АКТ — антикоагулянтная терапия

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ТГВ — тромбоз глубоких вен

ФР — фактор риска

ЭЛА — эмболия легочной артерии

Венозные тромбоэмболии (ВТЭ), включающие тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии, относятся к третьей наиболее частой причине смерти от осложнений сосудистых заболеваний после инфаркта миокарда и инсульта [1—3]. Применение антикоагулянтов считается основным подходом к лечению [4], а в отсутствие активной формы рака в соответствии с рекомендациями признано обоснованным применение в качестве средств первого ряда прямых пероральных антикоагулянтов, в частности ривароксабана, а не антагонистов витамина К, в частности варфарина [4]. Антикоагулянтная терапия (АКТ) назначается на 3 мес или более в зависимости от соотношения между риском развития повторной ВТЭ и риском кровотечения [4]. У больных, не имеющих обратимых факторов риска (ФР), при прекращении применения АКТ риск развития повторной ВТЭ в течение первого года достигает 10% [5—9]. Больные, у которых развитие тромбоза было спровоцировано нехирургическими ФР, а также при устойчивых ФР имеют более высокий риск рецидива ВТЭ по сравнению с больными, у которых развился тромбоз в послеоперационном периоде [10]. Кроме того, в связи с наличием некоторых общих ФР у больных с ВТЭ имеется повышенный риск развития осложнений, обусловленных артериальным тромбозом, включая инфаркт миокарда, инсульт и смерть от осложнений сосудистых заболеваний [11—13]. Несмотря на то что продленная АКТ эффективна для профилактики повторных ВТЭ [5—9], опасения по поводу развития кровотечений часто становятся ограничением для продолжения АКТ после более 6—12 мес. Подходы к уменьшению риска развития кровотечений при продленной терапии антитромботическими средствами включали применение низких доз антикоагулянтов и использование аспирина вместо АКТ [6, 12—14].

Прием ривароксабана по 20 мг 1 раз в сутки эффективен для профилактики инсульта у больных с фибрилляцией предсердий [15], а также для лечения больных с ВТЭ после завершения начальной терапии в течение 21 дня с использованием более высокой дозы [7, 16, 17]. Прием ривароксабана по 10 мг 1 раз в день эффективен для профилактики тромбоза после плановой артропластики тазобедренного или коленного сустава [18—21].

Сравнить эффективность и безопасность применения 2 доз ривароксабана по сравнению с применением аспирина у больных с ВТЭ, которые применяли АКТ в течение 6—12 мес и для которых имелось неоднозначное мнение по поводу обоснованности продолжения АКТ. Кроме того, в ходе выполнения исследования предполагалось проверить гипотезу о том, что применение более низкой дозы ривароксабана будет не менее эффективно, чем применение более высокой дозы, а также что использование более низкой дозы будет сопровождаться менее высокой частотой развития кровотечений.

Международное многоцентровое двойное слепое двойное плацебо-контролируемое исследование III фазы; медиана продолжительности наблюдения 351 день.

В исследование включали больных в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным тромбозом глубоких вен (ТГВ) или эмболией легочной артерии (ЭЛА), которые в течение 6—12 мес применяли АКТ, включая антагонисты витамина К и такие прямые антикоагулянты, как дабигатран, ривароксабан, апиксабан или эдоксабан, а также не прерывали АКТ в течение 7 дней до рандомизации или более. В исследование не включали больных, у которых имелись противопоказания к продолжению АКТ, или при наличии определенных показаний к продленной АКТ в терапевтических дозах или к применению антиагрегантов. Кроме того, в исследование не включали больных, у которых рассчитанный клиренс креатинина составлял менее 30 мл/мин, а также при наличии болезни печени, сопровождающейся коагулопатией. Подробно исходные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в таблице.

