ВС — внезапная смерть

ВСЗС — внезапная смерть от заболевания сердца

ДВЖТ — двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия

ССЗ — сердечно-сосудистое заболевание

Азитромицин представляет собой макролидный антибиотик с широким спектром противомикробного действия, применение которого, по ранее опубликованным данным, относительно редко приводит к токсического влияниям на сердце [1]. В то же время известно, что применение таких сходных с азитромицином препаратов, как эритромицин и кларитромицин, может вызывать развитие тяжелых желудочковых аритмий [2—7] и сопровождается увеличением риска внезапной смерти (ВС) [8—10]. Более того, появляется все больше данных о том, что прием азитромицина также может оказывать проаритмическое действие. Имеется не менее 7 опубликованных сообщений о больных с исходно нормальным интервалом Q—T, у которых прием азитромицина сопровождался побочными эффектами, связанными с развитием аритмий, включая выраженное удлинение интервала Q—T [11—13], возникновением двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии — ДВЖТ (torsades de pointes) [14—16] и полиморфной желудочковой тахикардии без удлинения интервала Q—T [17]. Система сообщений о побочных эффектах Администрации США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов включает не менее 20 сообщений о случаях развития ДВЖТ, которые были связаны с приемом азитромицина [18].

С учетом того что желудочковые аритмии, связанные с приемом азитромицина, часто приводят к быстрому развитию смертельного исхода, было выполнено ретроспективное когортное исследование для оценки смертности, связанной с применением этого антибиотика.

Проверить гипотезу об увеличении риска смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и особенно риска внезапной смерти от заболевания сердца (ВСЗС), у больных, принимающих азитромицин, по сравнению с лицами, не применяющими антибиотики, и больными, которые применяют другие определенные антибиотики.

Ретроспективное обсервационное исследование.

Изучаемая когорта была сформирована из лиц, включенных в программу Tennessee Medicaid. Использование электронной базы данных Medicaid, которая имеет доступ к сертификатам о смерти, и национальная база данных о выписках из стационара, обеспечивало получение информации о включении в базу систему Medicaid и об обращениях за медицинской помощью, а также о дате и причинах смерти. Информацию о применяемых антибиотиках и других лекарственных средствах получали из документов программы медицинской помощи Medicaid, в который содержатся данные о лекарственной терапии.

Исследуемая когорта включала больных, которым азитромицин назначали в период между 1992 г. (когда азитромицин был введен в клиническую практику в США) и 2006 г., если их характеристики удовлетворяли критериям включения на момент назначения этого антибиотика.

В исследование включали лиц в возрасте от 30 до 74 лет, у которых не было угрожающих жизни заболеваний, не связанных с поражением сердечно-сосудистой системы, а также указаний анамнезе на наркоманию или пребывание в доме для престарелых в течение предшествующего года и госпитализацию в течение предшествующих 30 дней. В целях обеспечения правильности полученных для анализа данных, для включения в исследования требовалось, что продолжительность периода после включения в программу Medicaid составляла не менее 365 дней и участник регулярно пользовался медицинской помощью. В анализ были также включены данные о соответствующих контрольных периодах (сходных по продолжительности курсам приема антибиотиков), в течение которых участники не применяли антибиотики, оцениваемые в ходе исследования. Для каждого определенного назначения азитромицина было установлено 4 контрольных периода, которые были по частоте подобраны в зависимости от оценки по шкале, отражающей наличие систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения, в которой использовали 153 ковариаты. В день начала контрольного периода участники контрольной группы должны были удовлетворять критериям включения и не могли принимать любой из исследуемых антибиотиков в течение 30 дней, предшествующих включению. Для учета вмешивающихся факторов, связанных с наличием определенных показаний к применению азитромицина, в анализ включали дополнительные контрольные группы больных, которые применяли один из трех других антибиотиков: амоксициллин (включая амоксициллин с клавуланатом калия), ципрофлоксацин и левофлоксацин.

