В настоящее время значение артериальной гипертонии не вызывает сомнений: повышение уровня артериального давления (АД) свыше 140 мм рт.ст. ответственно за значимое увеличение смертности и инвалидности (70%) и наибольшее число смертельных случаев из-за ишемической болезни сердца (4,9 млн), геморрагического (2,0 млн) и ишемического (1,5 млн) инсультов [1]. Метаанализ рандомизированных исследований показал, что снижение уровня систолического артериального давления (САД) на 10 мм рт.ст. или диастолического артериального давления (ДАД) на 5 мм рт.ст. ассоциируется со снижением сердечно-сосудистых событий на 20%, общей смертности на 10—15%, инсульта на 35%, коронарных событий на 20%, сердечной недостаточности на 40% [2, 3]. Таким образом, адекватная терапия артериальной гипертонии (АГ) является одной из основных задач в профилактике развития сердечно-сосудистых событий и в конечном итоге смертности.
В 2019 г. были опубликованы новые европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ, и в том же году вышел в свет обновленный пересмотр российских клинических рекомендаций по АГ, согласно которым существует две стратегии по снижению уровня АД: модификация факторов риска и медикаментозная терапия. В обоих документах написано, что пациенты со 2—3 стадией АГ должны получать медикаментозную терапию вне зависимости от изменения образа жизни [4, 5]. При использовании антигипертензивных препаратов первичной целью является снижение АД <140/90 мм рт.ст. При хорошей переносимости необходима дальнейшая титрация дозы до достижения уровня АД 130/80 мм рт.ст. у большинства пациентов, а у пациентов старше 65 лет рекомендованные значения САД 130—140 мм рт.ст, ДАД менее 80 мм рт.ст.
В настоящее время для медикаментозной терапии АГ рекомендованы пять основных классов препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, диуретики. Наиболее широко применяемыми классами антигипертензивных препаратов являются ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА), которые в клинических исследованиях показали схожее позитивное влияние на частоту развития сердечно-сосудистых событий и смертности среди пациентов с артериальной гипертонией [6, 7].
Ингибиторы АПФ и БРА рекомендованы для лечения АГ при наличии у пациента сопутствующего сахарного диабета (СД) или метаболического синдрома, хронической ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий [8, 9, 10]. Препараты обоих классов в сравнении с другими более значимо снижают уровень альбуминурии и более эффективны в отношении замедления прогрессирования хронической болезни почек (ХБП), в том числе и у пациентов с СД.
Вместе с тем необходимо отметить, что иАПФ не способны блокировать альтернативные пути образования ангиотензина II и одновременно активируют систему брадикинина, что способствует развитию таких побочных эффектов, как кашель и ангионевротический отек.
Позитивное влияние БРА опосредуется несколькими механизмами. За счет селективной блокады рецепторов ангиотензина II 1-го типа (АТ1) исключаются такие эффекты активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), как вазоконстрикция, стимуляция синтеза альдостерона и реабсорбция натрия. Применение БРА также положительно влияет и на эндотелиальную дисфункцию путем торможения процессов воспаления и ремоделирования сосудов, а также оксидативного стресса, что, в свою очередь, может предотвращать развитие атеросклероза и снижать риск основных сердечно-сосудистых событий [11, 12, 13]. На фоне применения БРА увеличивается действие ангиотензина II на рецепторы AT2, что приводит к вазодилатации и натрийурезу.
Также было показано, что БРА являются единственным классом препаратов, снижающим риск неблагоприятного исхода у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП) [14].
В настоящее время в арсенале врача имеется достаточное количество БРА для лечения артериальной гипертонии: азилсартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лозартан, олмесартан, телмисартан и валсартан. Вследствие молекулярных различий эти препараты значимо отличаются друг от друга по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, которые могут влиять на клиническую эффективность. Эти различия касаются липофильности, объема распределения, биодоступности, биотрансформации, периода полувыведения из плазмы, сродства к рецепторам и времени удержания, а также элиминации [15].
