В последнее десятилетие благодаря постоянно развивающимся молекулярно-генетическим методам оценки статуса микробиома появляется все больше доказательств значения бактерий-комменсалов для здоровья человека и роли кишечной микробиоты в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Микробиота кишечника человека представляет собой сбалансированную и саморегулирующуюся микроэкологическую систему, в которой симбионтная микрофлора находится в динамическом равновесии, формирует микробные ассоциации и относится к важнейшим факторам, влияющим на здоровье человека [1].

К понятию «микробиота кишечника» относят всю совокупность бактерий, грибов, вирусов, одноклеточных и других микроорганизмов, населяющих все отделы кишечника, преимущественно толстой кишки [2].

Сложные и взаимовыгодные отношения человека с колонизирующими его желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) микроорганизмами формировались в течение тысячелетий в процессе их совместной эволюции [3]. При этом состав микробиоты каждого человека уникален и рассматривается как генетически обусловленный признак [4].

Функции микробиоты пищеварительного тракта человека достаточно полно изучены (а их описание широко представлено в научно-медицинской литературе) — главным образом это защита кишечника от колонизации оппортунистическими и патогенными микроорганизмами, обеспечение трофики кишечного эпителия, участие в регуляции энергетического гомеостаза и обмене веществ, обеспечение синтеза витаминов, метаболизма пищевых компонентов, холестерина, желчных кислот, регуляция моторики кишечника и содействие формированию иммунитета [5—10].

Баланс кишечной микробиоты является динамичным процессом, постоянно подверженным факторам, которые изменяют количество, структуру и разнообразие его микроорганизмов. Множество исследований продемонстрировали, что к таким факторам относятся генетика, диета, патогенные микроорганизмы, гигиена, радиация, старение, стресс, алкоголь, лекарственные препараты, особенно антибиотики, и другие [11].

Микробиота кишечника относительно устойчива к изменениям, и способность здорового организма к саморегуляции обеспечивает быстрое восстановление после ее кратковременных нарушений. Однако более глубокие изменения при одновременном воздействии нескольких факторов могут продолжаться длительно и приводить к дисбиозу — нарушению качественного и/или количественного состава микробиоты кишечника с развитием микробиологического дисбаланса между ее представителями [12].

Результаты современных исследований показали наличие дисбиоза у пациентов с некоторыми патологическими состояниями, такими как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), желудочно-кишечные инфекции, антибиотик-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит, целиакия, колоректальный рак, сахарный диабет 1-го и 2-го типов, ожирение, бронхиальная астма, ревматоидный артрит и некоторые неврологические заболевания. Однако пока неизвестно, вызывает ли дисбиоз все или часть этих заболеваний, или же нарушения кишечной микробиоты является их следствием [13].

В то же время, независимо от причинно-следственных отношений, восстановление состава и функциональной активности кишечной микробиоты является важной клинической задачей в лечении этих заболеваний. Средствами коррекции кишечной микробиоты при дисбиозе являются:

1) антибиотики;

2) пробиотики — живые микроорганизмы, использование которых в необходимом количестве оказывает лечебно-профилактическое воздействие на организм человека [14];

3) пребиотики — специальные ингредиенты немикробного состава, которые избирательно стимулируют рост и развитие нормальной микрофлоры кишечника (инулин, лактулоза);

4) синбиотики — продукты, представляющие собой комбинацию пробиотиков и пребиотиков, которые оказывают взаимно усиливающее воздействие на функции желудочно-кишечного тракта и обмен веществ в организме человека [33];

5) трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) — введение фекальной суспензии, полученной от здорового человека, в ЖКТ другого человека с целью восстановления стабильной кишечной микробиоты [15].

В данном обзоре освещаются накопленные на сегодня научные доказательства, обосновывающие применение в гастроэнтерологии пребиотиков и ТФМ.

