Болезнь Крона (БК) относится к группе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и является хроническим рецидивирующим заболеванием желудочно-кишечного тракта неясной этиологии, характеризующимся трансмуральным, сегментарным, гранулематозным воспалением. БК наиболее часто поражает терминальный отдел подвздошной кишки или илеоцекальную область, но может встречаться во всех отделах желудочно-кишечного тракта [1]. Ввиду того, что этиология заболевания остается невыясненной, а патогенез имеет иммуноопосредованный механизм, терапия направлена прежде всего на подавление воспалительной реакции. Целями лечения являются достижение и поддержание стойкой клинико-эндоскопической ремиссии, снижение частоты осложнений и хирургических вмешательств [2], что обусловливает необходимость учитывать эффективность и безопасность медикаментозных средств при их назначении.

Выбор адекватного метода лечения должен опираться на соотношение эффективности и безопасности каждого отдельного препарата и их комбинации, предыдущего ответа на лечение (особенно когда речь идет о рецидиве, стероидозависимом или стероидорезистентном заболевании), а также на наличие внекишечных проявлений и осложнений. Разные препараты высвобождаются в разных участках желудочно-кишечного тракта, поэтому могут иметь локализованное действие (месалазин, будесонид), в связи с чем выбор препарата в каждом случае индивидуален. Выбор терапии зависит от локализации поражения, тяжести атаки и течения заболевания [3]. Разное лечение также проводится для индукции и поддержания ремиссии. Для ее индукции в зависимости от локализации и тяжести поражения применяют кортикостероиды, препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК, хотя их эффективность ограничена) [4], антибактериальные препараты (их роль тоже недостаточно ясна) [5], иммуносупрессоры и биологическую терапию. Для поддержания ремиссии основными препаратами являются иммуносупрессоры [6] и биологические препараты, а применение препаратов 5-АСК ограничено [3].

Результаты большого когортного исследования, проведенного в Скандинавии [7], свидетельствуют о том, что среди всех пациентов, получавших лечение препаратами 5-АСК и кортикостероидами, у 13% достигнута стойкая ремиссия, у 20% возникло обострение в течение 1 года после терапии, у 67% заболевание приобрело хроническое часто рецидивирующее течение, у 5% - непрерывное.

При недостаточно эффективной терапии БК прогрессирует из воспалительной неосложненной формы в осложненную (стриктурирующую или пенитрирующую), поэтому наиболее важной задачей представляется подбор эффективной терапии с момента диагностики заболевания. В настоящее время существуют две стратегии лечения (терапии): «step-up»-терапия и «top-down». «Step-up»-терапия предполагает начало лечения с кортикостероидов и препаратов 5-АСК, в при их неэффективности - дополнительное назначение иммуносупрессоров и биологических препаратов, в то время как терапия «top-down» с них начинается [8]. Тем не менее продолжает обсуждаться вопрос о том, какая из терапевтических стратегий предпочтительнее [9]. К биологическим препаратам из группы блокаторов цитокинов, которые наиболее часто применяются в клинической практике, относятся блокаторы фактора некроза опухоли α (ФНО-α). ФНО-α индуцирует клеточную пролиферацию и дифференцировку, влияет на клеточную адгезию и стимулирует цитокиновые сигналы экспресии генов. Ингибирование ФНО-α является эффективным терапевтическим направлением для пациентов с БК, не поддающейся другому лечению [10]. В большинстве стран Европы для лечения БК зарегистрированы два препарата из группы блокаторов ФНО-α - инфликсимаб и адалимумаб [11], которые являются моноклональными антителами к ФНО-α. Инфликсимаб представляет собой химерные антитела, состоящие из человеческого и мышиного компонентов, предназначенные для внутривенного введения, адалимумаб - полностью человеческие моноклональные антитела, которые вводят подкожно [12]. Механизм действия до конца не ясен, однако известно, что в силу особенностей строения эти препараты различаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам [13].