Более длительный антигипертензивный эффект по сравнению с другими БРА отмечен у телмисартана, что, вероятно, обусловлено самым длительным периодом полувыведения препарата, который составляет около 24 ч. Как наиболее липофильный, телмисартан также имеет самый высокий объем распределения, что облегчает проникновение в ткани и органы, тем самым блокируется не только системная, но и местная ренин-ангиотензин-альдостероновая система, что уменьшает поражение органов-мишеней [16, 17]. Препарат обладает высоким сродством к подтипу AT1-рецепторов ангиотензина II, через которые и реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не проявляя свойств агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом AT1-рецепторов ангиотензина II, и связь носит длительный характер. У пациентов с АГ телмисартан в дозе 80 мг однократно в сутки полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало антигипертензивного эффекта отмечается в течение 3 ч после первого приема внутрь. Действие препарата остается значимым до 48 ч. Выраженный антигипертензивный эффект обычно развивается через 4 нед после регулярного приема [18].
Сегодня накоплена достаточная доказательная база в отношении эффективности и безопасности применения телмисартана для лечения АГ. Было выполнено рандомизированное двойное слепое многоцентровое международное клиническое исследование в параллельных группах ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in сombination with Ramipril Global Endpoint Trial) по сравнению эффективности телмисартана при монотерапии и в комбинации с рамиприлом в отношении исхода заболевания у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Результаты исследования показали, что первичная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистых причин или инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по поводу ХСН) развилась у одинакового количества пациентов вне зависимости от терапии: у 1412 пациентов (16,5%) в группе рамиприла, у 1423 пациентов в группе телмисартана (16,7%; RR=1,01; 95% CI 0,94—1,09), у 1386 пациентов в группе комбинированной терапии (16,3%; RR=0,99; 95% CI 0,92—1,07). Что касается количества побочных эффектов у пациентов, получавших телмисартан, по сравнению с рамиприлом, то реже развивались кашель (1,1% vs 4,2%; р<0,001) и ангионевротический отек (0,1% vs 0,3%; р=0,01), однако достоверно чаще наблюдалась гипотония (2,7% vs 1,7%; р<0,001) [19]. Результаты этого рандомизированного клинического исследования (РКИ) позволили рассматривать БРА не только как альтернативу ингибиторам АПФ, но и как препарат выбора при начале антигипертензивной терапии. В современных клинических рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертонии комбинация БРА и ингибиторов АПФ рассматривается как нерациональная [10].
В другом крупном рандомизированном международном многоцентровом исследовании — TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) телмисартан, назначаемый в дозе 80 мг 1 раз в сутки (n=2954), сравнивали с плацебо (n=2972) у пациентов, которые не переносят лечение иАПФ, имеющих кардиоваскулярные заболевания или СД 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. Как и в ONTARGET, терапия продолжалась в среднем 56 мес. Средний возраст пациентов составил 66,9 года, исходный уровень АД 141/82 мм рт.ст. в обеих группах. В исследовании TRANSCEND телмисартан хорошо переносился, но не повлиял на первичную конечную точку ONTARGET (все случаи кардиоваскулярной смерти, ИМ, инсульта и госпитализаций по причине сердечной недостаточности). В то же время телмисартан достоверно уменьшил частоту вторичной конечной точки (все случаи кардиоваскулярной смерти, ИМ и инсульта по сравнению с плацебо (13,0% vs 14,8% соответственно) [20].
Кроме того, были получены важные данные относительно влияния телмисартана на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском в отсутствие сердечной недостаточности (СН). В исследовании TRANSCEND телмисартан значительно уменьшил распространенность ГЛЖ (р=0,0017) по сравнению с плацебо после 2 лет терапии (10,5% vs 12,7%) и после 5 лет терапии (9,9% vs 12,8%). Важно отметить, что телмисартан предотвращал и появление новых случаев ГЛЖ [21].
Заслуживает также внимания проспективное многоцентровое исследование PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) по вторичной профилактике инсульта у пациентов как с АГ, так и без таковой. В этом исследовании сравнивали телмисартан 80 мг/сут (n=10 146) с плацебо (n=10 186) у пациентов, недавно перенесших инсульт (менее чем за 90 дней до рандомизации). Пациенты были в возрасте 50 лет и старше, в среднем 66 лет. Исходное АД в обеих группах составило в среднем 144,1/83,8 мм рт.ст. Наблюдение продолжалось 2,5 года. Согласно полученным результатам, в группе телмисартана отмечалась тенденция к снижению частоты повторного инсульта (8,7% vs 9,2%; р=0,23), основных кардиоваскулярных событий (13,5% vs 14,4%; р=0,11) и новых случаев сахарного диабета (1,7% vs 2,1%; р=0,10) [22].
