Введение

Ежегодно в мире проводится более 300 млн внесердечных операций [1]. Вместе с тем хирургические вмешательства являются триггерами больших сердечно-сосудистых событий (ССС). В ретроспективном исследовании, включавшем анализ более 10 млн госпитализаций по поводу некардиальной хирургии у взрослых пациентов в США, общая частота периоперационных фатальных осложнений, инфаркта миокарда (ИМ) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) составила 3% [2]. Диагностически значимое повышение уровня тропонина, свидетельствующее о повреждении миокарда, достигает 20% [3]. Наиболее частым периоперационным осложнением, сопровождающимся высокой летальностью — 15—25%, является ИМ [4]. Помимо непосредственной угрозы пациенты с интраоперационным повреждением миокарда и ИМ имеют повышенный риск смерти в течение первого года после выписки из стационара, вследствие развития сердечной недостаточности (СН), жизнеугрожающих аритмий и повторного ИМ [5]. По данным проспективного когортного одноцентрового исследования (BASEL-PMI), включавшего 2265 больных высокого сердечно-сосудистого риска, у каждого пятого, перенесшего внесердечную операцию, в течение 365 дней развиваются неблагоприятные ССС и наиболее высокий риск наблюдается в первые 5 мес после хирургического лечения [6]. Следует подчеркнуть, что диагностика интраоперационного повреждения миокарда и ИМ на фоне применения анальгетиков затруднительна, поскольку чаще всего наблюдается отсутствие типичных симптомов ишемии, таких как боль в грудной клетке и одышка [7]. Кроме того, повреждение миокарда зачастую остается неверифицированным ввиду отсутствия систематического скрининга маркеров повреждения миокарда в повседневной клинической практике, что приводит к недооценке частоты периоперационных осложнений и их отдаленных последствий [8].

Сосудистые хирургические вмешательства представляют особый интерес, поскольку сопровождаются наиболее высоким риском возникновения ССО. У пациентов с атеросклерозом периферических артерий после реваскуляризации пораженного бассейна 30-дневное развитие неблагоприятных кардиальных событий достигает 21% [6]. Открытые операции на аорте и бедренно-подколенном сегменте согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) относят к категории высокого сердечно-сосудистого риска [9]. Пациенты с заболеваниями артерий нижних конечностей (ЗАНК) обычно имеют проявления мультифокального атеросклероза с поражением нескольких артериальных бассейнов в различной степени и менее благоприятный прогноз, чем пациенты без ЗАНК [10]. Даже у больных без доказанной ИБС хирургические вмешательства на периферических артериях сопровождаются повышенной частотой периоперационного ИМ [11].

С учетом высокого риска осложнений, подготовки пациентов с ИБС перед сосудистыми операциями придается особое значение. Согласно Европейским рекомендациям по сердечно-сосудистой профилактике необходим тщательный контроль артериального давления, проведение мероприятий по коррекции образа жизни и факторов риска [10]. Перед вмешательством все пациенты с ЗАНК должны получать статины, бета-адреноблокаторы (ББ) при наличии признаков высокого риска, при необходимости контролируемую антитромботическую терапию [9]. Особый интерес представляет разработка новых способов предупреждения кардиальных осложнений при сосудистых хирургических вмешательствах у больных ИБС. С этих позиций, привлекают внимание лекарственные средства с непосредственным влиянием на метаболические процессы в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках (ГМК) сосудов. Одним из таких препаратов является никорандил. Препарат обладает уникальным двойным механизмом действия. Активируя открытие АТФ-зависимых калиевых каналов, никорандил вызывает гиперполяризацию мембран ГМК сосудистой стенки и уменьшение поступления Са2+ внутрь клетки, что приводит к вазодилатации и снижению постнагрузки. Активация АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий определяет кардиопротективные эффекты, моделируя феномен ишемического прекондиционирования. С другой стороны, наличие в составе препарата нитратной группы обусловливает нитратоподобный эффект посредством повышения уровня внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата и расслабления ГМК, особенно венозной системы, что приводит к увеличению объема емкостных кровеносных сосудов и уменьшению преднагрузки [12].

В рандомизированном исследовании IONA (The Impact of Nicorandil in Angina) установлено снижение частоты ССО у пациентов со стабильной стенокардией, которые на протяжении в среднем 1,6 года принимали никорандил [13]. На сегодняшний день получены новые данные о кардиопротективном эффекте никорандила при стабильной ИБС [14], чрескожном коронарном вмешательстве (ЧКВ) [15] и коронарном шунтировании (КШ) [16]. В 2015 г. J. Yang и соавт. провели специальное исследование для выявления оптимальной дозы и времени приема никорандила с целью снижения риска повреждения миокарда при проведении ЧКВ у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Установлено, что максимальная эффективность достигается при пероральном приеме препарата в дозе 20 мг за 2 ч до проведения хирургического вмешательства [17].