В рандомизированном двойном слепом исследовании SONIC сравнивали монотерапию инфликсимабом или азатиоприном и комбинированное лечение двумя этими препаратами у 508 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением БК, ранее не получавших иммуносупрессоры или биологические препараты [14]. Все пациенты были рандомизированы на три группы. Больные 1-й группы получали инфликсимаб внутривенно в дозе 5 мг/кг на 0, 2,

6-й неделе и далее каждые 8 нед и капсулы плацебо, 2-й - азатиоприн в капсулах в дозе 2,5 мг/кг ежедневно и инфузии плацебо в стандартном режиме, 3-й - комбинированную терапию двумя препаратами в стандартных дозировках и режиме. Исследование длилось 30 нед и могло быть продолжено до 50 нед. Из 169 пациентов, получавших комбинированную терапию, к 26-й неделе (первичная конечная точка) в ремиссии без стероидов находились 96 (56,8%) человек, 75 (44,4%) пациентов из 169, получавших только инфликсимаб (р=0,02), и 51 (30,0%) из 170 пациентов, получавших только азатиоприн (р<0,001 по сравнению с комбинированной терапией, р=0,006 по сравнению с терапией инфликсимабом). Аналогичные данные получены на 50-й неделе. К 26-й неделе заживление слизистой оболочки наблюдалось у 47 (43,9%) пациентов из 107, получавших комбинированную терапию, у 28 (30,1%) из 93, находившихся на монотерапии инфликсимабом (р=0,06), и у 18 (16,5%) из 109, получавших монотерапию азатиоприном (р<0,001 по сравнению с комбинированной терапией, р=0,02 по сравнению с монотерапией инфликсимабом).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CLASSIC I сравнивали эффективность разных режимов индукционного курса адалимумаба с группой плацебо [15]. Пациенты со среднетяжелым и тяжелым течением БК, ранее не получавшие анти-ФНО терапии

(299 человек), были рандомизированы на 4 группы. В каждой из них пациенты получали подкожные инъекции на 0 и 2-й неделе, но в разных дозировках: 160 мг/80 мг, 80 мг/40 мг, 40 мг/20 мг или плацебо. Первичной конечной точкой была частота ремиссии на 4-й неделе (оценивали как индекс CDAI менее 150). Частота ремиссии составила 36 (р=0,001), 24 (р=0,06), 16 (р=0,36) и 12% в группе плацебо соответственно. В исследование CLASSIC II вошли 276 пациентов из исследования CLASSIC I [16]. Все они получали 40 мг адалимумаба на 0-й (4-й неделе предыдущего исследования) и 2-й неделе. Далее

55 пациентов, находившихся в состоянии ремиссии, на 0 и 4-й неделе рандомизировали на три группы: адалимумаб - 40 мг через 1 нед, 40 мг каждую неделю и плацебо в течение 56 нед. Пациенты, не достигшие ремиссии на 0 и 4-й неделе, получали 40 мг адалимумаба через 1 нед. Если не наблюдалось ответа, пациенты могли получать 40 мг каждую неделю. Если у рандомизированных пациентов выявлялся рецидив, они могли быть переведены в открытое исследование и получать 40 мг адалимумаба каждую неделю. Первичной конечной точкой считали ремиссию к 56-й неделе. Из 55 больных, рандомизированных на 4-й неделе, к 56-й неделе в ремиссии оставались 79% пациентов, получавших 40 мг через 1 нед, и 83% получавших 40 мг каждую неделю (в группе плацебо - 44%; р<0,05). В открытое исследование всего было включено 204 пациента, из них к 56-й неделе ремиссия наблюдалась в 93 (46%) случаях.

Несмотря на то что прямое сравнение результатов этих исследований некорректно, их данные свидетельствуют о сходной эффективности двух препаратов.

Это подтверждается результатами когортного исследования C. Kestens и соавт. [11], которые провели прямое сравнение этих двух препаратов. Авторы показали, что при первичном назначении инфликсимаб и адалимумаб по эффективности не отличаются. В исследование были включены 200 пациентов, ранее не получавшие биологическую терапию. Они были разделены на две группы: 100 человек получали инфликсимаб и 100 - адалимумаб в стандартных режимах. При сравнении двух групп больных с равными исходными параметрами (длительность течения, пол, возраст, активность по Монреальской классификации), через 1 год терапии показана 62 и 65% эффективность у пациентов, получавших инфликсимаб или адалимумаб соответственно, и 41 и 49% - через 2 года после начала терапии. При комбинированном лечении с иммуносупрессорами ответ отмечался чаще только в группе инфликсимаба (р=0,03).