Полученные результаты исследований TRANSCEND и PRoFESS доказали, что лечение телмисартаном достоверно снижает риск развития ИМ, инсульта и сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо у пациентов с высоким и очень высоким риском осложнений, независимо от исходного уровня АД.
Препарат изучался и у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). В исследовании у пациентов с умеренной АГ (АД 140—159/90—99 мм рт.ст.) и наличием подтвержденного эпизода ФП в течение предшествующих 6 месяцев телмисартан в дозе 80 мг/сут сравнивался с карведилолом 25 мг/сут. Период наблюдения составил 1 год. В результате частота развития эпизодов ФП в группе телмисартана была достоверно ниже (14,3% vs 37,1%; p<0,003). Оба препарата значимо снижали индекс массы левого желудочка, однако в группе телмисартана этот показатель был также достоверно ниже (117,8±10,7 vs 124,7±14,5; p<0,0001) [23].
Аналогичное исследование было выполнено в 2012 г. у пациентов с АГ и метаболическим синдромом. В исследование был включен 391 пациент с документированной ФП, которых рандомизировали в 3 группы: телмисартан, рамиприл и амлодипин. Период наблюдения составил 1 год. По результатам все препараты показали одинаковую эффективность по снижению уровня АД. Частота развития пароксизмов ФП в группе телмисартана составила 12,9%, что было достоверно ниже в сравнении с другими группами (р<0,01 в сравнении с амлодипином и р<0,05 в сравнении с рамиприлом). Исследователи предполагают, что данный эффект телмисартана связан с позитивным влиянием на электрическое ремоделирование предсердий [24].
Важным аспектом при проведении антигипертензивной терапии является ее метаболическая нейтральность, а в идеале — положительное влияние на метаболические показатели. Это особенно актуально у пациентов старшего возраста, когда АГ часто ассоциируется с метаболическим синдромом или СД. Телмисартан в исследованиях оказывал позитивное влияние на выраженность как гемодинамических, так и метаболических нарушений у пациентов с АГ и ожирением. Результаты метаанализа показали, что терапия телмисартаном значимо улучшает важнейшие показатели метаболизма, такие как уровень глюкозы натощак, инсулина, гликированного гемоглобина (HbA1c) и индекс HOMA (индекс инсулинорезистентности) у пациентов с метаболическим синдромом [25].
Необходимо привести также данные исследования ATHLETE (ARB trial of hypertension in obese patients with hyperinsulinemia assessed by oral glucose tolerance test) длительностью 6 месяцев, в которое были включены 28 пожилых пациентов со средним индексом массы тела (ИМТ) 27,1 кг/м2. Пациенты случайным образом были рандомизированы либо в группу, где, согласно дизайну исследования, переводились с кандесартана или валсартана на телмисартан, либо в группу, где продолжали получать ранее назначенный сартан. Было показано, что у пациентов с ожирением, АГ и инсулинорезистентностью телмисартан значимо улучшал инсулиновый ответ в тесте с глюкозной нагрузкой [26].
Известно, что повышение АД опосредуется разнообразными путями, в связи с чем в большинстве случаев, особенно у пациентов с умеренной и тяжелой АГ, требуется применение комбинации антигипертензивных препаратов, действующих на различные звенья патогенеза заболевания [27]. Согласно клиническим рекомендациям по лечению артериальной гипертонии, в тех случаях, когда систолическое или диастолическое АД превышает целевые значения на 20 мм рт.ст. или 10 мм рт.ст. соответственно, следует использовать многокомпонентную антигипертензивную терапию. В свою очередь, назначение фиксированных доз препаратов в одной таблетке позволяет увеличить приверженность пациентов к лечению, обеспечить более адекватный контроль АД, а также снизить число потенциальных побочных эффектов [28, 29].