Амоксициллин — основной антибиотик сравнения, применяют по показаниям, сходным с таковыми у азитромицина; при применении амоксициллина не отмечалось побочного действия на сердце [8]. У азитромицина имеется ряд общих с ципрофлоксацином и левофлоксацином показаний к применению. Считается, что ципрофлоксацин оказывает минимальное влияние на электрофизиологические показатели, несмотря на сообщения о случаях развития ДВЖТ на фоне терапии этим антибиотиком [1, 19]. Данные о связи между приемом левофлоксацина (проаритмическое действие которого считается более выраженным, чем у ципрофлоксацина [1, 19]) были включены в несколько сообщений о случаях развития ДВЖТ [18]. Одному больному могло быть назначено несколько оцениваемых антибиотиков; кроме того, у таких больных мог быть контрольный период, в течение которого они не применяли оцениваемые антибиотики. Однако для каждого участника не было перекреста такого периода, а неблагоприятный исход (смерть) учитывался только для одного определенного периода. Таким образом не нарушалось допущение о статистической независимости.

Основным оцениваемым показателем были смертность от осложнений ССЗ и общая смертность. В ходе выполнения анализа проверяли гипотезу о том, что смертность от осложнений ССЗ должна увеличиться, если азитромицин оказывает проаритмическое действие, особенно в когорте больных, которая было выбрана для уменьшения вероятности смертельного исхода от тяжелых заболеваний вне стационара. Общую смертность анализировали для того, чтобы устранить ошибки в классификации причин смерти, связанных с применением изучаемого антибиотика. Учитывая проверяемую гипотезу, анализировали также частоту ВС, причину которой устанавливали с помощью формализованного определения, основанного на многих источниках данных. Обоснованность такого определения устанавливали независимо, а прогностическая ценность оценки, выполненной с его помощью, достигала 88%.

Единицей анализа в данном исследовании был курс терапии антибиотиком, который определяли как фиксированный период, начинающийся с даты назначения препарата, в течение которого больным рекомендовали применять антибиотик. Такой период должен был соответствовать наибольшему риску развития побочного действия антибиотика на сердце, с учетом того что описания случаев смерти на фоне приема азитромицина позволяли предположить острый механизм развития неблагоприятного исхода [11—17]. Поскольку обычная продолжительность периода лечения различается при использовании разных антибиотиков, анализировали 2 периода: 5-дневный период, который обычно рекомендуется при лечении азитромицином, и 10-дневный период, наиболее часто применяемый для других оцениваемых антибиотиков; 10-дневный период, анализируемый для азитромицина, включал также интервал, в течение которого вероятность приема препарата была низкой (между 6-м и 10-м днем); такие дни учитывались раздельно в нескольких анализах. Несмотря на то что такие периоды обычно имели фиксированную продолжительность (5 или 10 дней), данные об участниках, которым антибиотик назначался впоследствии, а также об участниках, которые переставали удовлетворять критериям включения, были включены в анализ как незавершенные (цензурированные) наблюдения.

В ходе выполнения анализа оценивали кумулятивную частоту, или риск, развития смертельного исхода во время курса терапии антибиотиком. Стандартизованную частоту рассчитывали с помощью метода Каплана—Мейера. Для оценки ОР смерти между группами применения определенных изучаемых антибиотиков с помощью регрессионных моделей Кокса рассчитывали отношение риска с учетом характеристик участников.

Каждое сравнение в ходе выполнения исследования стандартизовали для расширенного круга ковариат (отражающих состояние участника в день назначения антибиотика), которые могли иметь возможную связь как с использованием определенного антибиотика, так и с риском смерти. Такую стандартизацию выполняли с помощью шкалы для оценки наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения [20] (условная вероятность назначения исследуемых антибиотиков, которая обусловлена коваритатами). Специфические шкалы для оценки наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения, устанавливали для каждого из парных сравнений. В шкалах для сравнения между исследуемыми антибиотиками учитывались показания к применению антибиотиков.