Цель настоящего исследования — оценка влияния никорандила в дозе 20 мг за 2 ч до проведения планового аутовенозного бедренно-подколенного шунтирования (БПШ) у больных со стабильной ИБС на исходы сосудистых операций и уровень высокочувствительного сердечного тропонина (вч-сТн).

Материал и методы

В исследование включались пациенты со стабильной стенокардией напряжения II—III функционального класса (ФК), направленных в клинику сосудистой хирургии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» для хирургического лечения ЗАНК. В конечном результате были отобраны 50 больных с показаниями к аутовенозному БПШ. Средний возраст пациентов на момент исследования составил 67±8 лет, всего включено 38 мужчин и 12 женщин. Критериями исключения являлись острый ИМ в течение предшествующих 3 месяцев, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III и IV функционального класса по классификации NYHA, брадикардия с частотой сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту в состоянии покоя, систолическое АД ниже 100 мм рт.ст., атриовентрикулярная блокада II и III степени, тяжелая анемия, прием ингибиторов фосфодиэстеразы-5 и повышенная чувствительность к никорандилу.

Все больные после компьютерной рандомизации были разделены на две группы: 1-я группа (основная) — с назначением никорандила и 2-я группа (контроля) — стандартной терапии. В 1-й группе (n=25) к базовой медикаментозной терапии, получаемой больными на госпитальном этапе, назначался никорандил (Кординик, компания ПИК-ФАРМА) в разовой дозе 20 мг за 2 ч до операции. В контрольной группе больных (n=25) никорандил в предоперационном периоде не использовался.

В период госпитализации перед вмешательством проводилось лабораторное и клинико-инструментальное обследование, включающее общий и биохимический анализы крови, оценку липидного спектра, общий анализ мочи, электрокардиографию (ЭКГ) и эхокардиографию (ЭхоКГ). Дополнительно контролировали уровень вч-сТн до и через 24 после операции. Определение вч-сТн I выполнялось на анализаторе Architect i2000 с использованием тест-системы Abbott ARCHITECT STAT High Sensitive Troponin-I (Abbott Laboratories, США). Верхняя граница нормы (ВГН) вч-сТн составляла 0,034 нг/мл. Периоперационным повреждением миокарда, согласно четвертому универсальному определению ИМ, считалось повышение уровня вч-сТн в динамике, превышающее 99-й перцентиль ВГН, при отсутствии болевого синдрома в грудной клетке, ишемических изменений на ЭКГ и новых зон нарушения локальной сократимости по данным ЭхоКГ. Оценка ФК стенокардии осуществлялась на основании классификации Канадского сердечно-сосудистого общества.

Всем больным выполнено аутовенозное БПШ. Под общей анестезией разрезами в нижней и верхней третях бедра выделяли подколенную (ПКА) и общую бедренную артерию (ОБА) соответственно. Из отдельных кожных разрезов выделяли ствол большой подкожной вены. Формировали дистальный анастомоз между аутовеной и ПКА, проксимальный анастомоз между аутовеной и ОБА. После пуска кровотока и определения отчетливой пульсации зоны реконструкции выполняли послойный шов ран с оставлением дренажей в местах артериального доступа и наложением асептической повязки. В послеоперационном периоде оценивали частоту ССО и уровень вч-сТн. Учитывали наиболее неблагоприятные ССО, такие как повреждение миокарда, ИМ, декомпенсацию или развитие СН, появление или усугубление нарушений ритма и проводимости, ОНМК. Период наблюдения в раннем послеоперационном периоде составил 9,1±2,8 дней.

При статистической обработке данных использовали программу Statistica 10.0 (Statsoft, США) и пакета программ SAS 9.3. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению. При отсутствии нормального распределения данные описывались с помощью медианы (Ме), верхнего и нижнего квартилей (Q1—Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение частот бинарного признака в несвязанных группах проводился с помощью таблиц сопряженности с оценкой двустороннего точного критерия Фишера. Для сравнения двух независимых групп по количественному признаку использовался U-критерий Манна—Уитни. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона. Уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался <0,05.