В связи с вышеизложенным представляют интерес результаты исследований по применению телмисартана в качестве комбинированной терапии. В исследованиях TEAMSTA-5 и TEAMSTA-10 (TElmisartan plus AMlodipine STudy — Amlodipine 5 mg and 10 mg) наблюдались 1814 пациентов. Пациенты были рандомизированы в одну из групп: телмисартан 40 мг / амлодипин 5 мг — Т40/А5, телмисартан 80 мг / амлодипин 5 мг — Т80/А5 (TEAMSTA-5), телмисартан 40 мг / амлодипин 10 мг — Т40/А10, телимисартан 80 мг / амлодипин 10 мг — Т80/А10 (TEAMSTA-10), а в дальнейшем разделены на подгруппы в зависимости от тактики: добавление других препаратов к терапии или увеличение дозы телмисартана. Первичной конечной точкой при оценке эффективности была частота контроля ДАД (т.е. <90 мм рт.ст.). Указанные целевые цифры АД были достигнуты у ≥76% участников, и это не потребовало увеличения дозы до максимальной или добавления к терапии других препаратов (Т80/А5+препарат, TEAMSTA-5) либо увеличения дозы (Т80/А5); ДАД удавалось контролировать у 46,4% и 66,7% пациентов в этих группах соответственно. Частота ответа на лечение, оцененная на основании достижения цифр ДАД <90 мм рт.ст. или снижения ДАД на ≥10 мм рт.ст., составила 69%, а частота ответа, оцененная по показателю САД (САД <140 мм рт.ст. или снижение САД на ≥15 мм рт.ст.), превышала 70% во всех группах [30].
Также телмисартан изучался и в комбинации с другими основными классами антигипертензивных препаратов. Так, в многоцентровом рандомизированном исследовании с участием 805 пациентов телмисартан в дозе 40 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом (ГХТ) 12,5 мг продемонстрировал превосходство над лозартаном 50 мг в комбинации с ГХТ 12,5 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией при 24-часовом амбулаторном мониторинге АД, в том числе при оценке снижения АД в течение последних 6 часов интервала дозирования. По сравнению с группой комбинации лозартана с ГХТ было продемонстрировано достоверно более значимое снижение АД. Кроме того, было показано, что толерантность к глюкозе значительно улучшилась в группе телмисартана [31].
На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке присутствует генерический телмисартан — препарат Телсартан, который имеет доказанную биоэквивалентность оригинальному телмисартану, что значительно расширяет возможности применения этого БРА в клинической практике. Немалое значение имеет и оптимальная цена препарата Телсартан, что делает его доступным большинству пациентов с АГ.
Таким образом, препарат телмисартан является эффективным и безопасным лекарственным средством для длительного лечения пациентов с АГ и ИБС, для снижения сердечно-сосудистых заболеваний, включая наличие в анамнезе инсульта, сахарного диабета, атеросклероза периферических артерий. Препарат доказанно вызывает регресс и предотвращает развитие новых случаев гипертрофии левого желудочка.
Очень важно отметить, что препарат телмисартан хорошо переносится пациентами, не вызывая клинически значимых побочных эффектов.
В российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению АГ также прописаны и другие (дополнительные) классы антигипертензивных препаратов. К таким классам, в частности, относятся агонисты имидазолиновых рецепторов, представителем этого класса является препарат моксонидин (Физиотенз) [5]. Агонисты имидазолиновых рецепторов представляют собой отдельный подкласс препаратов с меньшим числом побочных эффектов и могут быть использованы в комбинации на любом этапе лечения АГ, особенно у пациентов с признаками гиперсимпатикотонии, у пациентов с метаболическим синдромом и инсулинорезистентостью. Целесообразно добавление этой группы препаратов при резистентной АГ, связанной с наличием ожирения. [32]. Уникальность оригинального моксонидина заключается в том, что он не только используется в плановой терапии пациентов с АГ, но и широко применяется для купирования неосложненного гипертонического криза [33, 34, 35].
Моксонидин обладает высоким сродством к имидазолиновым I1-рецепторам и, в отличие от других препаратов с центральным действием на симпатоадреналовую систему (клонидин, метилдопа), лишь незначительно связывается с центральными α2-адренорецепторами, действие которых ответственно за развитие основных побочных эффектов (сонливость, седативное действие, сухость во рту) [36]. Снижение систолического и диастолического АД при приеме моксонидина связано с уменьшением прессорного действия симпатической нервной системы на периферические сосуды, снижением общего периферического сопротивления сосудов, в то время как какое-либо существенное влияние на сердечный выброс и легочную гемодинамику отсутствует.