Применение фекалий в лечебных целях имеет давнюю историю. По сообщениям китайских исследователей [16], применение фекалий для лечения пищевых отравлений и тяжелой диареи практиковалось известным китайским врачом Ге Хонгом еще более 1500 лет назад. Позднее китайский врач и фармаколог XVI века Ли Шичжэнь применял различные препараты из фекалий для лечения диареи, запоров, болей в животе и рвоты. В XVII веке о применении фекальной трансплантации для лечения животных сообщал итальянский анатомом F. Acquapendente [17]. Потребление верблюжьих фекалий для лечения дизентерии было описано как немецкими солдатами во время Первой мировой войны, так и бедуинами [18].

В научной медицине первое сообщение о ТФМ появилось только в 1958 г., когда американский хирург B. Eiseman с соавт. описали успешное применение фекальных клизм в лечении четырех пациентов с тяжелым псевдомембранозным колитом [19]. Логическим обоснованием применения ТФМ было то, что большинство случаев псевдомембранозного колита развивались после лечения пероральными антибиотиками широкого спектра действия, что могло привести к избыточному росту в кишечнике устойчивых к антибиотикам патогенных бактерий.

К концу ХХ века были опубликованы исследования о применении ТФМ при целом ряде патологических состояний [20]. Большинство опубликованных к настоящему времени сообщений о применении ТФМ являются описаниями серий случаев и относятся к лечению инфекции Clostridium difficile (клостридиальная инфекция), ВЗК и СРК.

Инфекция C. difficile является наиболее распространенной инфекцией, связанной с оказанием медицинской помощи, т.к. обычно возникает на фоне применения антибиотиков из-за подавления ими кишечной микробиоты, приводя к развитию псевдомембранозного колита. В последние годы клостридиальная инфекция становится все более распространенной и все чаще приводит к серьезным последствиям. В США в 2011 г. зарегистрировано почти 500 тыс. случаев клостридиальной инфекции и примерно 29 тыс. связанных с ними случаев смерти. С появлением в начале 2000-х годов гипервирулентных штаммов клостридиальной инфекции она становится менее восприимчивой к стандартной терапии. Особенно опасна многократно рецидивирующая клостридиальная инфекция, развивающаяся примерно у четверти пациентов [21]. В этих обстоятельствах ТФМ все чаще используется для лечения многократно рецидивирующей клостридиальной инфекции.

В 2011 г. был опубликован систематический обзор E. Gough и соавт. [22], который включал информацию о 317 пациентах, получивших ТФМ по поводу рецидивирующей клостридиальной инфекции. У 92% пациентов произошло полное выздоровление (у 89% после однократной ТФМ и у 5% после повторной), а у 4% после ТФМ развился рецидив. В течение периода наблюдения зарегистрировано 13 (4%) летальных случаев, 3 (1%) из которых произошли по причине клостридиальной инфекции. Ни одно из исследований, включенных в этот систематический обзор, не являлось рандомизированным клиническим испытанием (РКИ).

Результаты первого РКИ эффективности ТФМ для лечения рецидивирующей клостридиальной инфекции были опубликованы E. van Nood и соавт. в 2013 г. [23]. В него включались пациенты как минимум с одним рецидивом клостридиальной инфекции, у которых сравнивалась эффективность дуоденальных инфузий донорских фекалий после лечения ванкомицином и промывания кишечника с лечением только ванкомицином или ванкомицином с промыванием кишечника. РКИ было методологически несовершенным, процедура «ослепления» не проводилась.

Излечение после ТФМ было достигнуто у 81% пациентов по сравнению с 31% (p<0,001) после применения только ванкомицина и 23% (p<0,001) после лечения ванкомицином с промыванием кишечника. РКИ было досрочно прекращено после включения в него 43 из запланированных 120 пациентов, так как почти у всех пациентов в двух контрольных группах произошел рецидив.

В 2016 г. было опубликовано первое РКИ с двойным слепым контролем, в котором изучалась эффективность ТФМ у пациентов с рецидивирующей клостридиальной инфекцией [24]. В нем 46 пациентов, перенесших три и более рецидива клостридиальной инфекции и получивших полный курс ванкомицина по поводу последнего рецидива, были рандомизированы в группы донорской и аутологичной ТФМ (реинфузии собственных фекалий больных), которая выполнялась посредством колоноскопии.