Результаты

Среди направленных для хирургического лечения ЗАНК мужчины составили 76%, женщины — 24%. Возраст больных варьировал от 43 до 89 лет. Большинство пациентов страдали артериальной гипертензией (АГ) (88%), имели избыточный вес или ожирение (70%). Частота сахарного диабета (СД) составила 28%. ОНМК в анамнезе зарегистрировано у 13 (26%) больных. У 10 (20%) пациентов выполнялись хирургические вмешательства на каротидных артериях: у 6 (24%) в основной группе и у 4 (16%) в контрольной (p=0,725). Мультифокальное атеросклеротическое поражение с вовлечением трех основных сосудистых бассейнов (коронарные, каротидные и артерии нижних конечностей) имелось у 8 (32%) пациентов основной группы и у 10 (40%) группы контроля (p=0,554). Несмотря на то что все больные относились к категории очень высокого риска, целевой уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) (менее 1,4 ммоль/л) на догоспитальном этапе был достигнут лишь у 5 (10%) из них.

Пациенты основной и контрольной группы были сопоставимы по основным клиническим характеристикам, объему и продолжительности хирургического вмешательства (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика и периоперационные параметры пациентов основной и контрольной групп

Table 1. Clinical characteristics and perioperative features of patients in the study and control group

Примечание. ИМТ — индекс массы тела, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ОХС — общий холестерин, ХС ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности.

При поступлении в группе никорандила у 88% пациентов присутствовала клиника стенокардии II ФК и у 12% — III ФК. В контрольной группе 92 и 8% соответственно. Фибрилляцией предсердий (ФП) страдали 3 (12%) пациента группы никорандила и 8 (32%) — группы контроля (p=0,171). ИМ перенесли 7 (28%) больных основной группы и 10 (40%) — контрольной (p=0,551). Реваскуляризация миокарда, не связанная с предстоящей сосудистой реконструкцией, выполнена 9 (36%) пациентам основной группы и 17 (68%) — группы контроля. В группе никорандила в 5 (20%) случаях проведено ЧКВ и в 4 (16%) — КШ, в контрольной группе в 8 (32%) и 9 (36%) случаях соответственно.

По базовой медикаментозной терапии в предоперационном периоде обе группы пациентов также были сопоставимы (табл. 2).

Таблица 2. Медикаментозная терапия пациентов основной и контрольной группы в предоперационном периоде

Table 2. Drug therapy for patients of the study and control groups in the preoperative period

Примечание. АСК — ацетилсалициловая кислота, ББ — бета-адреноблокаторы, БМКК — блокаторы медленных кальциевых каналов, БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Всем больным выполнили открытую реваскуляризацию бедренно-подколенного сегмента. Длительность вмешательства в среднем составила 190 мин в группе никорандила и 185 мин в контрольной группе (p=0,550). Осложнения в раннем послеоперационном периоде были выявлены у 11 (22%) пациентов. В целом применение никорандила в основной группе в дозе 20 мг за 2 ч до операции хорошо переносилось, не зафиксировано ни одного случая выраженной гипотонии (<100 мм рт.ст.). В контрольной группе в 4 случаях уровень вч-сТн через 24 ч после операции превысил пороговые значения, что свидетельствовало об интраоперационном повреждении миокарда, в группе никорандила динамика повышения отсутствовала (16 против 0%, p=0,110). Статистически значимого различия средних значений вч-сТн после операции (табл. 3, рис. 1) в обеих группах получено не было.

Таблица 3. Уровень вч-сТн у больных основной и контрольной группы через 24 ч после операции

Table 3. The level of hs-cTn in patients of the study and control groups 24 hours after surgery

Рис. 1. Уровень вч-сТн через 24 часа после операции.

Fig. 1. The level of hs-cTn in 24 hours after surgery.

Летальных исходов, ОНМК и ИМ в обеих группах наблюдения не отмечено. Не установлено статистических межгрупповых различий при раздельном анализе выявления случаев повреждения миокарда по уровню вч-сТн, нарушений ритма и СН. Нарушения ритма зарегистрированы у 2 пациентов основной группы (пароксизмы ФП) и у 3 в контрольной (в двух случаях пароксизмы ФП и в одном — неустойчивая желудочковая тахикардия) (8 против 12%, p=1,000). Явления декомпенсации СН в раннем послеоперационном периоде выявлены у 2 больных контрольной группы при отсутствии таковой в группе никорандила (8 против 0%, p=0,490). Вместе с тем при оценке общей частоты ССО (повреждение миокарда, ИМ, нарушения ритма, СН, ОНМК) в раннем послеоперационном периоде выявлено статистически значимое их снижение в основной группе пациентов, получающих никорандил (8 против 36%, p=0,037) (табл. 4).

