Дискуссии об алгоритме лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) до сих пор носят многоплановый и противоречивый характер: изолированное консервативное лечение оспаривается активной хирургической тактикой. Отсутствие единых диагностических подходов затрудняет выбор оптимального метода восстановления кровотока по магистральным венам, отдаленные результаты лечения ТГВ не удовлетворяют практикующих врачей. Необходим глубокий анализ всех имеющихся видов диагностики и лечения этой патологии с целью выработки единой лечебно-диагностической тактики.

Развивающаяся после острого венозного тромбоза поттравматическая болезнь (ПТБ) относится к хроническим заболеваниям вен - группе заболеваний, характеризующихся совокупностью морфологических и функциональных изменений венозной системы, которые развиваются в течение длительного периода и проявляются симптомами, требующими всестороннего обследования и последующего лечения больного. Сегодня достигнуты большие успехи в понимании патофизиологии хронических заболеваний вен, благодаря чему в каждом конкретном случае возможно применение оптимальных методов врачебного воздействия.

Возможными вариантами раннего удаления тромботических масс из проксимального отдела глубоких вен нижних конечностей при остром ТГВ являются регионарный катетерный тромболизис (РКТ) и чрескожная фармомеханическая тромбэктомия (ЧФМТ). При неудачной попытке РКТ или ЧФМТ либо наличии противопоказаний к этим методам реальной альтернативой является хирургическая тромбэктомия, что особенно актуально при тромбозе илиофеморального венозного сегмента [1, 2].

Лечение ТГВ сводится к решению следующих задач:

- предотвращение распространения тромбоза или развития ретромбоза глубоких вен;

- предотвращение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА);

- минимизация ранних и поздних последствий перенесенного ТГВ.

К сожалению, общепринятой стратегией лечения подвздошно-бедренного тромбоза и посттромботической хронической венозной недостаточности является изолированная антикоагулянтная терапия [3-6]. Это связано с тем, что большинство клиницистов при лечении острого венозного тромбоза делают акцент на профилактике ТЭЛА, предотвращении нарастания тромбоза и рецидива ТГВ. При этом небольшое внимание уделяется предупреждению развития стойких гемодинамических расстройств после перенесенного острого тромбоза. Возможно, это происходит под влиянием имеющихся в литературе данных. В частности, в некоторых рандомизированных клинических исследованиях отмечается, что антикоагулянтная терапия, особенно низкомолекулярными гепаринами, позволяет избежать развития ТЭЛА [7-9]. Cуществует большое количество работ [1, 10-13], свидетельствующих о том, что пациенты, перенесшие подвздошно-бедренный венозный тромбоз, впоследствии страдают от ПТБ. В связи с этим не вызывает сомнений, что для лечения больных, имеющих особенно тяжелые клинические симптомы, обусловленные обширной обструкцией подвздошно-бедренно-подколенного сегмента, и подверженных особо высокому риску развития ПТБ, рационально раннее удаление или лизирование тромбов [1, 2, 10, 14].

Тромболитическая терапия ТГВ направлена на растворение тромба в системе глубоких вен. Основная цель ее применения - предотвращение посттромботических осложнений. Механизм тромболизиса обусловлен активацией связанного с фибрином плазминогена [11]. При этом наш клинический опыт и данные рандомизированных клинических исследований доказывают бо`льшую эффективность интратромботического введения активаторов плазминогена по сравнению с системным введением лекарственных средств. Дискутабельными вопросами тромболитической терапии остаются особенности лизирования тромбов в зависимости от сроков их формирования, эффективность метода для профилактики ПТБ, а также риск развития кровотечений.

Уместно отметить, что в 2004 г. специалисты Американской коллегии торакальных врачей (American College of Chest Physicians, ACCP) в рамках конференции по антитромботической терапии пришли к выводу, что убедительных данных в поддержку использования тромболитических агентов в качестве метода выбора при лечении ТГВ не получено. Специалисты выступали против стандартного использования катетерного тромболизиса и сошлись во мнении, что эта терапия должна проводиться у пациентов, нуждающихся в спасении конечности. Однако случаи венозной гангрены довольно редки и обычно ассоциируются со злокачественным процессом или терминальным состоянием больного. Более того, некроз тканей является результатом тромбоза вен малого калибра, развивающегося на фоне окклюзии магистралей. Такой запущенный тромботический процесс не может быть разрешен с помощью одного лишь лизиса. По данным ряда авторов [15, 16], в этих случаях тромболитическая терапия вообще бесполезна. Спустя всего 4 года 8-я согласительная конференция по антитромботической и тромболитической терапии (ACCP, 2008) признала преимущества тромболитической терапии и одобрила энтузиазм врачей в отношении любой стратегии, направленной на удаление тромбов, включая хирургическую и тромболизис. «Российские рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений» (Москва, 2010) признают эффективность метода и делают акцент на предпочтительности регионарного тромболизиса с введением препарата непосредственно в тромботические массы. В рекомендациях определен срок возможного использования метода: длительность заболевания не должна превышать 5 сут при распространенности поражения не более двух соседних сегментов [17]. В целом, за последнее десятилетие выполнено значительное количество научных исследований, позволивших пересмотреть отношение к данной методике.

