АД — артериальное давление

КБС — коронарная болезнь сердца

СН — сердечная недостаточность

СНвосстФВ — сердечная недостаточность с

восстановившейся фракцией выброса

СНснФВ — сердечная недостаточность со сниженной

фракцией выброса

СНсохрФВ — сердечная недостаточность с сохраненной

фракцией выброса

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка

ЭхоКГ — эхокардиография

Имеются данные о том, что сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсохрФВ) составляет примерно 50% случаев сердечной недостаточности (СН) [1—3]. Результаты большинства исследований свидетельствовали о сходной или сопоставимой частоте развития осложнений и смертности у больных с СНсохрФВ и больных с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса (СНснФВ) [1, 2, 4—7]. На основании данных эпидемиологических исследований о связи между СНсохрФВ со старением и сопутствующими ему факторами риска предполагается увеличение распространенности СН такого типа [1, 7]. Кроме того, появляется все больше данных о неоднородности СНсохрФВ, которая отражает широкий диапазон структурных и клинических фенотипов [8—10].

Недавно стало понятно, что у отдельных больных с СНсохрФВ ранее была сниженная фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), которая затем улучшилась или восстановилась до нормальной как вследствие естественного течения заболевания, так и за счет ответной реакции на терапию [11]. Больные с сердечной недостаточностью и восстановившейся фракцией выброса (СНвосстФВ) могут отличаться по клиническим характеристикам от больных со стойко сохраненной или сниженной ФВ Л.Ж. Однако имеется лишь несколько сообщений, в которых описываются характеристики больных с СНвосстФВ, а также развивающиеся у них исходы [12, 13]. Такие ограниченные сведения позволяют предположить, что у больных с СНвосстФВ могут быть более благоприятные исходы по сравнению с больными с СНснФВ или СНсохрФВ [13], но для уточнения таких данных требуются дальнейшие исследования. Кроме того, до последнего времени отсутствовала информация о частоте госпитализаций таких больных.

Проверить гипотезу о более низкой смертности больных с СНвосстФВ по сравнению с больными с СНсохрФВ.

Ретроспективное одноцентровое когортное исследование; продолжительность наблюдения 3 года.

Был выполнен обзор записей в медицинской документации 2507 взрослых (18 лет и старше) амбулаторных больных, которым в период с 1 января по 30 апреля 2012 г. в медицинском центре Emory Healthcare проводилось лечение кардиологом по поводу заболеваний, которые соответствуют кодам 402. X1, 404. X1, 404. X3 и 428. XX14 клинической модификации Международной классификации болезней 9-го пересмотра (ICD-9-CM). Начало наблюдения было выбрано таким образом, чтобы продолжительность наблюдения составляла не менее 3 лет. В ходе выполнения обзора медицинской документации отмечали наличие определенных симптомов и клинических признаков СН, результаты последнего и предшествующих измерений ФВ ЛЖ, а также определенные причины С.Н. Диагноз С.Н. был подтвержден у 2302 из 2507 (91,8%) больных на основании данных о симптомах, клинических признаках и лечении, основанном на клинических рекомендациях, которые содержались в медицинской документации, заполненной врачом. Из анализа исключали данные о следующих больных: 1) имеющих специфические кардиомиопатии (например, гипертрофическую, стрессовую, инфильтративную, рестриктивную или вызванную химиотерапией); 2) больных с СН вследствие врожденных пороков сердца у взрослых; 3) перенесших пересадку сердца или у которых применялись устройства для механической поддержки гемодинамики; 4) у которых имелось первичное заболевание правых отделов сердца (например, правожелудочковая кардиомиопатия или легочная артериальная гипертония I класса); 5) с первичными клапанными пороками сердца. Кроме того, из исследования исключили 7 больных, у которых не было данных, полученных в ходе наблюдения, а также 7 больных, у которых отсутствовали количественные данные о ФВ Л.Ж. Наличие специфических причин СН или другие критерии исключения подтверждали с помощью индивидуального анализа записей в медицинской документации. Коды ICD-9-CM использовали только для формирования когорты. Подтверждение каждого случая СН и всю дальнейшую классификацию выполняли с помощью индивидуального обзора медицинской документации. В окончательный анализ были включены данные о 2166 больных. Протокол исследования был одобрен экспертным советом университета Эмори. В связи с ретроспективным характером исследования подписание информированного согласия не требовалось. Члены экспертного совета университета одобрили использование данных для целей этого исследования.