В группе донорской ТФМ полное излечение достигнуто у 20 из 22 пациентов (90,9%) по сравнению с 15 из 24 (62,5%) в группе аутологичной ТФМ (p=0,042). Всем 9 пациентам, у которых после аутологичной ТФМ развился рецидив клостридиальной инфекции, была проведена донорская ТФМ, приведшая к выздоровлению во всех 9 случаях. Не было никаких осложнений и неблагоприятных побочных эффектов, связанных с ТФМ. Анализ микробиоты показал, что после донорской ТФМ разнообразие и состав микрофлоры кишечника полностью восстанавливались и соответствовали микробиоте здоровых доноров. В этом РКИ неожиданной оказалась эффективность аутологичной ТФМ, хотя она и была меньшей, чем донорская. Интересно также то, что у двух пациентов с рецидивами клостридиальной инфекции после донорской ТФМ объем трансплантата составил 20 и 60 г, в то время как у пациентов с успешной донорской ТФМ он был от 10 до 20 г.

Первое сообщение о применении ТФМ при ВЗК появилось в конце 80-х годов. [25]. В исследование были включены 55 пациентов с язвенным колитом (ЯК), болезнью Крона (БК) и СРК, у которых ТФМ проводилась с помощью ретенционных клизм, в результате чего у 20 из 55 пациентов после однократной ТФМ было достигнуто излечение, а у 9 — значительное симптоматическое улучшение. Методологический уровень исследования был очень низким.

В 2017 г. было опубликовано два систематических обзора с метаанализом, в одном из которых синтезировались результаты отдельных исследований эффективности ТФМ при ВЗК, а в другом — при активном ЯК.

В первый из них были включены 53 исследования (41 — ЯК, 11 — БК и 4 — поушит). В целом клинической ремиссии достигли 36% (201 из 555) пациентов с ЯК, 50,5% (42 из 83) с БК и 21,5% (5 из 23) с поушитом [26]. В когортных исследованиях совокупная доля пациентов, достигших клинической ремиссии, составила 33% (95% ДИ 23—43) для ЯК и 52% (95% ДИ 31—72) для БК. В четырех вошедших в обзор РКИ была установлена высокая эффективность ТФМ в достижении ремиссии при активном ЯК (отношение шансов [ОШ] 2,89; 95% ДИ 1,36—6,13; р=0,006). По результатам субанализа можно предположить, что лучших результатов в достижении ремиссии ЯК можно достичь при увеличении числа процедур ТФМ и введении трансплантата в более низкие отделы ЖКТ. Анализ микробиоты проводился в 24 исследованиях, во многих из которых после ТФМ выявлено увеличение разнообразия кишечной микробиоты и изменение ее структуры у реципиентов на сходную с таковой у доноров.

В обзор эффективности ТФМ при ЯК было включено 14 когортных исследований и четыре РКИ, опубликованных до февраля 2017 г. [27]. По результатам метаанализа, в который включались только РКИ, клиническая ремиссия была достигнута у 39 из 140 (28%) пациентов в группах донорской ТФМ по сравнению с 13 (9%) из 137 пациентов в группах плацебо (ОШ—3,67; 95% ДИ 1,82—7,39; p<0,01. Клинический ответ был достигнут у 69 (49%) из 140 в группах донорской ТФМ по сравнению с 38 (28%) из 137 пациентов в группах плацебо (ОШ=2,48; 95% ДИ 1,18—5,21; p=0,02). В когортных исследованиях 39 (24%) из 168 пациентов (95% ДИ 11—40) достигли клинической ремиссии. Авторы исследования пришли к выводу, что ТФМ эффективна в лечении активного язвенного колита, но необходимы дальнейшие исследования для уточнения оптимального числа процедур ТФМ, дозы трансплантата и методов подготовки пациентов.