Цель настоящей статьи - обосновать рациональность и осветить преимущества катетерного троболизиса как метода удаления тромбов, позволяющего значительно снизить риск развития посттромботических изменений и улучшающего качество жизни пациента.

Научное обоснование удаления тромбов. Венозная гипертензия у физически активных больных лежит в основе патофизиологических изменений, ведущих к хронической венозной недостаточности. В норме во время ходьбы венозное давление на уровне стопы должно снижаться до 50% от ортостатического давления. У пациентов с устойчивой венозной обструкцией венозное давление при ходьбе выше нормального. Возникающая и прогрессирующая со временем гипертензия в системе микроциркуляции в конечном итоге реализуется в структурных изменениях кожи и подкожной жировой клетчатки с развитием симптомов венозной недостаточности. Результаты многих исследований доказывают, что наиболее тяжелое течение ПТБ связано с повышенным венозным давлением у пациентов с недостаточностью клапанов и обструкцией венозного просвета [18, 19]. К сожалению, многие специалисты не признают влияние венозной обструкции на развитие ПТБ. Чаще всего в отечественной литературе применяется термин «окклюзия», предполагающий полную облитерацию просвета вены. Между тем при развитии ПТБ ведущую роль играет именно «обструкция» вены, проявляющаяся в линейном уменьшении венозного просвета от 1% до полной окклюзии. Современное техническое оснащение и наше понимание патофизиологии венозной обструкции не достигли еще того уровня, который позволил бы специалистам оценивать влияние степени частичной обструкции просвета на особенности оттока крови. Таким образом, влияние этого фактора на развитие и течение ПТБ пока что недооценивается [7, 20-22].

Изучение ТГВ в эксперименте, а также результаты рандомизированных сравнений тромбэктомии с антикоагулянтной терапией подтверждают, что стратегия лечения, направленная на удаление тромбов, уменьшает выраженность посттромботических изменений. В модели ТГВ на собаках показано, что тромболизис позволяет сохранить функцию эндотелия и полноценность клапанов (в сравнении с плацебо). Как и следовало ожидать, в венах, в которые вводили активатор плазминогена, выявляли меньше остаточных тромбов, что способствовало сохранению структурной целостности изначально тромбированного сосуда [23, 24]. В другом исследовании оценивали степень рассасывания тромба и последующее функционирование клапанного аппарата вен на фоне антикоагулянтной терапии. Обнаружено, что у пациентов с выраженной проксимальной венозной обструкцией в отдаленном периоде развивалась недостаточность дистальных клапанов магистральных вен, даже если эти вены не были тромбированы [25]. Длительные наблюдения за больными позволили сделать вывод, что комбинация венозной обструкции и недостаточности венозных клапанов приводит к более тяжелому течению ПТБ [13].

Следует отметить, что в случаях так называемого самопроизвольного растворения тромбов, связанного с активацией эндогенного фибринолиза, также отмечено сохранение функции клапанов. Венозный просвет восстанавливался естественным путем в том случае, если такое растворение происходило в пределах 90 сут [26].

Таким образом, растворение тромба (самопроизвольное, механическое или фармакологически ускоренное) устраняет обструкцию просвета и увеличивает вероятность сохранения нормальной функции клапанного аппарата.

Системный тромболизис при ТГВ. Первые попытки тромболизиса осуществляли введением лекарственных средств через периферическую вену. Впоследствии стали вводить тромболитики интратромботически через катетер. В связи с этим весьма заманчиво сравнить результаты системной и регионарной тромболитической терапии. Сопоставим результаты 13 наблюдений, сравнивающих антикоагулянтную терапию с системным тромболизисом при ТГВ [7, 9, 20, 22, 27-37]. В данных исследованиях с целью верификации диагноза и оценки результатов лечения применяли восходящую флебографию. Обобщенный анализ данных свидетельствует, что всего 4% пациентов, получавших только антикоагулянты, имели значительный или полный лизис, а еще 14% - частичное растворение тромбов. У большинства пациентов (82%) не выявлено объективных флебографических признаков растворения тромбов. Более того, в большинстве случаев отмечалось дальнейшее распространение тромботического процесса. Лишь у немногих пациентов сохранялась надежда на восстановление нормальной функции венозных клапанов.