Состояние больных классифицировали следующим образом: 1) СНснФВ (диагностировали при ФВ ЛЖ 40% и менее по данным последней оценки независимо от результатов предшествующей оценки ФВ ЛЖ); 2) СНсохрФВ (диагностировали при ФВ ЛЖ более 40% по данным последней оценки и всех предшествующих оценок) или 3) СНвосстФВ (диагностировали при ФВ ЛЖ более 40%, но ФВ ЛЖ 40% или менее по данным хотя бы одной предшествующей оценки). Если по данным последней оценки ФВ ЛЖ у больного была сохранена (более 40%), но в отсутствие предшествующей оценки ФВ ЛЖ, считали, что он относится к группе СНсохрФВ. Точка разделения ФВ ЛЖ 40% или менее для диагностики СНснФВ была выбрана на основании американских рекомендаций, в соответствии с которыми такое значение считается обоснованным для определения СНснФВ [11]. Однако, учитывая, что у некоторых больных может быть пограничная ФВ ЛЖ, в ходе выполнения вторичного анализа СН классифицировали с использованием точки разделения, превышающей 50%. С целью обеспечения постоянства результатов учитывали ФВ ЛЖ, определение которой основывалось на результатах трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ). При указании диапазона значений ФВ ЛЖ в анализ включали среднее значение (например, при указании на то, что ФВ ЛЖ составляет 30—35% в анализ включали значение 32,5%).

Данные об исходных демографических и антропометрических показателях, а также основных показателях жизнедеятельности получали при анализе записей, хранящихся в базе данных медицинского центра университета Эмори, об исходном посещении больным медицинского центра. Расовую принадлежность учитывали на основании сообщений больных. Данные о результатах лабораторных анализов и применяемых лекарственных средствах получали на основании последних данных, доступных к моменту исходного посещения медицинского центра. Наличие сопутствующих хронических заболеваний при включении в исследование подтверждалось в соответствии с последним алгоритмом 2014 г., предложенным для базы данных о хронических заболеваниях [14], которую используют для анализа медицинских данных. Подробно исходные характеристики больных, данные о которых были включены в исследование, представлены в таблице.

Данные о клинических исходах (смерть или госпитализация) получали с помощью базы данных медицинского центра университета Эмори до 30 апреля 2015 г., что обеспечивало продолжительность наблюдения в течение не менее 3 лет для каждого выжившего больного, который продолжал получать медицинскую помощь в медицинском центре университета Эмори. Если больные, которые были живы на момент последнего обследования, прекращали получать медицинскую помощь в указанном центре до завершения исследования, в анализ включали данные о таких больных, полученные при последнем обследовании.

Госпитализации классифицировали на основании основных кодов ICD-9-CM с использованием пакета программ Clinical Classifications Software, версия 2015 г., которая предоставляется в соответствии с Проектом по оценке затрат и использования ресурсов здравоохранения Агентства по исследованиям в здравоохранении и оценке качества [15]. Госпитализации с основным диагнозом ICD-9-CM в соответствии с категорией 7 указанного пакета программ («Болезни системы кровообращения») классифицировали как госпитализации, обусловленные осложнениями сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Госпитализации с основными кодами 402. X1, 404. X1, 404. X3, и 428. XX классифицировали как госпитализации, связанные с СН.