Применение ТФМ при СРК изучено в значительно меньшей степени, чем при клостридиальной инфекции и ВЗК. В 2017 г. S.I. Halkjær и соавт. [28] попытались обобщить в систематическом обзоре весь накопленный в мировой научно-медицинской литературе опыт использования ТФМ для лечения СРК.

В результате систематического поиска источников, размещенных в EMBASE, Cochrane Library и PubMed по март 2017 г., они получили в общей сложности 6 тезисов докладов, одно клиническое наблюдение, одно письмо редактору и один клинический обзор [29]. В конечном счете, авторам удалось оценить применение ТФМ для лечения СРК у 48 пациентов, из которых в 58% случаев ТФМ считали эффективной. Разумеется, такие данные о результатах применения ТФМ при СРК слишком ограничены, чтобы делать какие-либо выводы о ее эффективности при этой патологии.

Интерес к применению пробиотиков имеет более чем вековую историю. В 1899 г. французский исследователь Анри Тиссье (Henry Tissier) впервые изолировал от новорожденного бифидобактерию, названную им Bacillus bifidus communis. Тиссье считал, что бифидобактерии могут вытеснять микроорганизмы, вызывающие диарею, и рекомендовал применение бифидобактерий у новорожденных с этим заболеванием [30].

В начале ХХ века положительный эффект для здоровья потребителей от приема простокваши с живыми лактобактериями был обнаружен И.И. Мечниковым. В 1917 г. во время вспышки дизентерии немецкий проф. Альфред Ниссле изолировал непатогенный штамм Escherichia coli из фекалий солдата, который не пострадал от этой болезни, после чего штамм кишечной палочки Nissle 1917 стал применяться при сальмонеллезе и дизентерии [31].

В 1930 г. японский ученый Минору Широта изолировал штамм Shirota Lactobacillus casei для лечения дизентерии [32]. Пробиотик с этим штаммом присутствует на рынке с 1935 г.

Согласно определению, предложенному в 2001 г. ООН и ВОЗ, пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при назначении в адекватном количестве оказывают положительное влияние на здоровье хозяина [33]. Механизмы взаимодействия пробиотиков с организмом человека включают ряд иммунологических эффектов, такие как активация локальных макрофагов и стимуляция продукции IgA, модулирование цитокинового ответа и индукция толерантности к пищевым антигенам.

К неиммунологическим эффектам пробиотиков относятся участие в переваривании пищи и конкуренция с патогенными бактериями за питательные вещества, изменение местного уровень кислотности (pH) с созданием неблагоприятной среды для патогенных микроорганизмов, продукция бактериоцинов для подавления роста патогенных бактерий, удаление супероксидных радикалов, стимуляция продукции эпителиальных муцинов, повышение функции кишечного барьера и конкуренции с патогенными микробами за рецепторы адгезии [34].

Бактерии, входящие в состав пробиотиков, должны обладать устойчивостью к низкой рН желудочного сока и желчным кислотам; сохранять жизнеспособность при прохождении через ЖКТ; обладать адгезивностью к кишечному эпителию; быстро размножаться и колонизировать кишечник; обладать способностью к оптимальному росту в кишечнике и самоэлиминации; иметь естественное происхождение и быть безопасными при применении у человека; обладать антагонизмом к условно-патогенной и патогенной микрофлоре; оказывать клинически подтвержденный положительный эффект на здоровье человека; оставаться стабильными при хранении [35].

В клинической практике пробиотики нашли широкое применение для профилактики и лечения ряда заболеваний ЖКТ, преимущественно ассоциированных с инфекцией, а также патологических процессов, в патогенезе которых важная роль принадлежит иммунологическим расстройствам.