Больных в соотношении 1:1:1 распределяли в группу применения ривароксабана по 20 мг (группа ривароксабана 20 мг), группу применения ривароксабана по 10 мг (группа ривароксабана 10 мг) или группу приема аспирина по 100 мг (группа аспирина) c использованием стратификационной рандомизации и учетом при включении в исследование типа перенесенного ВТЭ (ТГВ или ЭЛА) и страны. Применялась блоковая рандомизация по 6 больных в каждом блоке с использованием интерактивной голосовой системы. Больных включали в исследование не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы прямого перорального антикоагулянта или (в случае применения антагонистов витамина К) после достижения международного нормализованного отношения 2,5 или менее. Все исследуемые препараты назначались 1 раз в сутки во время приема пищи. Ривароксабан (по 20 и 10 мг) или соответствующее плацебо предоставляли в виде таблеток с пленочным покрытием, которые имели одинаковый вид, в то время как аспирин и соответствующее плацебо предоставляли в виде таблеток с кишечнорастворимой оболочкой. Предполагаемая продолжительность применения исследуемых препаратов достигала 12 мес, но больные, которые были рандомизированы после достижения требуемого числа неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, получали терапию не менее 6 мес.

В ходе выполнения исследования больных обследовали в исследовательском центре или связывались с ними по телефону через 30, 90, 180, 270 и 360 дней, а также через 30 дней после прекращения приема исследуемых препаратов. Все больные, досрочно прекратившие прием исследуемого препарата, наблюдались в течение предполагавшегося периода лечения. Больным рекомендовали сообщать в исследовательский центр о развитии клинических симптомов, которые могли быть обусловлены повторными ВТЭ или кровотечением. Применение заранее определенных диагностических вмешательств требовалось у больных с предполагаемым развитием оцениваемых неблагоприятных исходов. Решение о продолжении приема антикоагулянтов или антиагрегантов после завершения исследования принимал лечащих врач.

Основной комбинированный показатель: частота развития повторной смертельной или несмертельной ВТЭ с клиническими проявлениями и смертность от неустановленной причины, при которой нельзя было исключить ВТЭ. Повторную ВТЭ диагностировали при развитии смертельной или несмертельной ЭЛА и ТГВ. Другие показатели эффективности включали частоту развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта, эмболий сосудов большого круга кровообращения, кроме глубоких вен нижних конечностей, а также общую смертность.

Основной показатель безопасности: частота развития тяжелых кровотечений. Другие показатели безопасности: частота развития клинически значимых нетяжелых кровотечений, а также комбинированный показатель частоты развития тяжелых или клинически значимых нетяжелых кровотечений, а также частота развития нетяжелых кровотечений, которые обусловливали перерыв в приеме исследуемого препарата более 14 дней. Тяжелые кровотечения диагностировали при развитии клинически явного кровотечения, которое сопровождалось снижением уровня гемоглобина в крови на 2 г/дл или более, обусловливало необходимость переливания 2 доз эритроцитной массы или более, а также развивалось в жизненно важных органах или становилось одной из причин смерти. Клинически значимое нетяжелое кровотечение диагностировали при развитии клинически явного кровотечения, которое не соответствовало критериям тяжелого кровотечения, но сопровождалось необходимостью медицинского вмешательства, незапланированным контактом с лечащим врачом, перерывом или стойким прекращением приема исследуемого препарата или развитием дискомфорта либо нарушением повседневной активности больного.

Исследование было разработано для проверки гипотезы о том, что применение каждой дозы ривароксабана будет более эффективно, чем прием аспирина, по влиянию на частоту развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель эффективности. Было рассчитано, что развитие 80 неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель эффективности, обеспечит 90% статистическую мощность исследования для выявления преимуществ каждой дозы ривароксабана по сравнению с аспирином (в каждом случае при двустороннем уровне альфа 0,05), при допущении, что СОР будет достигать 70 и 60% при применении 20 и 10 мг ривароксабана соответственно. На основании предположения о том, что частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, при приеме аспирина будет достигать 5%, рассчитанное число больных, которых нужно было включить в исследование, составляло 2850. Однако это число было увеличено до 3300 после анализа данных, выполненных с сохранением слепого метода, которые выявили, что число неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, было меньше предполагаемого.