При системном тромболизисе в 45% случаев выявлено значительное или полное растворение тромбов, у 18% возник частичный лизис. Для 37% пациентов лечение не принесло положительного результата или же их состояние ухудшилось. Таким образом, несмотря на то что полное или значительное растворение тромбов после литической терапии наблюдается в 10 раз чаще, чем при лечении антикоагулянтами, менее чем у половины пациентов, перенесших тромболизис, имели место хорошие результаты.

В двух других исследованиях системной тромболитической терапии в сравнение не включалась контрольная группа (изолированная антикоагулянтная терапия), в связи с чем полученные данные явно недемонстративны [8, 11], и мы сочли некорректным их использование в настоящем обзоре. Часто цитируемые W. Kakkar и D. Lawrence [12] сообщили о гемодинамических изменениях, возникших у пациентов спустя 24 мес после тромболитической терапии и гепаринотерапии. К сожалению, в заключительном отчете представлены результаты лечения менее ¹/₃ больных от первоначально рандомизированных. В связи с этим сложно утверждать, что полученные данные корректно отражают результаты лечения всех пациентов в исследовании. Кроме того, авторы не предоставили конкретных данных об эффективности антикоагулянтной терапии и количестве возникших рецидивов ТГВ. Пациенты с выраженной клинической симптоматикой с большей вероятностью будут продолжать лечение, чем те, кто чувствует себя хорошо. Поэтому данные отчета представляют весьма пессимистическую оценку из-за некорректного отбора больных. Четвертое исследование включает результаты лечения тромбоза икроножных вен с помощью гепарина или стрептокиназы [38]. Хотя авторы сообщили о результатах терапии на основании количественной венографической оценки по всей пролеченной группе, они не предоставили ни одного отчета об индивидуальной реакции на лечение по каждому пациенту.

Клинические результаты отдаленных наблюдений за пациентами проанализированы в двух рандомизированных исследованиях, для наглядности объединенных в одну таблицу (табл. 1) [29, 39].

Хотя период наблюдения в исследовании M. Elliot был короче, чем в исследовании H. Arnesen (1,6 и 6,5 года соответственно), результаты данных исследований похожи. Выявлено, что большинство пациентов, у которых не возникло симптомов ПТБ, получали стрептокиназу, тогда как пациенты с выраженными симптомами ПТБ получали исключительно антикоагулянтную терапию.

Важный практический вопрос - позволит ли лизис тромба глубоких вен сохранить функционирование венозного клапана? В долгосрочном проспективном рандомизированном исследовании P. Jeffery и соавт. [31] значительное клиническое улучшение отмечено в ближайшие и отдаленные сроки (5-10 лет) после удачно проведенного лизиса по поводу ТГВ. Авторы определяли функциональную полноценность клапана подколенной вены и степень венозной недостаточности путем фотоплетизмографии, волюметрии и допплерографии. При этом результаты пациентов, которым выполнили успешный тромболизис (1-я группа), сравнивали с результатами больных, у которых лизис не применяли (2-я группа). Пациенты 1-й группы имели положительные результаты оценки венозной функции по сравнению с больными 2-й группы (р<0,001). Только у 9% пациентов, подвергнутых тромболизису, была выявлена недостаточность клапана подколенной вены по сравнению с 77% пациентов, которым лизис не выполняли (р<0,001).

Как видно, результаты системного тромболизиса значительно лучше, чем эффект от изолированного консервативного лечения антикоагулянтами, однако на основании отдаленных результатов лечения они не удовлетворяют.

Интратромботический (регионарный) катетерный тромболизис. Активация плазминогена на поверхности фибрина приводит к растворению тромба [40]. Циркулирующий GLU-плазминоген, связываясь с фибрином, модифицируется в LYS-плазминоген, имеющий большее сродство к активатору плазминогена. Вводить активатор плазминогена непосредственно в тромб, тем самым ускоряя тромболизис и повышая его эффективность, позволяют катетерные методы. Такое введение препарата не только способствует превращению LYS-плазминогена в плазмин, но и защищает активатор плазминогена от нейтрализации циркулирующим ингибитором активатора плазминогена, а сформированный плазмин - от циркулирующих α₂-антиплазминов. Более того, при этом уменьшается общая доза препарата и продолжительность экспозиции активатора плазминогена. Разумно ожидать, что при таком методе тромболизиса вероятность развития осложнений будет снижена по сравнению с системной литической терапией.