Учитывали следующие показатели: 1) продолжительность периода до развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в такие показатели, как общая смертность и комбинированные показатели общей смертности или частоты первой госпитализации по поводу любой причины, общей смертности или частоты первой госпитализации по поводу осложнений ССЗ, а также общей смертности и частоты первой госпитализации, связанной с СН); 2) частота госпитализаций в течение всего периода наблюдения (госпитализаций по поводу любой причины, по поводу осложнений ССЗ и по поводу причин, связанных с СН). Комбинированные показатели анализировали в связи с их частым использованием в клинических исследованиях.

На основании результатов промежуточного анализа, выполненного для оценки распределения частоты развития неблагоприятных исходов у первых 400 больных, данные о которых были включены в анализ, а также на основании смертности в течение 1 года наблюдения, которую оценивали в изучаемой когорте и ранее изучавшихся когортах [13], было рассчитано, что в целях обеспечения 80% статистической мощности анализа для выявления различий по смертности между группами СНвосстФВ и СНсохрФВ при двустороннем уровне α=0,05 (основная гипотеза) при допущении о раннем прекращении наблюдения 5% больных, в исследование следовало включить данные о 1900 больных. Основное внимание уделялось этим 2 группам из-за сходства ФВ ЛЖ в момент обращения за медицинской помощью и возможного искажения результатов исследований у больных с СНсохрФВ за счет случаев СНвосстФВ, при которых прогноз может отличаться. Следовательно, авторы исследования предпочли обеспечение статистической мощности исследования для выявления различий по смертности между 2 такими группами. Кроме того, на основании предварительных данных, полученных авторами исследования, различие по смертности между группой СНсохрФВ и группой СНвосстФВ (в отличие от различий по смертности между группами СНснФВ и группой СНвосстФВ). Следовательно, статистическая мощность анализа должна была быть выше для надежного выявления небольших различий по смертности. Поскольку обзор данных выполняли для каждого месяца, окончательный объем выборки превышал требуемый. Для сравнения характеристик больных разных групп использовали критерий Крускала—Уоллиса для непрерывных данных и критерий χ² Фишера для качественных признаков. Для оценки смертности и продолжительности периода до развития неблагоприятных исходов использовали модели пропорциональных рисков Кокса. Учитывая выявление непропорциональности между группами СН определенного типа по смертности, отношение риска отдельно рассчитывали для 1, 2 и 3 года, основываясь на результатах анализа с использованием гибких параметрических моделей, которые свидетельствовали о том, что зависимый от времени компонент лучше всего представлен через 1 год наблюдения. Для других зависимых от времени неблагоприятных исходов не было получено данных о непропорциональности. Для расчета различий между группами по показателю частоты госпитализаций использовали модель отрицательной биномиальной регрессии. В ходе выполнения анализа с использованием моделей, основанных на связях с эффектами изучаемого фактора (группа СН определенного типа), связях с исходами, клинической интерпретацией и ранее полученными данными, учитывали следующие ковариаты: возраст, пол, расовая принадлежность (европеоидная, негроидная или другая), индекс массы тела, наличие коронарной болезнь сердца (КБС), наличие сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, депрессия, хроническая болезнь легких, хроническая болезнь почек и фибрилляция предсердий), уровень артериального давления (АД), функция почек, концентрация в крови гемоглобина, натрия и калия, а также применение β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов ангиотензина II и петлевых диуретиков. Для оценки нелинейных эффектов ковариат использовали модели ограниченных кубических сплайнов. Было выполнено 2 анализа чувствительности. В ходе выполнения первого анализа чувствительности был повторен анализ с использованием точки разделения 50% для сохраненной ФВ ЛЖ. В ходе выполнения второго анализа чувствительности в связи с тем что отмечаемые исходы в группе СНвосстФВ могли отражать систематическую ошибку отбора, связанную с большей продолжительностью жизни больных с СНвосстФВ, которая была достаточной для восстановления ФВ ЛЖ [16], продолжительность периода наблюдения была сокращена до 1 года и был повторно выполнен анализ для оценки продолжительности периода до развития неблагоприятных исходов. Наконец, оценивали взаимодействие между полом и расовой принадлежностью с группой СН определенного типа по влиянию на частоту развития неблагоприятных исходов. Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Stata, версия 14.0 (StataCorp LP).