В исследовании F. Zorzi и соавт. [17] также показано отсутствие статистически значимых отличий эффективности инфликсимаба и адалимумаба. Исследование проводили с участием 93 пациентов с БК, ранее не получавших анти-ФНО терапию, которые были разделены на две группы: 44 пациента получали инфликсимаб, 49 - адалимумаб. Через 54 нед наблюдения клиническая ремиссия отмечена в 74% случаев, ответ - в 3%, ухудшение состояния - в 13%, потеря ответа - в 10% в группе инфликсимаба, а в группе адалимумаба клиническая ремиссия наблюдалась у 73% пациентов, ответ - у 2%, ухудшение состояния - у 17%, потеря ответа - у 8%. Ремиссией считали индекс CDAI менее 150, ответом - снижение индекса на 70 единиц, потерей ответа - рецидив через 2 нед и более после предыдущего введения.

Полученные в многочисленных исследованиях данные обобщены в Консенсусе ECCO по БК (2010 г.), где указано, что различные анти-ФНО препараты имеют одинаковую эффективность и их выбор может определяться местными рекомендациями, доступностью препарата и предпочтениями пациентов [3].

Существует немного данных о биологической терапии, продолжающейся более 12 мес, так как в клинических исследованиях этот срок используется в основном в качестве периода наблюдения эффективности и безопасности. Однако через 1 год лечение чаще всего не прекращается, а у большинства пациентов при его эффективности продолжается неопределенное время. В отличие от первичной неэффективности терапии (пациенты не отвечают на индукционный курс биологическим препаратом) вторичная неэффективность возникает, когда пациент, изначально ответивший на биологический агент, со временем его теряет [18]. Возникают трудности, так как на данный момент термин «ускользание» эффекта недостаточно определен. Нет договоренности в том, сколько должен длиться первичный ответ, чтобы появившиеся после него симптомы считать вторичной потерей ответа или «ускользанием» эффекта. Первичное отсутствие ответа определяется в конце индукционного курса. В связи с этим логично и практично было бы отсчитывать время появления симптомов с этой точки у пациентов, которые завершили индукционный курс и ответили на него. Однако на практике вторичная потеря ответа рассматривается с первого введения поддерживающего курса, т.е. через 8 нед после последнего введения индукционного курса для инфликсимаба и через 2 нед после последнего введения индукционного курса (40 мг) адалимумаба [19]. Рабочая группа ЕССО определяет потерю ответа как возобновление симптомов, которое можно подтвердить, например, изменением индекса активности БК CDAI более

70 единиц [20].

По разным данным, примерно у 40% пациентов, независимо от выбранного биологического агента, возникает «ускользание» эффекта [21, 22], требующее изменения режима введения [23, 24], смены одного анти-ФНО препарата на другой, дополнительной медикаментозной терапии или хирургического вмешательства [25].

В большинстве случаев «ускользанием» эффекта принято считать рецидив заболевания на фоне поддерживающего курса при наличии первичного клинического ответа на данную терапию. Однако на практике возможны два варианта развития событий:

1) ухудшение состояния на фоне анти-ФНО терапии: возобновление симптомов, которые, возможно, связаны с активностью ВЗК;

2) «ускользание» эффекта анти-ФНО терапии: возобновление симптомов, связанных с воспалительной активностью ВЗК на фоне анти-ФНО терапии, которые являются достаточно тяжелыми и длительными и требуют изменения режима иммуномодуляторов или хирургического вмешательства в объеме резекции воспаленного участка кишки. В связи с этим активность ВЗК должна быть подтверждена лабораторными, эндоскопическими, гистологическими и визуализационными методами. Пациенты с таким «ускользанием» эффекта дальше делятся на две группы: тех, кто ответит на оптимизацию режима введения и дозы, и тех, кому потребуется заменить препарат [19].