За последние годы были опубликованы многочисленные отчеты, свидетельствующие о положительных результатах РКТ при ТГВ [6, 21, 41-53]. Три наиболее крупных исследования представляют приблизительно 80% успешных результатов (табл. 2) [51-53].

На опыте лечения 422 пациентов отражены результаты и возможные осложнения РКТ [51-53]. В каждом из исследований в качестве активатора плазминогена применяли урокиназу. Успех процедуры, вероятно, мог бы быть выше, если бы метод применяли только у пациентов с острым подвздошно-бедренным тромбозом. Массивное кровотечение отмечалось в 5-11% случаев, как правило, из места пункции вены. Внутричерепное кровотечение встречалось редко. Из серии отчетов H. Bjarnason и соавт. [51] и Американского венозного регистра (AVR)^[*], ТЭЛА возникла у 1% пациентов, фатальная - только у 1 из 422 пациентов. На основе этих данных можно сделать вывод о том, что летальный исход после РКТ встречается довольно редко.

Несколько раньше M. Meissner и M. Mewissen [58] опубликовали результаты наблюдения за 98 пациентами с ТГВ, которым был выполнен успешный РКТ. Средний период наблюдения составил 316 дней. Исследование интересно тем, что о результатах лечения авторы судили по степени остаточного тромбоза, функционированию венозных клапанов и выраженности симптомов ПТБ (табл. 3).

Хорошие результаты РКТ связаны со значительно меньшим числом ретромбозов, выявляемых при динамическом наблюдении, меньшей выраженностью венозного рефлюкса и большим количеством пациентов с отсутствием симптоматики.

На основании опыта лечения ТГВ на 12 нижних конечностях R. Chang и соавт. [55] разработали оригинальный метод интратромботического болюсного введения альтеплазы (rt-PA). Авторы вводили rt-PA в тромб, используя технику импульсного распыления, вливая за один лечебный сеанс не более 50 мг препарата. После 2-3 ч наблюдения пациентов отпускали домой. Пролонгированное введение rt-PA не применяли. Больные вели активный образ жизни, повторные процедуры проводили до 4 раз (ежедневно), средняя общая доза rt-PA составила 106 мг. Результаты были превосходными: в 11 нижних конечностях отметили значительное или полное растворение тромбов и лишь в 1 случае констатирован 50-75% лизис последних. Осложнений методики не было. Невзирая на небольшое число анализируемых пациентов, столь положительные результаты модифицированной методики интратромбозного введения препарата заслуживают пристального внимания, дальнейшего изучения и более широкого внедрения в клиническую практику.

Следует отдельно отметить публикацию Американского венозного регистра (AVR) [26] по результатам лечения 287 пациентов, которым в различных медицинских центрах был выполнен катетерный тромболизис при ТГВ. У 66% анализируемых пациентов имел место острый ТГВ, в 16% случаев - рецидивирующий ТГВ, еще у 19% больных были отмечены отдельные острые эпизоды на фоне ПТБ. В 71% случаев был поражен подвздошно-бедренный сегмент, в 25% диагностирован бедренно-подколенный ТГВ. Предпочтение отдавалось интратромботическому введению урокиназы. Некоторым пациентам препарат вводили в вену стопы, что по-существу является системным тромболизисом. При флебографической оценке выявлено, что у 31% пациентов имел место полный лизис тромбов, у 52% больных просвет тромбированных вен восстановился на 50-99%, в 17% случаев - менее чем наполовину. В случаях системного введения урокиназы результаты тромболизиса были значительно хуже. Лучший непосредственный результат был в подгруппе больных с острым подвздошно-бедренным тромбозом: у 65% из них отмечен полный лизис тромбов. За 6 мес наблюдения отсутствие тромбоза отмечалось в 65% случаев, за 12 мес - в 60%. Выявлена сильная корреляция между непосредственным и отдаленным результатом лечения. У 79% пациентов с полным растворением тромбов просвет сосудов сохранялся в течение 1 года по сравнению с 37% больных с менее чем 50% лизисом тромбов. В подгруппе пациентов с острым подвздошно-бедренным тромбозом, которым выполнен успешный тромболизис, 96% вен имели сохраненный просвет в течение 1 года. Помимо сохранения просвета вены, ранний успех связан с функционированием клапанного аппарата в течение 6 мес. У 62% пациентов с менее 50% растворением тромбов выявлялась относительная недостаточность клапанного аппарата, тогда как у 72% пациентов с полным лизисом функционирование клапанов было нормальным (р<0,02).