Таблица 4. Госпитальные послеоперационные осложнения

Table 4. Hospital postoperative complications

Примечание. * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).

Обсуждение

В 2018 г.в Российской Федерации (РФ) было выполнено 9 320 462 внесердечных хирургических вмешательства, из которых 130 109 составили сосудистые реконструкции [18]. Как уже отмечалось выше, диагностически значимое периоперационное повышение уровня тропонина при некардиальных операциях выявляется более, чем у 20% больных [3]. Таким образом, расчетный показатель случаев повреждения миокарда в РФ составляет ежегодно около 1,9 млн. С этих позиций проблема профилактики кардиальных осложнений при внесердечной хирургии, особенно при сосудистых вмешательствах высокого риска, среди пациентов нашей страны чрезвычайно актуальна. Ситуация усугубляется высокой распространенностью ИБС в РФ.

На сегодняшний день рутинное выполнение предоперационной коронарной ангиографии не рекомендуется и может рассматриваться только у пациентов с признаками высокого кардиального риска [19]. Реваскуляризация миокарда перед плановой внесердечной операцией существенно не улучшает периоперационные исходы и не должна выполняться только с превентивной целью [20]. По результатам рандомизированного исследования Coronary Artery Revascularization Prophylaxis, включавшего 510 больных с ИБС перед сосудистыми реконструкциями, смертность и частота развития послеоперационного ИМ в течение 30 дней не отличались в случае проведения предварительной реваскуляризации миокарда и без нее (22 против 23%; p=0,92) [21]. Согласно рекомендациям ESC реваскуляризация миокарда перед некардиальными хирургическими вмешательствами должна проводиться на основании стандартов лечения стабильной ИБС и ОКС либо перед операциями высокого риска после объективизации ишемии миокарда [9]. Поэтому коронарные вмешательства оправданы только у больных при наличии показаний к их проведению вне зависимости от факта планируемой некардиальной операции.

Становится очевидным, что оптимальная медикаментозная терапия остается основным инструментом кардиопротекции перед внесердечными операциями. В качестве препаратов, снижающих риск периоперационного ИМ, частоту ССО и госпитальную летальность, рассматривают ББ, статины, иАПФ, БРА и АСК.

Положительное влияние ББ заключается в снижении миокардиального стресса и пролонгации времени диастолического наполнения коронарных артерий. В исследовании POISE 8351 пациент рандомизирован в группы применения пролонгированного метопролола и плацебо перед внесердечной операцией, при этом отмечено снижение риска периоперационных кардиальных событий (ИМ, остановка сердца и сердечно-сосудистая смерть; 5,8 против 6,9%; p=0,04) при приеме ББ [22]. В настоящий момент, согласно рекомендациям ESC пациентам, принимающим ББ, целесообразно продолжить лечение в периоперационном периоде, а инициация их приема перед операцией оправдана лишь у больных с ИБС или высоким риском ССО и должна назначаться не позднее чем за 1 неделю до вмешательства для оценки переносимости и безопасности [9].

Гиполипидемическая терапия в связи с плейотропными механизмами способствует снижению периоперационных кардиальных осложнений. Ретроспективный анализ более 200 тыс. больных, перенесших некардиальные хирургические вмешательства, показал, что терапия холестеринснижающими препаратами в госпитальный период ассоциирована с более низкой летальностью (2,1 против 3,1%; ОР=0,62; ДИ 0,58—0,67) [23]. Однако результаты последних исследований эффективности статинов в профилактике ССО остаются достаточно противоречивыми [24]. В свою очередь, эксперты Американской Ассоциации Кардиологов (AHA) считают, что пациенты, получавшие статины на амбулаторном этапе, должны продолжить их прием, а предоперационное назначение статинов целесообразно при внесердечных операциях сосудистого профиля или у пациентов высокого риска, имеющих сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза или СД [20].

В настоящее время нет единого мнения о назначении иАПФ или БРА при внесердечных операциях. Согласно мнению экспертов ESC целесообразно продолжать прием иАПФ или БРА до операции у гемодинамически стабильных пациентов с СН или систолической дисфункцией миокарда левого желудочка и временно отменять у лиц, которым они назначались по поводу АГ [9]. В свою очередь, эксперты AHA рекомендуют не прекращать терапию иАПФ или БРА в предоперационном периоде, а в случае показаний к их отмене возобновлять прием как можно раньше [20].