Чаще всего переход с одного препарата на другой связан именно с «ускользанием» эффекта или первичной неэффективностью терапии. В ряде исследований показана эффективность адалимумаба при наличии «ускользания» эффекта от инфликсимаба. A. Oussalah и соавт. [26] описана эффективность лечения адалимумабом в течение 3 лет у пациентов, устойчивых к терапии инфликсимабом, и пациентов с «ускользанием» эффекта. В это исследование были включены 53 пациента с БК. Эффективным считалось лечение, при котором не возникло «ускользания» эффекта, не было зафиксировано побочных действий и не потребовалось серьезного хирургического вмешательства. Клинический ответ отмечен у 77,2, 67 и 50,8% пациентов на 26, 52 и

130-й неделе соответственно. Хирургическое вмешательство не потребовалось 82,5% пациентов через 26, 52 и 130 нед. Побочные действия выявлены у 58,5% пациентов, однако к прекращению терапии это привело только в 17% случаев. L. Peyrin-Biroulet и соавт. [27] провели открытое исследование эффективности адалимумаба у 24 пациентов с БК, ранее ответивших на терапию инфлексимабом, но со временем потерявших ответ. Конечной точкой считали наличие ремиссии на 52-й неделе (определяли как индекс CDAI менее 150). Адалимумаб вводили подкожно по схеме 80 мг/40 мг на 0 и 2-й неделе и далее по 40 мг через 1 нед. Клиническая ремиссия наблюдалась у 67 и 58% пациентов через 4 и 26 нед соответственно и сопровождалась снижением среднего уровня С-реактивного белка (СРБ) с 31,8 мг/мл (исходно) до 9,7 мг/мл к 52-й неделе. У 75% пациентов наблюдалась бесстероидная ремиссия.

Имеются также аналогичные исследования применения инфликсимаба при неэффективности адалимумаба. M. Chaparrо и соавт. [28] показано, что инфликсимаб эффективен у пациентов, которые прекратили терапию адалимумабом из-за развития побочных действий препарата или «ускользания» эффекта. Все пациенты, прекратившие терапию адалимумабом в связи с «ускользанием» эффекта, ответили на лечение инфликсимабом. Все пациенты, прекратившие терапию адалимумабом в связи с развитием побочных действий, ответили на лечение инфликсимабом и оставались в стадии ремиссии в течение всего наблюдения. Двое из них вновь отметили нежелательные явления. В свою очередь, ни у одного из пациентов, прекративших терапию адалимумабом в связи с частичным ответом, ремиссия достигнута не была.

G. Van Assche и соавт. [29] представили результаты первого рандомизированного исследования (SWITCH), посвященного избирательному переходу с инфликсимаба на адалимумаб у пациентов с БК с длительным ответом на инфликсимаб. В исследование были включены 73 пациента с БК, получавшие инфликсимаб в дозе 5 мг/кг не менее 6 мес со стабильной периодичностью 6-8 нед, и имевшие стойкий ответ на проводимую терапию. Из исследования были исключены пациенты, ранее получавшие адалимумаб, с дозой инфликсимаба более

5 мг/кг и нуждающиеся в хирургическом лечении. Все пациенты были рандомизированы на две группы. Пациенты 1-й группы продолжали получать терапию инфликсимабом (5 мг/кг), а во 2-й - препарат был заменен (назначен адалимумаб с индукционной дозой 80 мг и далее поддерживающей дозой 40 мг каждые 2 нед в течение 54 нед). В ходе исследования дозу инфликсимаба могли повышать до 10 мг/кг, сокращать промежутки между введениями до 4 нед, а также между введениями адалимумаба - до 1 нед. Были разрешены короткие (до 4 нед) курсы гормональной терапии. Кроме того, при «ускользании» эффекта или неэффективности терапии был возможен переход в другую группу. В качестве конечных точек исследования рассматривали долю пациентов в группе адалимумаба, предпочитающих адалимумаб инфликсимабу, и долю пациентов, которым потребовалась терапия спасения короткими курсами кортикостероидов или более интенсивная терапия анти-ФНО, или прекращение терапии анти-ФНО. Дополнительными конечными точками являлись инфузионные и инъекционные реакции и количество пациентов, у которых индекс CDAI повысился более чем на 100 единиц от исходного.