Весьма интересно исследование, позволившее дать оценку влияния РКТ на качество жизни пациентов с подвздошно-бедренным тромбозом [26]. Были выделены больные одной возрастной группы, лечившиеся в одном медицинском учреждении. Спустя 16 и 22 мес после лечения использовали опросник «Quality-of-life» (QoL) со специфическими пунктами, касающимися болезни. У 68 из 98 опрошенных пациентов был выполнен РКТ, 30 больных лечили только антикоагулянтами. Результаты оценки качества жизни были непосредственно связаны с успехом тромболизиса. Пациенты, у которых лизис тромботических масс был успешен, имели впоследствии значительно лучший индекс состояния здоровья, лучшую физическую активность и меньшие проявления посттромботической хронической венозной недостаточности. Пациенты, у которых РКТ был менее успешным, продемонстрировали результаты, подобные таковым у пациентов, получавших изолированную антикоагулянтную терапию.

Дискуссии по предпочтительности и эффективности применения того или иного препарата для регионарного тромболизиса редки и невыразительны. До недавнего времени в большинстве случаев использовали урокиназу. В последние годы катетерный тромболизис выполняется с использованием альтеплазы и ретеплазы с одинаково хорошими результатами [54-57].

Основной вопрос, который пока еще не нашел единодушия среди специалистов, занимающихся тромболизисом, это определение рациональных сроков для применения данного метода. Так, H. Sillesen и N. Baekgaard [57] считают, что эффективный период составляет <14 сут от начала острого периода. При этом поражение должно ограничиваться только илиофеморальным сегментом. J. Schweizer и соавт. [59] доказывают, что от начала тромбоза должно пройти не более 9 сут. A. Comerota и соавт. [1] определили действенный интервал - 7-10 сут. Личный опыт авторов на основании всестороннего изучения особенностей методики, анализа показаний и оценки отдаленных результатов выполнения РКТ (47 пациентов с 2007 г.) свидетельствует о том, что сроки не должны превышать 5 сут. Определены дозы и объемы вводимых препаратов. «Золотого» стандарта при выборе препарата в настоящее время нет. Так или иначе, каждый из исследователей придерживается личного опыта, полученного в результате применения того или иного лекарственного средства.

Как видно, доступные на сегодняшний день результаты исследований поддерживают стратегию катетерного лизиса при лечения острого подвздошно-бедренного венозного тромбоза. Эффективность его, по данным большого количества рандомизированных исследований, достаточно высока. Задачей РКТ является не только остановка процесса тромбообразования и его прогрессирования с профилактикой ТЭЛА. Не менее важно предупредить последствия венозного тромбоза, развитие декомпенсированных форм ПТБ и, как следствие, сохранить качество жизни пациентов, перенесших ТГВ.

Катетерный тромболизис при остром венозном тромбозе является эффективным и безопасным при строгом соблюдении алгоритмов диагностики, четком выдерживании эффективных сроков лечения и тщательном отборе пациентов для данного метода лечения. РКТ показан пациентам с обширным острым проксимальным ТГВ (например, илиофеморальным тромбозом), длительностью клинических симптомов <14 дней, хорошим функциональным статусом, с ожидаемой продолжительностью жизни >1 года, при низком риске развития кровотечения. Необходимым условием РКТ являются адекватное оснащение и соответствующий опыт персонала. По окончании тромболизиса рекомендована та же интенсивность и продолжительность антикоагулянтной терапии, что и у сопоставимых пациентов, которым катетерный тромболизис не был показан. Если существуют противопоказания к тромболизису, следует рассматривать возможность выполнения современной хирургической тромбэктомии или изолированного сегментарного фармакомеханического тромболизиса.

Положительные результаты регионарного тромболизиса свидетельствуют о том, что своевременное его выполнение позволяет предотвратить не только развитие и прогрессирование ТГВ, но и возникновение ПТБ у значительного количества больных.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - Е.В., О.И.

Сбор и обработка материала - Е.В., О.И.

Статистическая обработка - О.И.

Написание текста - Е.В., О.И.

Редактирование - Е.В.