V. Mitrovic и соавт. изучали гемодинамическое и нейрогуморальное действие однократной пероральной дозы 0,4 мг моксонидина в течение 4 ч у десяти пациентов с АГ I—II ст. Показатели давления в легочной артерии и сердечного выброса определяли как в покое, так и во время эргометрических упражнений с использованием катетера Свана—Ганса. В результате исследования моксонидин вызывал значительное снижение АД в течение 4-часового периода наблюдения — от 176/105 мм рт.ст. до 158/95 мм рт.ст. (p<0,01), сопровождавшееся снижением системного сосудистого сопротивления от 1695 до 1427 дин/см2 (p<0,01). Сердечный выброс оставался неизменным, тогда как частота сердечных сокращений несколько возросла — с 69 до 75 ударов/мин (p<0,01). Никаких существенных изменений давления в легочной артерии не было зарегистрировано. Плазменные уровни норадреналина (337 vs 224 пг/мл) и ренина (2,6 vs 2,0 нг/мл/ч) значительно снижались на фоне приема моксонидина (p<0,05) как в состоянии покоя, так и во время физических упражнений. Хотя уровень альдостерона в плазме немного снизился, уровень ангиотензина II остался неизменным [37].
В исследовании продолжительностью 8 нед монотерапия моксонидином 0,2—0,6 мг/сут приводила к снижению ДАД в значительно большей степени, чем плацебо (в среднем на 10,7—13,2 мм рт.ст. от исходного уровня), у пациентов с легкой или умеренной АГ. Показатели САД снижались в среднем на 19,5—24,9 мм рт.ст. Снижение САД и ДАД на фоне терапии моксонидином 0,2—0,8 мг/сут в течение 8 нед было аналогично снижению этих показателей при использовании эналаприла 5—20 мг один раз в сутки, атенолола 50—100 мг/сут (за исключением женщин после менопаузы, где атенолол снижал АД в большей степени, чем моксонидин), гидрохлоротиазида 25 мг один раз в сутки. В другой работе при наблюдении в течение 26 нед снижение САД и ДАД на фоне приема моксонидина 0,2—0,4 мг/сут было аналогично в сравнении с пациентами, получавшими нифедипин с замедленным высвобождением 20—40 мг/сут. В других работах у пациентов, которые не ответили на монотерапию моксонидином, среднее улучшение показателей ДАД через 4 нед терапии составило −7,3 мм рт.ст. при комбинации моксонидин 0,4 мг плюс амлодипин 5 мг однократно в сутки, −4,8 мм рт.ст. при комбинации моксонидин плюс эналаприл 10 мг и −3,2 мм рт.ст. при комбинации моксонидин 0,4 мг плюс гидрохлоротиазид 12.5 мг. В другом исследовании изменения САД и ДАД через 8 нед лечения были значительно больше при комбинации моксонидин 0,4 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг, чем при соответствующей монотерапии (−27 мм рт.ст. vs –20 мм рт.ст. и −22 мм рт.ст. и –16 мм рт.ст. vs –12 мм рт.ст. и −13 мм рт.ст.) [38].
G. Derosa и соавт. пациентам с сахарным диабетом 2 типа и АГ легкой степени (ДАД >90 и <105 мм рт.ст.), ранее не получавшим лечения, в течение первых 3 месяцев исследования назначали моксонидин в дозе 0,2 мг/сут. Затем их рандомизировали в группу монотерапии моксонидином 0,4 мг или в группу комбинации моксонидин 0,2 мг плюс ирбесартан 150 мг. В исследовании приняли участие 99 пациентов, средний возраст 55 лет, средний индекс массы тела 26,8 кг/м2. Через 3 месяца терапия моксонидином в дозе 0,2 мг привела к значительному снижению САД и ДАД по сравнению с исходными значениями (р<0,05), тогда как существенных изменений уровня HbA1c, показателей липидного спектра не было. Через 6 месяцев значительное снижение по сравнению с исходным уровнем HbA1c, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности наблюдалось в группе моксонидина 0,4 мг (р<0,05), но не в группе комбинированного лечения. Также было отмечено, что на фоне приема моксонидина 0,4 мг имело место значительное увеличение уровня липопротеидов высокой плотности по сравнению с исходным (р<0,05). Авторы работы сделали вывод, что монотерапия моксонидином в дозе 0,4 мг у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и АГ легкой степени приводит к более значительным улучшениям метаболизма глюкозы и профиля липидов плазмы по сравнению с комбинацией моксонидина 0,2 мг и ирбесартана [39].
В заключение следует отметить, что, несмотря на то что моксонидин не относится к основным классам антигипертензивных лекарственных средств, рекомендованных Европейским обществом кардиологов для лечения АГ, препарат доказал свою эффективность и безопасность, в том числе и в качестве комбинированной терапии, и нет никаких оснований к отмене такой терапии пациентам, которые получают данную группу препаратов, при условии их хорошей эффективности и переносимости.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.