Через 1 год значительно большей доле пациентов из группы адалимумаба потребовалось увеличить дозу или прекратить терапию из-за потери ответа или резистентности, чем из группы инфликсимаба (47 и 16 соответственно, р=0,006). Прекратили терапию (в основном из-за потери ответа) 10 пациентов из группы адалимумаба и только 1 пациент из группы инфликсимаба (р=0,003). Ни одному пациенту, в ходе исследования перешедшему из группы инфликсимаба в группу адалимумаба в связи с потерей ответа, не потребовалось отменять препарат в связи с его неэффективностью. Среди зафиксированных побочных действий 5 случаев были связаны с осложнениями БК и наблюдались у пациентов, переведенных на адалимумаб. Также в ходе исследования оценивали предпочтения пациентов из группы адалимумаба. Было показано, что в основном они предпочитали адалимумаб. Авторы сделали вывод о том, что избирательный переход с инфликсимаба на адалимумаб у пациентов с хорошо контролируемым стабильным течением БК приводит к потере ответа и развитию резистентности в течение

1 года, и рекомендуют оставаться на первом анти-ФНО препарате (инфликсимабе).

Если сопоставить сведения, представленные в SWITCH и других исследованиях, то по эффективности и иммуногенности они соответствуют полученным ранее данным. Так, в исследовании CHARM [30] ремиссия была достигнута у 51% пациентов в течение 1 года, в том числе и у пациентов, потребовавших еженедельного введения препарата в связи с «ускользанием» эффекта, что аналогично данным, полученным в исследовании SWITCH (53% пациентов имели ответ). В исследовании CLASSIC II также приведены похожие результаты: доля пациентов, требующих усиления терапии, составила 35%, а «ускользание» эффекта зафиксировано в 16% случаев [16].

Таким образом, преимущество продолжения лечения инфликсимабом по сравнению с переходом на адалимумаб в SWITCH, по-видимому, связано не с более низкой по сравнению с ожидаемой эффективностью и переносимостью адалимумаба, а с несколькими факторами, повлиявшими на исход исследования.

Во-первых, в него были включены только пациенты, находившиеся на биологической терапии, у которых имелся длительный стойкий ответ. Исходя из различий строения молекул антител и их свойств, можно предположить, что эта группа лучше ответит на продолжение терапии тем же препаратом, чем на другой препарат, в то время как в группе пациентов, перешедших на адалимумаб, следует ожидать иммуногенность, аналогичную общей популяции.

Во-вторых, в исследовании SWITCH у всех пациентов измеряли уровень препаратов в сыворотке, и было показано, что в группах инфликсимаба и адалимумаба концентрация вещества стабильна на протяжении всего исследования. Однако есть данные о том, что «ускользание» эффекта связано с низкой концентрацией препарата в сыворотке или с высокой концентрацией антител к нему. Основываясь на этих сведениях, F. Vincent и соавт. [31] приводят рекомендации по смене препарата. Ими описано, что переход на аналогичный препарат эффективен при низкой концентрации препарата и отсутствии или наличии антител к нему, но не эффективен при наличии достаточной концентрации и отсутствии антител к нему. Данных, приведенных в исследовании SWITCH, недостаточно для того, чтобы судить о более низкой эффективности любого из препаратов.

В-третьих, пациенты, отобранные для перехода на адалимумаб, получали индукционную дозу 80-40 мг. Результаты, полученные в исследовании CLASSIC I, свидетельствуют о том, что адалимумаб эффективен для индукции (в дозе 160/80 мг) и поддержания ремиссии (40 мг) у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением БК каждые 2 нед [15]. Однако данных о необходимости полного индукционного курса при переходе с одного препарата на другой также нет.

Рабочая гипотеза исследования заключалась в том, что пациенты предпочитают подкожное введение препарата. Тем не менее опрашивали о предпочтениях только пациентов, перешедших на адалимумаб. Около 30% пациентов из этой группы прекратили лечение из-за развития побочных эффектов. Возможно, что часть этих больных предпочли бы стабильное лечение инфликсимабом.

Результаты исследования SWITCH позволяют сделать вывод о том, что избирательный переход от инфликсимаба на адалимумаб у пациентов с длительной ремиссией, индуцированной инфликсимабом, ведет к более плохим исходам терапии как в отношении безопасности, так и эффективности. Однако данных по обратному переходу нет.

