристика категорий FT-UMP и WDT-UMP ранее уже была представлена на страницах руководств и периодических журнальных публикаций. Для установления диагноза NIFTP необходимы: 1) четкая капсула опухоли или четкая граница с неизмененной тканью ЩЖ; 2) отсутствие инвазивного роста опухоли; 3) фолликулярный тип роста: не допускается более 1% папиллярных структур, псаммомные тельца должны отсутствовать; 4) ядерные признаки папиллярной карциномы. К ядерным признакам папиллярной карциномы относятся: 1) изменение размера и формы: укрупнение, напластование, тесное расположение, вытянутая форма; 2) изменение контуров ядерной мембраны: неправильные контуры, появление ядерных борозд и складок, псевдовключений; 3) изменение характеристики ядерного хроматина: просветление с маргинацией и приобретение ядрами стекловидности. Для опухолей категории NIFTP должны быть представлены по крайней мере две из трех указанных групп признаков. Если каждой из трех групп присваивать баллы от 0 до 1, то для установления диагноза NIFTP необходимо суммарное количество баллов, равное 2 или 3. Критериями исключения диагноза NIFTP служат: наличие более чем 30% компонента опухоли солидного, трабекулярного или инсулярного строения, высокая митотическая активность (более 3 фигур митоза на 10 полей зрения при большом увеличении микроскопа), наличие очагов некроза опухоли. Опухоли, включенные в категорию FT-UMP, как правило, по иммунофенотипу не отличаются от фолликулярных аденом, а опухоли WDT-UMP могут быть позитивны в реакциях с антителами к галектину-3, HBME-1, цитокератину-19 [7], что их сближает с опухолями, отнесенными к категориям NIFTP и фолликулярного варианта папиллярного рака. Молекулярно-генетический профиль FT-UMP, WDT-UMP, NIFTP, характеризующийся присутствием точечных мутаций генов семейства RAS, редко структурных перестроек хромосом с формированием PAX8-PPARG (FT-UMP), RET-PTC1 (для WDT-UMP) и отсутствием мутаций BRAF V600E, аналогичен генетическому профилю фолликулярных и имеющих фолликулярное (непапиллярное) строение опухолей. Прогноз у пациентов с FT-UMP и WDT-UMP, как правило, благоприятный, но требуется дополнительное более долгосрочное наблюдение для получения доказательной базы отсутствия рецидивов и метастазов пограничных опухолей с наличием сомнительных признаков капсулярной и/или сосудистой инвазии [7]. Прогноз безрецидивной выживаемости пациентов с NIFTP при условии полного хирургического удаления опухолей и тщательного исследования новообразований с исключением капсулярной и/или сосудистой инвазии благоприятный [6].

Папиллярная карцинома — это злокачественная эпителиальная опухоль, демонстрирующая фолликулярно-клеточную дифференцировку и ряд признаков, касающихся изменений ядер опухолевых клеток (рис. 3).