В анализ эффективности и безопасности были включены данные о всех рандомизированных больных, у которых было получено обоснованное информированное согласие и которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата (популяция для анализа, выполненного исходя из допущения, что все больные применяли назначенное лечение). В анализ, выполненный исходя из реально применявшегося лечения, не включали больных, у которых степень соблюдения предписанного режима приема исследуемого препарата составляла менее 80% или у которых были существенные отклонения от протокола исследования. Показатели эффективности оценивали в течение предполагавшегося периода лечения, в то время как при выполнении анализа безопасности учитывали продолжительность периода от приема первой дозы исследуемого препарата до 48 ч после приема последней дозы. Показатели эффективности и безопасности анализировали с помощью пропорциональной модели Кокса со стратификацией в зависимости от диагноза, который был критерием включения в исследование (ТГВ или ЭЛА). Для представления распределения неблагоприятных исходов, развивавшихся в ходе наблюдения, строили кривые Каплана—Мейера.

С марта 2014 г. по март 2016 г. в целом в 244 исследовательских центрах, расположенных в 31 стране, в исследование были включены 3396 больных. После исключения 31 (0,9%) больного, которые не приняли ни одной дозы исследуемого препарата, в анализ основного показателя эффективности были включены данные о 3365 больных. Исходные характеристики 3 групп существенно не различались (см. таблицу), как и медиана продолжительности приема исследуемого препарата.

Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель эффективности, в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина развились у 1,5, 1,2 и 4,4% больных соответственно. Частота развития смертельных ВТЭ в группе ривароксабана 20 мг и группе аспирина составила 0,2%, а в группе ривароксабана 10 мг таких исходов не было. Применение ривароксабана в обеих дозах в целом было эффективнее, чем прием аспирина, по влиянию на основной показатель эффективности (для сравнения группы ривароксабана 20 мг и группы аспирина отношение риска достигало 0,34 при 95% ДИ от 0,20 до 0,59; а для сравнения группы ривароксабана 10 мг и группы аспирина — 0,26 при 95% ДИ от 0,14 до 0,47; p<0,001 для обоих сравнений). Для сравнения группы ривароксабана 20 мг и группы ривароксабана 10 мг по основному показателю отношение риска составляло 1,34 при 95% ДИ от 0,65 до 2,75 (p=0,42). Сходные результаты были отмечены и для других показателей эффективности.

При приеме аспирина частота развития повторных ВТЭ в подгруппе больных, у которых критерием включения в исследование была спровоцированная ВТЭ (т.е. ВТЭ, которая развивалась в связи с такими установленными факторами, как хирургическое вмешательство или госпитализация), составляла 3,6%, а в подгруппе больных, у которых критерием включения была неспровоцированная ВТЭ (т.е. идиопатическая), такая частота достигала 5,6%. Частота развития рецидива ВТЭ в подгруппе больных, у которых критерием включения была спровоцированная и неспровоцированная ВТЭ, была меньше как при применении ривароксабана по 20 мг (1,4 и 1,8% соответственно), так и при приеме ривароксабана по 10 мг (0,9 и 1,5% соответственно) по сравнению с группой аспирина. Из 31 больного, данные о которых не были включены в анализ в связи тем, что они не приняли ни одной дозы исследуемого препарата, у 1 больного, рандомизированного в группу ривароксабана 20 мг, развился несмертельный неблагоприятный клинический исход, включенный в основной показатель эффективности.

Тяжелое кровотечение в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина развилось у 0,5, 0,4 и 0,3% больных соответственно. Клинически значимые нетяжелые кровотечения в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина развились у 2,7, 2 и 1,8% больных соответственно. Сходные результаты были получены и для комбинированного показателя частоты развития тяжелого или клинически значимого нетяжелого кровотечения. Частота развития нетяжелого кровотечения, которое было связано с прекращением приема исследуемого препарата более чем на 14 дней, в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина отмечалось у 1,5, 1,1 и 1,1% больных соответственно.

Частота развития инфаркта миокарда, инсульта или эмболии сосудов большого круга кровообращения в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина составляла 0,3, 0,4 и 0,6% соответственно. Общая смертность в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе плацебо составила 0,7, 0,2 и 0,6% соответственно. Частота развития нежелательных явлений была сходной в обеих группах.

Результаты запланированного анализа основного показателя и комбинированного показателя частоты развития тяжелых и клинически значимых нетяжелых кровотечений в подгруппах, сформированных в зависимости от определенных характеристик больных, в целом совпадали с результатами основного анализа таких показателей. В течение 30 дней наблюдения после завершения активной фазы исследования частота развития повторных ВТЭ с клиническими проявлениями в группе ривароксабана 20 мг, группе ривароксабана 10 мг и группе аспирина составляла 0,2, 0,4 и 0,6% соответственно.