В целях проверки возможной неправильной спецификации регрессионных моделей для расчета шкал для оценки наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения, проверяли равномерность распределения ковариат в исследуемых группах. Для группы азитромицина и группы контроля, включавшей участников, которые не применяли антибиотики, такое распределение было нестандартизованным, поскольку за счет подбора групп с учетом предпочтительного назначения того или иного лечения должна была обеспечиваться равномерность распределения ковариат. Для амоксициллина распределение было стандартизовано с учетом оценки по соответствующей шкале с использованием модифицированного метода взвешивания за счет определения обратной вероятности применения определенного лечения, с помощью которого стандартизировали и распределение для азитромицина. Проверяли также наличие частичного совпадения распределения оценок по шкале для оценки наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения. Для суммарной оценки риска смерти от осложнений ССЗ рассчитывали риск развития осложнений ССЗ с помощью соответствующей шкалы [21]. Оценка по такой шкале позволяла установить риск смерти от осложнений ССЗ (без использования исследуемого антибиотика) как функцию показателей наличия сопутствующих заболеваний.

Устанавливали различия между кумулятивной частотой развития смертельного исхода в течение 5-невного периода приема азитромицина и частотой развития такого исхода в течение сходного по продолжительности приема амоксициллина. Дополнительный риск развития такого исхода на каждый курс применения азитромицина определяли как (HR_а-1) ´ I₀, где HR_а — отношение риска для применения азитромицина по сравнению с амоксициллином, а I₀ — нестандартизованная кумулятивная частота развития осложнений ССЗ у больных, применяющих амоксициллин. Рассчитывали также различие риска в соответствии с децилями риска развития осложнений ССЗ, который рассчитывался с помощью шкалы риска развития таких заболеваний.

Кроме того, выполняли альтернативный анализ для проверки обоснованности нескольких допущений исследования. Такой анализ включал анализ повторных измерений, в ходе которого проверялась обоснованность выделения периодов назначения, как независимые наблюдения, а также анализа с использованием стратификации в зависимости от децилей, соответствующих определенной оценке по шкале наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ SAS версия 9.3 (SAS Institute). Все значения p, о которых сообщалось, были двусторонними.

Исследуемая когорта включала участников, у которых было сделано 347 795 назначений азитромицина, а также 1 391 180 периодов без использования исследуемых антибиотиков, 1 348 672 назначений амоксициллина, 264 626 назначений ципрофлоксацина и 193 906 назначений левофлоксацина. Азитромицин применяли преимущественно женщины, которые составляли 77,5% больных, принимавших этот антибиотик; средний возраст больных этой группы достигал 49 лет; в ней отмечались частое применение лекарственных средств для лечения ССЗ или заболеваний органов дыхания, а также обращение в отделения неотложной помощи и указания на предшествующий прием антибиотиков. Характеристики больных, принимавших азитромицин, были сходными с таковыми участников контрольных групп, которые соответствовали группе азитромицина по шкале, отражающей наличие систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения. Напротив, у больных, которым назначали ципрофлоксацин или левофлоксацин, в целом имелась большая вероятность наличия осложнения сахарного диабета, недержание мочи или кала, а также более частого использования инвалидной коляски или ходунков. Средние суммарные оценки по шкале риска развития ССЗ были выше у больных, применявших амоксициллин, ципрофлоксацин и левофлоксаций, достигая 9,5, 10,3 и 10,6 баллов соотв.; для сравнения в группе азитромицина этот показатель составлял 9,3 балла. Как в группе азитромицина, так и группе амоксициллина наиболее частыми показаниями к применению антибиотиков были инфекции уха, носа или горла в целом, а также бронхит; число случаев, в которых показания к назначению антибиотиков были известны, составляло 62 и 63% соотв. (43 и 40% от всех назначений соотв.). Наиболее частым показанием к применению ципрофлоксацина были инфекции желудочно-кишечного тракта. Левофлоксацин обычно назначался при инфекциях уха, носа или горла, а также по другим показаниям, связанным с заболеваниями других органов дыхания или заболеваниями мочеполовых органов.