Папиллярный рак в большинстве случаев отличается инвазивным характером роста. Поскольку инкапсулированный фолликулярный вариант папиллярного рака без инвазивного роста, согласно новой классификации, выделен в категорию «другие инкапсулированные опухоли фолликулярного строения» и ему присвоено наименование NIFTP, то среди инкапсулированных папиллярных карцином остается лишь папиллярный рак обычного (классического) строения с наличием капсулярной и/или сосудистой инвазии или без таковой. Инкапсулированный фолликулярный вариант с признаками инвазивного роста отнесен к «фолликулярному варианту». Среди вариантов папиллярных карцином, которым присвоены коды гистологической классификации, перечислены следующие: «фолликулярный вариант» (8340/3), «инкапсулированный вариант» (8343/3), «папиллярная микрокарцинома» (8341/3), «столбчатоклеточный вариант» (8344/3), и «онкоцитарный вариант» (8342/3). Все остальные весьма многообразные варианты, не вошедшие в список, но поименованные в пояснительном тексте классификации, могут быть закодированы общим кодом для «папиллярной карциномы» (8260/3): диффузный склерозирующий вариант, вариант из высоких клеток, криброзно-морулярный, вариант из столбчатых клеток, папиллярная карцинома с фасциитоподобной стромой, солидно-трабекулярный, веретеноклеточный, светлоклеточный и Уортиноподобный варианты. Фолликулярный вариант, имеющий исключительно или почти исключительно фолликулярное строение, представлен двумя типами опухолей: инфильтрирующим и инкапсулированным с инвазивным ростом. Инфильтрирующий тип состоит из клеток с характерными изменениями ядер опухолевых клеток. Разновидностью фолликулярного варианта служит макрофолликулярный вариант, который может вызывать затруднения в дифференциальной диагностике с узловой гиперплазией, особенно макрофолликулярной. Опухолевые макрофолликулы могут быть перемешаны с предсуществующими фолликулами неопухолевой ткани ЩЖ и не формировать как такового опухолевого узла. Основаниями для отнесения неинкапсулированного фолликулярного варианта к семейству папиллярных карцином служат: 1) некоторые из множественных очагов опухоли, диффузно поражающих ткань железы, имеют классическое сосочковое строение; 2) клинические проявления опухолей совпадают с классическим типом, метастазирующим в шейные лимфатические узлы; 3) метастатические опухоли зачастую имеют классическое сосочковое строение; 4) характер иммуноэкспрессии опухолевыми клетками кератинов более соответствует папиллярной, а не фолликулярной карциноме. Инкапсулированный вариант выделен в связи с тем что имеет лучший прогноз даже при наличии признаков инвазивного роста опухоли, регионарных лимфогенных метастазов, отличается отсутствием или весьма редким появлением отдаленных метастазов и почти 100% выживаемостью. Он может представлять проблему при проведении дифференциальной диагностики с фолликулярной аденомой с сосочковой гиперплазией, при которой отсутствуют типичные для папиллярного рака изменения ядер опухолевых клеток. Папиллярная микрокарцинома отличается размером, не превышающим 1 см в диаметре. Синонимами являются оккультная склерозирующая карцинома, оккультная папиллярная карцинома, неинкапсулированная склерозирующая опухоль, папиллярная микроопухоль. Частота встречаемости микрокарцином по данным аутопсийного материала колеблется от 5,6 до 35,6%. Микрокарциномы могут возникать в раннем детском возрасте, постепенно увеличиваясь в частоте встречаемости и достигают плато у взрослых лиц. Микрокарциномы часто расположены субкапсулярно, обычно неинкапсулированы (но бывают и в капсуле), склерозированы. Прогноз 93% микрокарцином благоприятный, но некоторые могут иметь клинические проявления злокачественности. Вариант папиллярной карциномы из столбчатых клеток — редкий вариант, отличающийся псевдостратификацией и наличием цитоплазматических вакуолей, что отдаленно напоминает эндометрий ранней секреторной фазы или эндометриоидную аденокарциному. В отличие от варианта из высоких клеток в столбчатых клетках обычно отсутствуют характерные для папиллярного рака изменения. Часто выявляют иммуноэкспрессию CDX2, затрудняющую дифференциальную диагностику с метастазом аденокарциномы кишечного типа. Однако экспрессия TTF-1 позволяет установить тиреоидное происхождение опухоли. Прогноз зависит от инкапсулированной или инфильтрирующей картины роста опухоли: инкапсулированные и хорошо отграниченные опухоли имеют более благоприятный прогноз и латентное течение по сравнению с высокоагрессивными инфильтрирующими вариантами папиллярных карцином из столбчатых клеток. Онкоцитарный вариант в «чистой» форме является исключительно редким, может быть инкапсулированным и инвазивным. Этот вариант следует дифференцировать от варианта из высоких опухолевых клеток. Высокие клетки отличаются тем, что их высота в 2—3 раза превышает ширину. Клинически данный вариант папиллярной карциномы более агрессивен по сравнению с обычным папиллярным раком. Поскольку высокие клетки могут встречаться достаточно часто в папиллярных карциномах, для установления указанного варианта необходимо наличие не менее 30% высоких клеток от всех опухолевых. Установлено наличие BRAF-мутаций в преобладающем большинстве папиллярных карцином этого варианта. Вариант из высоких клеток составляет значительную часть радиойодрезистентных папиллярных карцином. Сочетание двух молекулярных нарушений: мутаций BRAF и TERT промотора теломеразы обнаружено в ряде карцином из высоких клеток и других агрессивно-протекающих вариантов. Диффузный склерозирующий вариант характерен для лиц второй—третьей декады жизни преимущественно женского пола, отличается отсутствием заметного узлообразования, поражением одной или обеих долей ЩЖ, наличием интенсивной лимфоидной инфильтрации, многочисленных псаммомных телец. Опухоль может симулировать тиреоидит Хашимото (повышенный уровень сывороточного тиреоглобулина и антимикросомальных антител), тиреоидит Риделя (ЩЖ «деревянистой плотности»). Клетки вариабельно экспрессируют тиреоглобулин, TTF-1, цитокератин-19. В опухолевых клетках выявляют структурные перестройки хромосом, приводящие к транслокациям RET/PTC, но мутации BRAF являются редкими. По сравнению с обычным (классическим) вариантом диффузный склерозирующий вариант ассоциирован с высокой частотой экстратиреоидного инвазивного роста, метастазами в регионарных лимфоузлах (одно- и двусторонними) и отдаленными метастазами особенно в ткань легких. Вместе с тем показатели смертности сопоставимы с аналогичными показателями смертности от обычного (классического варианта, вероятно, в связи с благоприятным прогностическим фактором молодого возраста. Криброзно-морулярный вариант иногда выделяют в особую категорию карцином Щ.Ж. Он может наблюдаться в спорадической форме и как внекишечное проявление семейного аденоматозного полипоза толстой кишки. Встречается почти исключительно у женщин. Спорадические случаи, как правило, представлены одиночными опухолями, тогда как ассоциированные с синдромом семейного полипоза чаще многофокусные. Фокусы опухолевого роста обычно инкапсулированные, имеют трабекулярно-солидные, фолликулярные, сосочковые, криброзные, морулярные участки из веретенообразных клеток, иногда напоминающих очаги плоскоклеточной метаплазии. Часто присутствует капсулярная и сосудистая инвазия. Опухолевые сосочки выстланы высокими клетками. Иммуногистохимические реакции с антителами к тиреоглобулину слабо позитивные или негативные, может быть очагово позитивной реакция с TTF-1. Характерна аберрантная цитоплазматическая и ядерная экспрессия бета-катенина. Редким вариантом является вариант из клеток типа сапожных гвоздей (hobnail variant), описанный также как вариант с микропапиллярным типом роста. Для его установления необходимо наличие в опухоли не менее 30% клеток с характерными признаками: фолликулярные, сосочковые и микропапиллярные структуры, образованные клетками с эозинофильной цитоплазмой и апикально расположенными ядрами с четкими ядрышками с пониженным ядерно-цитоплазматическим соотношением и потерей клеточной адгезии. Псаммомные тельца могут встречаться, но они немногочисленны. Некроз, фигуры митоза (включая атипичные формы), признаки инвазивного роста и экстратиреоидной инвазии отмечаются достаточно часто, равно как рецидивирование опухоли, метастазы в регионарных лимфатических узлах и отдаленные метастазы выявляются часто. Иммуногистохимически опухолевые клетки имеют профиль, аналогичный обычному (классическому варианту) папиллярной карциномы: экспрессируют TTF-1, тиреоглобулин, более 25% ядер демонстрирует позитивную реакцию с антителами к p53.