Из 2166 больных с СН, которые соответствовали критериям включения, при первом посещении исследовательского центра у 816 (37,7%) больных была сохраненная ФВ ЛЖ (более 40%): из них состояние 350 (42,9%) больных было классифицировано как СНвосстФВ, что составляло 16,2% больных всей когорты (при 95% ДИ от 14,6 до 17,8%), а состояние 466 (57,1%) больных было классифицировано как СНсохрФВ, что составляло 21,5% больных всей когорты (при 95% ДИ от 19,8 до 23,3%). Состояние остальных 1350 больных было классифицировано как СНснФВ, что составляло 62,3% больных всей когорты (при 95% ДИ от 60,2 до 64,4%). Медиана продолжительности периода после последнего предоставления данных о ФВ ЛЖ в целом достигала 182 дня (13—483 дня для 25—75-го процентиля) и не различалась между группами (p=0,14). Медиана Ф.В. ЛЖ составляла в группе СНсохрФВ 55% (50—60% для 25—75-го процентиля), в группе СНвосстФВ — 50% (45—55% для 25—75-го процентиля; p0,001 для сравнения с группой СНсохрФВ) и в группе СНснФВ — 25% (18—33% для 25—75-го процентиля). Медиана ранее сниженной ФВ ЛЖ в группе СНвосстФВ до ее восстановления составляла 25% (18—33% для 25—75-го процентиля), а медиана продолжительности периода до улучшения ФВ ЛЖ достигала 976 дней (377—1797 дней для 25—75-го процентиля). У 68 (14,6%) из 466 больных с СНсохрФВ и сохраненной ФВ ЛЖ в момент данного обследования отсутствовала информация о ранее определенной ФВ ЛЖ, и состояние таких больных классифицировали как СНсохрФВ.

Исходные характеристики больных представлены в таблице. Больные с СНвосстФВ были моложе; по сравнению с группой СНсохрФВ в этой группе преобладали мужчины, и в целом демографические характеристики были ближе к таковым в группе СНснФВ. У больных с СНвосстФВ была меньше вероятность наличия КБС, сахарного диабета и болезни почек, а также ниже был уровень систолического АД по сравнению с больными с СНсохрФВ. В то же время в группе СНвосстФВ была более высокая вероятность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокатора рецепторов ангиотензина II и менее высокая вероятность приема диуретиков, аспирина или дигоксина по сравнению с 2 другими группами. Кроме того, у больных с СНвосстФВ была меньше вероятность имплантации кардиовертера-дефибриллятора или устройства для ресинхронизирующей терапии.

Медиана продолжительности наблюдения составляла 3 года (1,9—3,2 года для 25—75-го процентиля) при общем объеме наблюдения 5367 человеко-лет. В целом во всей когорте умерли 3,3% больных (288 из 2166). Стандартизованная с учетом возраста и пола смертность через 1, 2 и 3 года наблюдения составляла 5, 9,4 и 14% соответственно. Стандартизованная с учетом возраста и пола смертность в течение 3 лет в группе СНвосстФВ и группе СНсохрФВ достигала 4,8 и 13,2% соответственно (лог-ранговый χ₁²=5,7; p=0,02), а в группе СНснФВ 16,3% (лог-ранговый χ₁²=13,3; p0,001). Стандартизованная смертность статистически значимо не различалась между группой СНснФВ и группой СНсохрФВ.