В течение 5 дней приема азитромицина 29 больных умерли от осложнений ССЗ (85,2 случая смерти от осложнений ССЗ на 1 млн курсов); в том числе 22 больных умерли внезапно (64,6 случая ВС на 1 млн курсов). В течение 5 дней контрольного периода, в течение которого участники исследования не применяли антибиотики, от осложнений ССЗ умер 41 больной (29,8 случая смерти от осложнений ССЗ на 1 млн периодов); в том числе 33 больных умерли внезапно (24,0 случая ВС на 1 млн периодов). В течение первых 5 дней приема амоксициллина от осложнений ССЗ умерли 42 больных (31,5 случая смерти от осложнений ССЗ на 1 млн курсов); в том числе 29 больных умерли внезапно (21,8 случая ВС на 1 млн курсов).

При сравнении частоты развития неблагоприятных исходов, развившихся в течение 5 дней приема азитромицина и в течение соответствующего 5-дневного периода без использования антибиотиков, прием азитромицина сопровождался увеличением риска смерти как от осложнений ССЗ, так и от любой причины. Для смерти от осложнений ССЗ отношение риска достигало 2,8 (при 95% ДИ от 1,79 до 4,63; p<0,001); причем увеличивался риск как ВС, так и смерти от других осложнений ССЗ. Несмотря на отсутствие увеличения риска смерти от причин, не связанных с ССЗ, риск смерти от любой причины увеличивался (отношение риска 1,85 при 95% ДИ от 1,25 до 2,75; p=0,002). Для 10-дневного периода после назначения антибиотиков использование азитромицина сопровождалось увеличением риска смерти от осложнений ССЗ (отношение риска 1,86 при 95% ДИ от 1,27 до 2,73; p=0,002), но риск смерти от любой причины в течение такого периода увеличивался статистически незначимо (отношение риска 1,27 при 95% ДИ от 0,92 до 1,75; p=0,20). Напротив, применение амоксициллина не сопровождалось статистически значимым увеличением риска смерти от осложнений ССЗ или причин, не связанных с ССЗ, а также смерти от любой причины как в течение первых 5 дней терапии, так и в течение всего 10-дневного периода лечения.

На фоне 5-дневного курса приема азитромицина по сравнению с первыми 5 днями применения амоксициллина отмечалось статистически значимое увеличение риска смерти как от осложнений ССЗ (отношение риска 2,49 при 95% ДИ от 1,38 до 4,50; p=0,002), так и от любой причины (отношение риска 2,02 при 95% ДИ от 1,24 до 3,30; p=0,005). На основании полученных данных было рассчитано, что на фоне приема азитромицина развивается 47 дополнительных смертельных исходов, обусловленных осложнениями ССЗ, на 1 млн 5-дневных курсов терапии. Сходными оказались результаты альтернативных анализов, включая анализ повторных измерений, а также анализа с использованием стратификации в зависимости от децилей, соответствующих определенной оценке по шкале наличия систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения, и анализа с использованием модели, в которую включали данные о применении других проаритмических препаратов. Риск смерти от осложнений ССЗ был статистически значимо выше в целом для 10-дневного периода (отношение риска 1,87 при 95% ДИ от 1,16 до 3,01; p=0,01), несмотря на то что в период между 6-м и 10-м днем от начала приема азитромицина риск не увеличивался. В течение 10-дневного периода риск смерти от любой причины при использовании азитромицина статистически значимо не увеличивался.