Папиллярная карцинома с фиброматозом (фасциитоподобной стромой) отличается обильно развитым стромальным компонентом, настолько выраженным, что опухоль напоминает узловатый фасциит, фиброматоз и другие пролиферативные миофибробластические процессы. Солидно-трабекулярный вариант не является необычным для папиллярной карциномы, демонстрирует солидную и/или трабекулярную картину роста, чаще встречающуюся в опухолях детской возрастной группы. Термин «солидный вариант» должен быть использован, если вся или часть опухоли не относится к другим вариантам, имеющим солидную, трабекулярную или инсулярную картину роста. Солидный вариант составляет всего 1—3% папиллярного рака у взрослых лиц по сравнению с более высокими показателями распространенности среди карцином у детей, особенно подвергшихся действию радиации. Эти опухоли чаще ассоциированы с хромосомными аберрациями, приводящими к перестройкам типа RET/PTC3 в детских и облученных популяциях. Этот вариант должен быть отличим патологоанатомами от низкодифференцированной карциномы, которая имеет аналогичный тип роста, но характер клеток иной (отсутствуют признаки папиллярной карциномы), присутствуют некроз и высокая митотическая активность.

Веретеноклеточный вариант папиллярной карциномы. Изредка папиллярная карцинома демонстрирует наличие очагов веретеноклеточной метаплазии. Эпителиальная природа этих клеток подтверждается иммуноэкспрессией цитокератинов и TTF-1. Веретенообразные клетки не связаны с кровоизлиянием или гемосидерином, и форма зоны опухолевого роста не имеет географически четкой конфигурации, что отличает истинные веретеноклеточные участки папиллярных карцином от реактивных изменений после тонкоигольных биопсий. В отличие от недифференцированного рака при веретеноклеточном варианте клетки выглядят менее злокачественно, отсутствуют некроз и фигуры митоза.