Примерно после 1 года наблюдения отмечалось снижение смертности больных в группе СНвосстФВ. В течение 1 года 3 группы не различались по смертности, но в течение 2 и 3 лет наблюдения у больных с СНвосстФВ смертность была меньше, чем в группе с СНснФВ или группе с СНсохрФВ. Такие результаты сохранялись при анализе с использованием полностью стандартизованной модели. По данным анализа с использованием стандартизованной модели, среднее отношение риска для смертности в течение 3 лет в группе СНвосстФВ достигало 0,56 (при 95% ДИ от 0,34 до 0,92; p=0,02), а в группе СНсохрФВ 0,55 (при 95% ДИ от 0,35 до 0,87; p=0,01) по сравнению с группой СНснФВ. Результаты анализа, выполненного с помощью стандартизованной модели, группы СНсохрФВ и СНснФВ статистически значимо не различались по смертности (отношение риска 0,98 при 95% ДИ от 0,71 до 1,35; p=0,90). Не было отмечено статистически значимых взаимодействий между группой определенного типа СН с полом или расой по влиянию на смертность.

Через 3 года неблагоприятные исходы, включенные в комбинированные показатели общей смертности и частоты госпитализаций по любой причине; общей смертности и частоты госпитализаций по поводу осложнений ССЗ; общей смертности и частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН в целом, развились у 55,2, 41,1 и 33,6% больных соответственно. У больных с СНвосстФВ была меньшая вероятность развития неблагоприятных исходов, включенных в комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по поводу любой причины по сравнению с больными как с СНснФВ, так и больными с СНсохрФВ, а у больных с СНсохрФВ была меньше вероятность развития таких исходов по сравнению с больными с СНснФВ. Такие различия сохранялись и по данным анализа, выполненного с помощью моделей, в которых учитывались все дополнительные факторы.

У больных с СНвосстФВ была меньше вероятность развития таких исходов, как смерть или госпитализация по сравнению с больными с СНсохрФВ (отношение риска 0,70 при 95% ДИ от 0,57 до 0,87; p=0,001), но такое различие переставало достигать уровня статистической значимости по данным анализа, выполненного с помощью моделей, в которых учитывались все дополнительные факторы (отношение риска 0,91 при 95% ДИ от 0,72 до 1,13; p=0,38). Однако результаты анализа, выполненного с учетом дополнительных факторов, свидетельствовали о том, что у больных с СНвосстФВ по сравнению с больными с СНсохрФВ была меньше вероятность развития таких исходов, как смерть или госпитализация по поводу осложнений ССЗ (отношение риска 0,58 при 95% ДИ от 0,43 до 0,78; p0,001), а также смерти или госпитализаций по поводу утяжеления СН (отношение риска 0,52 при 95% ДИ от 0,37 до 0,74; p0,001). Не было отмечено статистически значимых взаимодействий между группой определенного типа СН с полом или расой по влиянию на показатели, включающие частоту развития таких неблагоприятных исходов.

В целом было 3813 госпитализаций (73,2 госпитализации на 100 человеко-лет). Из них 1996 (52,3%) госпитализаций были обусловлены осложнениями ССЗ, включая утяжеление СН (38,3 госпитализации на 100 человеко-лет), и 1501 (39,4%) госпитализаций были обусловлены утяжелением СН, которое указывалось как основной диагноз (28,8 госпитализации на 100 человеко-лет). По сравнению с больными с СНснФВ госпитализации по поводу осложнений ССЗ и СН были реже у больных как с СНвосстФВ, так и СНсохрФВ; причем такие различия сохранялись и по данным анализа, выполненного с учетом дополнительных факторов. Однако группы больных с СНсохрФВ и СНснФВ статистически значимо не различались по частоте госпитализаций по поводу всех причин.