Прием ципрофлоксацина по сравнению с приемом амоксициллина не приводил к увеличению риска смерти как от осложнений ССЗ, так и от любой причины в течение 10-дневного курса терапии, но при использовании левофлоксацина отмечалась тенденция к увеличению риска смерти от осложнений ССЗ (отношение риска 1,50 при 95% ДИ от 0,82 до 2,72; p=0,18). Прием азитромицина в течение 5 дней по сравнению с первыми 5 днями применения ципрофлоксацина сопровождался увеличением риска смерти от осложнений ССЗ (отношение риска 3,49 при 95% ДИ от 1,32 до 9,26; p=0,01) и тенденцией к увеличению риска смерти от любой причины (отношение риска 1,75 при 95% ДИ от 0,91 до 3,37; p=0,09). Однако не отмечено статистически значимых различий между приемом азитромицина и применением левофлоксацина (отношение риска смерти от осложнений ССЗ 1,27 при 95% ДИ от 0,66 до 2,47; p=0,48; отношение риска смерти от любой причины 1,07 при 95% ДИ от 0,61 до 1,85; p=0,82).

Повышение абсолютного риска (ПАР) смерти от осложнений ССЗ у больных, которые принимали азитромицин, по сравнению с больными, применявшими амоксициллин, варьировало в зависимости от исходной оценки по шкале риска развития ССЗ. В подгруппе больных, у которых риск развития ССЗ соответствовал наивысшим децилям такого риска, отмечено 59% всех случаев смерти от осложнений ССЗ, которые развивались на фоне терапии азитромицином; было рассчитано, что в такой подгруппе приема азитромицина развивается 245 дополнительных смертельных исходов, обусловленных осложнениями ССЗ, на 1 млн 5-дневных курсов терапии.

В течение 5 дней приема азитромицина отмечается небольшое ПАР смерти от осложнений ССЗ, максимально выраженное у больных с исходно высоким риском развития осложнений ССЗ.

Результаты исследования свидетельствовали о том, что 5-дневный курс приема азитромицина сопровождается небольшим ПАР развития осложнений ССЗ, которое было максимальным у больных с риском развития ССЗ, соответствующим наивысшим децилям исходного риска развития ССЗ. У больных, принимавших азитромицин, не отмечалось увеличения смертности от причин, не связанных с ССЗ, но статистически значимо увеличивалась общая смертность. Риск смерти от осложнений ССЗ был статистически значимо выше при использовании азитромицина по сравнению с применением амоксициллина или ципрофлоксацина, но статистически значимо не отличался от такого риска при использовании левофлоксацина.

В ходе выполнения исследования особое внимание уделяли вмешивающимся факторам, связанным как с применением азитромицина, так и повышенным риском смерти от осложнений ССЗ. К таким факторам относились наличие ССЗ и других сопутствующих заболеваний, а также поведенческие факторы риска, связанные с ССЗ (например, курение, высокий индекс массы тела, нерациональное питание и низкая физическая активность) и наличие показаний к применению антибиотиков.

С целью минимизации действия вмешивающихся факторов было сформировано две различные контрольные группы. В одну группу включали контрольные периоды, которые были подобраны соответственно оценкам по шкале, отражающей наличие систематической ошибки, связанной с предпочтительным назначением того или иного лечения. Использование такой контрольной группы обеспечивало более равномерное распределение распространенности ССЗ и других сопутствующих заболеваний, а также, возможно, позволяло учитывать влияние поведенческих факторов риска, поскольку оно могло быть отчасти опосредовано факторами, которые легче выявить при анализе базы данных (в частности, гиперлипидемия, артериальная гипертония, сахарный диабет, сердечная недостаточность, стенокардия или перенесенный инфаркт миокарда). Для минимизации влияния на результаты такого вмешивающегося фактора, как инфекция, была сформирована вторая контрольная группа, которая позволяла сравнивать частоту развития неблагоприятных исходов на фоне применения амоксициллина, назначаемого по сходным с азитромицином показаниям, и при использовании азитромицина. У больных, применявших амоксициллин, не отмечалось увеличения риска смерти от осложнений ССЗ или общей смертности в течение изучаемого периода, что совпадает с ранее полученными данными [8]. Результаты прямого сравнения применения азитромицина и амоксициллина в ходе выполнения анализа, в котором учитывались показания к назначению антибиотика, свидетельствовали о сохранении повышенного риска смерти при использовании азитромицина.