Светлоклеточный вариант — очень необычный, часто сочетается с оксифильно-клеточным. Этот вариант следует дифференцировать от светлоклеточного варианта медуллярной (С-клеточной) карциномы, интратиреоидной локализации гиперпластических процессов околощитовидной железы, метастазов светлоклеточного почечно-клеточного рака. Полезными иммуногистохимическими маркерами дифференциальной диагностики являются TTF-1, хромогранин А, синаптофизин, гормон околощитовидной железы, эпителиальный мембранный антиген, RCC. Уортино-подобный вариант папиллярной карциномы отличается увеличенными в размере клетками с эозинофильной цитоплазмой и выраженной лимфоидной инфильтрацией стромы. Опухоль возникает в ЩЖ с тиреоидитом Хашимото. Строение напоминает одноименную опухоль слюнной железы. Прогноз не отличается от такового при обычном классическом папиллярном раке с аналогичным размером опухоли и стадией опухолевого роста.

Фолликулярная карцинома — это злокачественная опухоль, возникающая из фолликулярного эпителия, в которой отсутствуют признаки изменений ядер опухолевых клеток, характерные для папиллярной карциномы. Опухоль обычно инкапсулирована и имеет признаки инвазивного роста. Онкоцитарные карциномы классифицируются отдельно. Выделены следующие категории фолликулярных карцином: минимально инвазивная; инкапсулированная ангиоинвазивная; и широкоинвазивная, которая имеет аналогичный с фолликулярной карциномой без дополнительного уточнения (БДУ) гистологический код. Непременным признаком фолликулярной карциномы является инвазивный рост. Для минимально инвазивной карциномы характерна лишь капсулярная инвазия. Большинство авторов капсулярной инвазией считают лишь пенетрацию опухоли сквозь всю толщу собственной капсулы. Неровные контуры внутренней границы капсулы, выпячивание структур опухоли в сторону собственной капсулы или наличие опухолевых гнезд среди волокон фиброзной капсулы не могут служить достаточными признаками инвазивного роста. Разрыв капсулы вследствие хирургических манипуляций, предоперационной тонкоигольной биопсии и/или перекручивание края опухоли по периферии гистологического среза не равнозначны инвазивному росту. Минимальная капсулярная инвазия, как правило, имеет грибовидную форму. Для инкапсулированной ангиоинвазивной карциномы должна быть установлена сосудистая инвазия, т. е. бесспорная инвазия с наличием связи опухолевых структур с сосудистой стенкой, присутствием эндотелиальных клеток на периферии опухолевых тромбов в просветах сосудов собственной капсулы или за ее пределами. Наличие свободно расположенных опухолевых клеток в просветах тонкостенных сосудов в толще опухоли не является признаком сосудистой инвазии и злокачественного потенциала. Полагают, что наличие в опухоли менее 4 очагов сосудистой инвазии ассоциировано с лучшим прогнозом по сравнению с опухолями, имеющими более распространенную сосудистую инвазию. Широкоинвазивные карциномы демонстрируют распространенную инвазию в окружающую ткань ЩЖ и экстратиреоидный рост в прилежащие мягкие ткани. Широкоинвазивные карциномы, особенно с солидным и трабекулярным типами роста, по сравнению с инкапсулированными ангиоинвазивными имеют менее благоприятный прогноз. Тем не менее следует отличать этот вариант от низкодифференцированных карцином, равно как от солидно-трабекулярного варианта папиллярной карциномы. В новой классификации фолликулярных карцином выделен светлоклеточный вариант (с наличием более 50% светлых клеток). Появление светлых клеток в опухоли связывают с накоплением в их цитоплазме гликогена, липидов, муцина, тиреоглобулина или с расширением и гипертрофией митохондрий и комплекса Гольджи. К другим вариантам отнесены перстневидно-клеточный вариант, фолликулярная карцинома с гломерулярным типом роста, веретеноклеточный вариант.

Гюртле-клеточные (онкоцитарные) опухоли — опухоли (обычно инкапсулированные) состоят из онкоцитов. Неинвазивные онкоцитарные опухоли классифицируют как Гюртле-клеточные аденомы, а при наличии капсулярной и/или сосудистой инвазии — как Гюртле-клеточные карциномы.

Низкодифференцированная карцинома — фолликулярно-клеточная опухоль, занимающая морфологически и по своим биологическим особенностям промежуточное положение между дифференцированным (фолликулярным и папиллярным) и недифференцированным (анапластическим) раком. Алгоритм диагностики низкодифференцированной ?