Пробиотики имеют значительно более основательную доказательную базу, чем ТФМ. Об этом свидетельствует тот факт, что к середине 2017 г. в Medline, крупнейшей библиографической базе данных, содержащей более 75% мировых периодических изданий в области биомедицины, имелось 1257 РКИ, в которых изучались различные аспекты клинического применения пробиотиков. Рассмотрение всей совокупности этих исследований практикующими врачами вряд ли осуществимо, а кроме того, получению ясного представления об эффективности пробиотиков при той или иной патологии препятствует противоречивость результатов многих РКИ, разнородность и малочисленность групп сравнения, разные виды и дозировки пробиотиков, различные сроки наблюдения и т. д. Все это привело к появлению метаанализов, в которых синтезировались данные отдельных РКИ. К середине 2017 г. в Medline имелось 140 метаанализов, в том числе 128 систематических обзоров с метаанализами, в которых изучалось применение пробиотиков.

Для того, чтобы практикующим врачам было легче ориентироваться в этом многообразии информации, Всемирная гастроэнтерологическая организация (ВГО) периодически анализирует и обобщает доказательную базу применения пробиотиков в гастроэнтерологии и публикует практические рекомендации по их использованию. Последняя по времени редакция этих рекомендаций была размещена на веб-сайте ВГО в феврале 2017 г. [36].

В этих рекомендациях приводятся заболевания ЖКТ, при которых пробиотики могут быть эффективны, указываются конкретные пробиотические штаммы или их смеси для каждого заболевания, а также рекомендуемые дозы. К возможным сферам применения пробиотиков в гастроэнтерологии ВГО относит следующие состояния.

1. Лечение острой инфекционной диареи у детей.

2. Профилактика острой диареи у взрослых и детей.

3. Профилактика антибиотикоассоциированной диареи у взрослых и детей.

4. Профилактика диареи, вызываемой инфекцией Clostridium difficile у взрослых и детей, получающих антибиотики.

5. Профилактика диареи при лучевой терапии.

6. Профилактика побочных эффектов при эрадикации инфекции Herlicobacter pylori.

7. Воспалительные заболевания кишечника.

7.1. Профилактика резервуарита и его рецидивов после антибиотикотерапии.

7.2. Индуцирование ремиссии при активном язвенном колите и профилактика его рецидивов.

8. Лечение синдрома раздраженного кишечника.

9. Лечение кишечных колик у новорожденных.

10. Профилактика некротического энтероколита у недоношенных новорожденных.

11. Лечение мальабсорбции лактозы.

12. Лечение и профилактика печеночной энцефалопатии.

13. Лечение неалкогольной жировой болезни печени.

Резюмируя обзор клинических исследований, посвященных изучению эффективности пробиотиков и ТФМ в лечении заболеваний ЖКТ, следует прежде всего отметить несопоставимо бóльшую как по объему, так и по обоснованности и качеству доказательную базу пробитотиков по сравнению с ТФМ. Фактически к настоящему времени убедительные доказательства эффективности ТФМ получены только в отношении рецидивирующей клостридиальной инфекции, а также, хотя и в меньшей степени, язвенного колита.

В то же время, есть все основания полагать, что ТФМ может оказаться эффективнее пробиотиков в лечении рецидивирующей клостридиальной инфекции. Результаты многих отдельных РКИ, метаанализов и систематических обзоров хотя и демонстрируют эффективность пробиотиков в профилактике клостридиальной инфекции, все же не дают достаточно убедительных оснований использовать их для ее лечения [37—43].

Окончательный ответ о сравнительной эффективности пробиотиков и ТФМ при клостридиальной инфекции, как, впрочем, и при других заболеваниях, может дать только прямое сравнение этих методов в хорошо спланированных РКИ.

В отличие от пробиотиков, имеющих давно сформировавшийся правовой статус, существенным препятствием внедрению ТФМ в клиническую практику медицинских учреждений России являются нерешенные вопросы правового регулирования ее применения. С одной стороны, трансплантат фекальной микробиоты подпадает под определение «лекарственное средство», предусмотренное Федеральным законом от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», а также «биологический материал», данное Федеральным законом от 23 июня 2016 г. № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах». Однако конкретные правовые нормы, регламентирующие требования к методам проведения ТФМ, подготовке и качеству донорского материала и отбору доноров, в российском законодательстве в настоящее время отсутствуют [44].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.