У больных с ВТЭ, по поводу которых имелось неоднозначное мнение о целесообразности продолжения антитромботической терапии, риск развития повторных ВТЭ статистически значимо снижается при применении ривароксабана как в лечебной дозе (по 20 мг 1 раз в сутки), так и профилактической дозе (10 мг 1 раз в сутки) по сравнению с приемом аспирина в отсутствие статистически значимого увеличения риска развития кровотечений.

1. В чем клиническое значение полученных в ходе выполнения исследования EINSTEIN CHOICE результатов?

Тактика продленной АКТ у больных с ВТЭ остается недостаточно определенной. Результаты ранее выполненных исследований свидетельствовали о том, что по сравнению с плацебо прием аспирина приводит к СОР развития повторных ВТЭ на 32% (САР=2,4%) [12, 13], а прием ривароксабана по 20 мг 1 раз в сутки — к СОР=82% (САР=6,8%) [7]. Результаты исследования EINSTEIN CHOICE согласуются с такими данными и свидетельствуют о том, что в целом прием ривароксабана в дозе 20 или 10 мг приводит к СОР повторных ВТЭ примерно на 70% (САР около 3%). Такие преимущества отмечались и по влиянию на частоту развития тяжелых и клинически значимых нетяжелых кровотечений, которая была низкой и сходной с таковой при применении аспирина. Следовательно, было установлено, что применение ривароксабана более эффективно по сравнению с аспирином для профилактики повторных ВТЭ и сопровождалось сходным риском развития кровотечений.

По мнению авторов исследования EINSTEIN CHOICE, клиническое значение его результатов определяется тем, что в него были включены больные как со спровоцированными, так и неспровоцированными ВТЭ, относительно которых не было однозначного мнения о применении продленной АКТ. Известно, что у больных с неспровоцированными ВТЭ имеется высокий риск развития повторных ВТЭ, но менее определенное мнение имеется по поводу риска развития повторных ВТЭ у больных, перенесших спровоцированные ВТЭ и у которых имеются слабовыраженные преходящие или устойчивые ФР. В ходе выполнения исследования было установлено, больные с ВТЭ, у которых сохраняются ФР, имеют достаточно высокий риск развития повторных ВТЭ, несмотря на прием аспирина; причем частота развития повторных ВТЭ у таких больных достигает 3,6%, а при неспровоцированных ВТЭ — 5,6%. Прием ривароксабана приводил к СОР примерно на 70% в целом как у больных, которые перенесли неспровоцированные или спровоцированные ВТЭ. Таким образом, показатель ЧБНЛ при применении ривароксабана 20 мг и ривароксабана по 10 мг по сравнению аспирином в течение 12 мес для предупреждения 1 эпизода смертельной или несмертельной ВТЭ в отсутствие увеличения риска развития кровотечения достигал 33 и 30 соответственно. Профилактика повторной ЭЛА представляется особенно важной, так как смертность в течение 30 дней при ЭЛА не менее чем в 2 раза превышает таковую при ТГВ [22].

2. Какие основные недостатки исследования EINSTEIN CHOICE можно отметить?

Исследование имело несколько недостатков. Во-первых, в исследование не включали больных, у которых требовалась продленная АКТ с использованием лечебных доз. Следовательно, неизвестно, достаточна ли доза ривароксабана 10 мг для профилактики ВТЭ у таких больных. Во-вторых, в ходе выполнения данного исследования и ранее выполненных исследований по сравнительной оценке эффектов применения ривароксабана и плацебо для продленного лечения больных с ВТЭ терапия применялась в течение 12 мес. Поэтому необходимы дополнительные исследования для оценки пользы продолжения АКТ на более длительный период. В-третьих, исследование EINSTEIN CHOICE не имело достаточной статистической мощности для проверки гипотезы о том, что применение ривароксабана в дозе 10 мг будет не менее эффективным, чем в дозе 20 мг. В связи с этим любые мнения сравнительной эффективности применения таких двух доз ривароксабана нельзя считать обоснованными.