Опубликованы результаты еще одного открытого одноцентрового исследования, проведенного в Голландии, с подобным дизайном [32]. В него были включены 29 пациентов с БК, получавших терапию инфликсимабом не менее 6 мес. Из исследования исключали пациентов, у которых были увеличены дозы инфликсимаба или сокращены промежутки между введениями за 2 мес до начала исследования, пациенты, ранее получавшие адалимумаб и прекратившие терапию инфликсимабом. Также критериями исключения являлись наличие среднетяжелой или тяжелой атаки (индекс Harvey-Bradshaw более 8), беременность или кормление грудью, необходимость хирургического вмешательства и парентеральное питание. В исследование также включали пациентов с легкой активностью БК (индекс Harvey-Bradshaw 4-8) со стабильной симптоматикой и поддерживающей терапией, так как, по мнению авторов, такие пациенты не нуждались в срочной замене анти-ФНО препарата. Допускалась сопутствующая терапия 5-АСК, преднизолоном, будесонидом, тиопуринами, метотрексатом, если за 2 мес до начала исследования эти препараты принимались в стабильной дозировке. Терапию адалимумабом начинали через 4-6 нед после отмены инфликсимаба. Пациентам с легкой активностью (на основании индекса Harvey-Bradshaw и уровня СРБ) проводился индукционный курс в дозе 160 мг/ 80 мг, а пациентам без признаков активности - в дозе 80 мг/40 мг, и далее 40 мг каждые 14 сут в качестве поддерживающей терапии на протяжении 54 нед. При появлении признаков обострения допускалось сокращение промежутков между введениями до 1 нед или добавление кортикостероидов. Мониторинг проводили на 12 и 54-й неделе, при этом оценивали индекс Harvey-Bradshaw и лабораторные параметры.

В конце исследования пациентов опрашивали об их предпочтениях (инфликсимаб, адалимумаб или отсутствие существенных различий). Первичной конечной точкой считали прекращение терапии адалимумабом.

К 54-й неделе 72% пациентов продолжали терапию адалимумабом, 4 пациентам потребовалась более интенсивная терапия, 8 (28%) человек прекратили лечение, из них 3 ранее уже требовалось усиление терапии. Отмена адалимумаба у 3 пациентов была связана с повышением уровня СРБ, радиологическими и эндоскопическими данными активного процесса, у 1 пациента - с астенией и абдоминальной болью на фоне эндоскопической ремиссии, у 4 - в связи с нежелательными явлениями. После прекращения терапии 4 пациента вернулись к терапии инфликсимабом, ни у одного из них инфузионных реакций не отмечено. На монотерапию азатиоприном перешли 4 пациента. У половины пациентов, прекративших лечение адалимумабом, отмечено повышение СРБ по сравнению с исходными значениями.

Результаты опроса в конце исследования свидетельствуют о том, что 12 пациентов предпочли адалимумаб в связи с удобством применения, 13 пациентов выбрали инфликсимаб (9 по причинам эффективности, 4 - безопасности), 4 пациента не высказали определенных предпочтений. Авторы сделали вывод об отсутствии необходимости перехода с инфликсимаба на адалимумаб без клинических показаний.

Выводы, которые делают авторы, в целом сходны, однако полученные в двух исследованиях результаты отличаются. Тем не менее сравнивать их не представляется возможным из-за существенных отличий в дизайне исследований. Так, во втором исследовании не было группы сравнения. Кроме того, популяция пациентов была неоднородной, и в исследовании также участвовали пациенты с легкой активностью, в то время как в SWITCH все пациенты имели стойкий ответ на предыдущую терапию инфликсимабом. Отличаются эти два исследования также режимом дозирования во время индукционного курса адалимумаба: в первом для всех пациентов проводился одинаковый индукционный курс, а во втором применялись два варианта дозировки, причем выбор определялся исследователем на основании клинических проявлений.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что применение антицитокиновых препаратов при БК является эффективным методом лечения. В то же время эффективность любого из этих препаратов ниже при переходе с одного на другой, чем при первичном их назначении. Если переход связан с «ускользанием» эффекта, то он оправдан, так как способствует продолжению терапии и помогает избежать осложнений и хирургических вмешательств, в то время как при эффективности одного антицитокинового препарата переход на другой нецелесообразен. В настоящее время в связи с тем, что нет достаточных данных, касающихся механизмов действия и предикторов терапевтического ответа на биологическую терапию, назначение и смену биологического препарата следует осуществлять на основании показаний.