Вопрос о применении АСК при внесердечных вмешательствах остается спорным, ключевая проблема заключается в соотношении рисков тромботических осложнений и кровотечений. Метаанализ крупных рандомизированных исследований с участием 28 302 больных показал, что частота ИМ и сердечно-сосудистая летальность не отличаются в группах с аспирином и без него, но при этом крупные кровотечения чаще возникают у пациентов, принимающих аспирин [25]. В связи с этим целесообразность антиагрегантной терапии в периоперационном периоде должна обсуждаться индивидуально на основании оценки тромботических и геморрагических рисков.

Таким образом, арсенал медикаментозных средств для предупреждения ССО ограничен, что определяет необходимость поиска новых подходов для улучшения исходов внесердечных операций, в том числе открытых артериальных реконструкций, относящихся к категории высокого кардиального риска. Полученные в ходе проведенного нами исследования данные продемонстрировали возможность улучшения исходов сосудистых операций у пациентов со стабильной ИБС при использовании никорандила (Кординик, компания ПИК-ФАРМА) в дозе 20 мг за 2 ч до вмешательства. Препарат хорошо переносился и приводил к суммарному уменьшению количества госпитальных кардиальных осложнений и повреждений миокарда (рис. 2).

Рис. 2. Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений при бедренно-подколенном шунтировании на фоне применения никорандила 20 мг за 2 ч до операции (основная группа).

Fig. 2. The frequency of cardiovascular complications in femoral-popliteal bypass surgery with against the background of the reception nicorandil 20 mg 2 hours before surgery (study group).

Снижение уровня неблагоприятных ССО на фоне терапии никорандилом, помимо сосудистого эффекта, объясняют его уникальной фармакодинамической способностью повышать устойчивость кардиомиоцитов к повторным эпизодам гипоксии за счет воспроизведения феномена ишемического прекондиционирования [26].

На сегодняшний день получены новые данные по использованию никорандила в пероральной и парентеральной формах у пациентов с ИБС при плановых и экстренных коронарных вмешательствах. Так, по данным метаанализа 14 рандомизированных клинических исследований с участием 1864 пациентов показано, что назначение препарата после планового ЧКВ приводило к улучшению сократительной функции миокарда и снижению ССС [27]. Использование никорандила (Кординик, компания ПИК-ФАРМА) в пероральной форме за 2 суток до и в течение месяца после ЧКВ снижало частоту ИМ 4а типа и риск развития ССО в течение года после вмешательства [28]. У больных с ИМ, перенесших первичное ЧКВ, применение никорандила в течение 6 мес после реваскуляризации в суточной дозе 15 мг способствовало уменьшению зоны инфаркта и улучшению систолической функции ЛЖ [15]. Внутривенное периоперационное введение никорандила при экстренном ЧКВ уменьшало площадь повреждения миокарда [29]. В проведенном в 2020 г. метаанализе, включавшем 2965 пациентов, J. Zhou и соавт., показали, что назначение никорандила при ЧКВ у больных с ИМ улучшало реперфузию миокарда и систолическую функцию ЛЖ, снижало частоту ССО и летальность [30]. В недавно опубликованном российском исследовании терапия никорандилом у пациентов со стабильной стенокардией в предоперационном периоде КШ способствовала улучшению показателей качества жизни и течения раннего послеоперационного периода [16].

Таким образом, наши данные соответствуют последним результатам позитивного применения никорандила при реваскуляризации миокарда и открывают новые возможности использования препарата в клинической практике.

Вывод

Назначение никорандила (Кординик, компания ПИК-ФАРМА) у пациентов со стабильной ИБС в дозе 20 мг за 2 ч до операции БПШ безопасно и улучшает клинические исходы вмешательства. Использование препарата перед артериальной реконструкцией приводит к снижению частоты госпитальных неблагоприятных кардиальных осложнений и повреждения миокарда по динамике уровня вч-сТн. Результаты исследования определяют перспективы применения такого подхода с целью оптимизации хирургического лечения ЗАНК у больных с ИБС.

Конфликт интересов. Публикация статьи поддержана компанией ПИК-ФАРМА, что никоим образом не повлияло на собственное мнение авторов.

Disclosures. The publication of the article is supported by the PIQ-Pharma company, but it did not affect own opinion of the authors.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — М.А. Чернявский, А.В. Панов

Сбор и обработка материала — Ю.А. Кудаев, Н.Л. Лоховинина

Статистическая обработка — М.З. Алугишвили, И.Т. Абесадзе

Написание текста — Ю.А. Кудаев

Редактирование — Э.В. Кулешова, А.В. Панов