Больные с СНвосстФВ реже госпитализировались по сравнению с больными с СНсохрФВ. По данным анализа, выполненного с учетом всех вмешивающихся факторов, частота госпитализаций у больных с СНвосстФВ была меньше, чем у больных с СНсохрФВ (ОР=0,71 при 95% ДИ 0,55 до 0,91; p=0,007 для всех госпитализаций; ОР=0,50 при 95% ДИ от 0,35 до 0,71; p0,001 для госпитализаций по поводу осложнений ССЗ и ОР=0,48 при 95% ДИ от 0,30 до 0,76; p=0,002) для госпитализаций, связанных с С.Н. Не было отмечено статистически значимых взаимодействий между группой определенного типа СН с полом или расой по влиянию на частоту госпитализаций.

В анализ, выполненный при определении сохранной ФВ ЛЖ как превышающей 50%, были включены 486 из 2166 больных (что составляло 22,4% от общего числа больных в когорте), у которых по данным первого обследования была сохраненная ФВ Л.Ж. Из 486 больных состояние 153 (31,5%) было классифицировано как СНвосстФВ (7,1% от общего числа больных в когорте при 95% ДИ от 6 до 8,2%) и у 333 (68,5%) как СНсохрФВ (15,4% от общего числа больных в когорте при 95% ДИ от 13,9 до 17%). Состояние остальных 1680 больных (77,6% от общего числа больных в когорте при 95% ДИ от 75,7 до 79,3%) классифицировали как СНснФВ. Смертность во всех группах больных была сходной с отмеченной в ходе выполнения анализа, в котором использовалось точка разделения для сохраненной ФВ ЛЖ 40% и более. У больных с СНвосстФВ отмечалась меньшая частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в оцениваемые показатели, а также меньшая частота госпитализаций по сравнению с 2 другими группами. По данным анализа, выполненного с помощью моделей, в которых учитывались дополнительные факторы, не отмечалось статистически значимых различий между группой СНснФВ и группой СНсохрФВ по комбинированным показателям. Частота госпитализаций, по данным такого анализа, оставалась статистически значимо меньше у больных с СНсохрФВ по сравнению с больными с СНснФВ.

Влияние систематической ошибки отбора, связанной с большей продолжительностью периода наблюдения, могло отличаться от таковой в других группах (т.е. продолжительность жизни таких больных была достаточно большой для того, чтобы обеспечить возможность восстановления ФВ ЛЖ до включения в исследование). В связи с этим продолжительность периода наблюдения была сокращена до 1 года и был повторно выполнен анализ для оценки продолжительности периода до развития неблагоприятных исходов. Для целей такого анализа когорта была ограничена 1864 больными после исключения из анализа данных о больных, которые умерли в течение 1 года (n=109) или не наблюдались после 1 года (n=193). Больные, данные о которых были исключены из анализа, были старше и имели большую вероятность относиться к европеоидной расе, чаще курили, имели более низкий уровень АД и индекс массы тела, а также у них была более высокая вероятность наличия КБС и большего числа сопутствующих заболеваний по сравнению с больными, которые продолжали наблюдаться более 1 года. Результаты такого анализа, выполненного с помощью модели, в которой учитывались дополнительные факторы, также свидетельствовали о менее высокой смертности больных с СНвосстФВ по сравнению с больными с СНсохрФВ или СНснФВ, а также менее высокой частоте исходов, включенных в комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций (по поводу любой причины, осложнений ССЗ и утяжеления СН) по сравнению с больными с СНснФВ, и менее высокой смертности и частоте госпитализаций (по поводу осложнений ССЗ и утяжеления СН) по сравнению с больными с СНсохрФВ.

Клиническое течение заболевания у больных с СНвосстФВ отличается от такового у больных с СНсохрФВ и СНснФВ, включая более низкую смертность, меньшую частоту госпитализаций и меньшую частоту развития неблагоприятных исходов, включенных в комбинированные показатели. Может потребоваться отдельное изучение больных с СНвосстФВ в ходе выполнения исследований с оценкой частоты развития неблагоприятных исходов и клинических исследований в целом.