Поводом для выполнения данного исследования послужили данные о проаритмическом действии азитромицина [11—17]; это стало основанием для предположения о том, что прием азитромицина приводит к увеличению риска ВС. По данным, полученным с помощью анализа, основанного на ранее разработанном формализованном определении ВСЗС, у больных, принимавших азитромицин, отмечался повышенный риск ВСЗС [22]. Следует отметить, что на фоне приема азитромицина отмечалось сходное увеличение риска не только ВСЗС, но и других случаев смерти от осложнений ССЗ, которые отмечались вне стационара, хотя число таких смертей было небольшим. Такие данные могли быть обусловлены неправильной классификацией причин смерти ввиду того что в данном исследовании использовалось определение ВСЗС, которое было разработано с целью увеличения специфичности установления ВСЗС. Результаты ранее выполненного исследования позволяли предположить, что не менее чем у 25% смерть может быть ошибочно классифицирована как смерть от осложнений ССЗ, при которой предполагался другой механизм [22]. Кроме того, необходимо учитывать, что проаритмическое действие азитромицина могло приводить к увеличению риска смерти от других осложнений ССЗ. Таким образом, несмотря на то что в ходе выполнения исследования были получены данные, подтверждающие побочное действие азитромицина на сердце, на их основании нельзя точно определить механизм, за счет которого использование такого антибиотика приводило к увеличению риска смерти.

Увеличение риска смерти от осложнений ССЗ в течение стандартного 5-дневного курса терапии азитромицином не сохранялось после прекращения приема препарата. Несмотря на то что концентрация азитромицина в тканях остается повышенной в течение нескольких дней после прекращения его приема, уровень препарата в крови снижается быстрее, достигая минимума через 24 ч [23]. Следует отметить, что для других лекарственных средств с проаритмического действия повышенная концентрация препарата в крови остается фактором, определяющим повышенный риск развития аритмии [24]; именно это и стало основанием для рекомендации избегать быстрой инфузии эритромицина [19].

Благодаря тому что в исследование были включены больные, которые принимали ципрофлоксацин и левофлоксацин, появилась возможность получить данные об относительной безопасности применения таких фторхиноловых антибиотиков с широким спектром антимикробного действия. Для приема ципрофлоксацина риск смерти как от осложнений ССЗ, так и от любой причины в период лечения был сходным с таковым для амоксициллина, что подтверждает существующее мнение о слабовыраженном проаритмическом действии ципрофлоксацина [1, 19]. Напротив, прием левофлоксацина, для которого имеются данные о проаритмическом действии [1, 19], сопровождался тенденцией к увеличению риска смерти от осложнений ССЗ, несмотря на то что такое увеличение не достигало уровня статистической значимости. При прямом сравнении приема азитромицина и левофлоксацина не отмечено статистически значимых различий по риску смерти как от осложнений ССЗ, так и от любой причины.

Таким образом, прием азитромицина в течение 5 дней сопровождался небольшим ПАР смерти от осложнений ССЗ. На фоне приема азитромицина по сравнению с приемом амоксициллина развивается 47 дополнительных смертельных исходов, обусловленных осложнениями ССЗ, на 1 млн 5-дневных курсов терапии. В подгруппе больных, у которых риск развития ССЗ соответствовал наивысшим децилям такого риска, прием азитромицина по сравнению с приемом амоксициллина приводил к развитию 245 дополнительных смертельных исходов, обусловленных осложнениями ССЗ, на 1 млн 5-дневных курсов терапии.