Введение
Пациенты пожилого и старческого возраста часто испытывают прогрессирующее снижение когнитивного статуса и физической активности, что влияет на качество жизни [1]. Степень снижения качества жизни и общей функциональной активности варьирует в зависимости от процесса старения и сопутствующих заболеваний. Сердечная недостаточность (СН) является одним из наиболее распространенных сопутствующих заболеваний в пожилом возрасте. Когнитивные нарушения (КН) у пациентов, госпитализированных с СН, наблюдаются от 20% до 80% случаев [2—7], и связаны с неблагоприятными исходами СН, такими как смерть и повторная госпитализация по поводу СН [8]. В ряде исследований были выявлены социально-демографические и клинические предикторы развития КН. Социально-демографические включали пожилой возраст [9], женский пол и более низкий уровень образования [10], а клинические — снижение физической активности [11], сопутствующие заболевания [12] и тяжесть СН, а именно более высокий класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) и более низкую фракцию выброса [13].
Госпитализация является критическим событием в клиническом течении СН и может свидетельствовать о прогрессировании заболевания, вызывать значительные изменения в когнитивных функциях. Острая СН существенно влияет на краткосрочные когнитивные способности. Показано, что пациенты, у которых впервые развились КН, имеют повышенный риск неблагоприятных исходов [14]. В некоторых исследованиях показано, что когнитивные функции пациентов с СН улучшались от момента поступления до выписки [15]. Однако влияние госпитализации на когнитивные изменения с течением времени неизвестно. Первый месяц после выписки из больницы считается уязвимым периодом для пациентов с СН и связан с большим риском смерти или повторной госпитализации [16]. Многочисленные факторы в течение этого периода, включая недосыпание, плохое питание и другие, могут отрицательно сказаться на когнитивных функциях. В связи с этим, необходим мониторинг когнитивных функций, особенно у пациентов высокого риска, в период стабильности заболевания (между госпитализациями) для назначения наиболее эффективной терапии и улучшения результатов лечения.
Качество жизни пациентов с СН, связанное с профилем здоровья, низкое. Показано, что пациенты с обоими фенотипами СН (со сниженной и сохранной фракцией выброса) имеют схожие нарушения физического функционирования и качества жизни [17, 18], обусловленные состоянием здоровья, в отличие от здоровых пациентов соответствующего возраста и пациентов с другими хроническими заболеваниями [19], а также подвергаются аналогичному риску неблагоприятных клинических исходов. Продемонстрировано, что качество жизни у пациентов с СН является сильным и независимым предиктором смертности и госпитализаций по поводу СН во всех регионах, представленных в исследуемой популяции с участием 23 000 пациентов из 40 стран, и не зависит от тяжести СН и фенотипа [20]. Оценка качества жизни пациентом предоставляет быструю, всеобъемлющую и стандартизированную информацию о текущем состоянии здоровья и его прогностических последствиях, и полезна для характеристики пациентов с СН в дополнение к другим клиническим маркерам.
Улучшение качества жизни пациентов с СН является важной целью терапии, в дополнение к продлению жизни и сокращению числа госпитализаций. Современные лекарственные препараты для лечения СН могут положительно влиять на выживаемость и улучшать качество жизни пациентов [21, 22], могут продлевать выживаемость с неопределенным влиянием на качество жизни, либо улучшать качество жизни с неопределенным влиянием на выживаемость [23]. Пациенты часто отдают предпочтение либо улучшению качества жизни, либо продлению выживаемости в качестве основной цели терапии [24]. Поэтому важно, чтобы и пациенты, и лечащие врачи понимали потенциальное влияние лекарственных препаратов на профиль здоровья, когнитивный статус и параметры качества жизни пациентов, чтобы принимать решения, соответствующие целям конкретного пациента.
Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) — оригинальный препарат с доказанной антиоксидантной, антигипоксантной и мембранопротекторной активностью, более 25 лет успешно применяется в реальной клинической практике для терапии острого и хронического нарушения мозгового кровообращения, тревожных расстройств, черепно-мозговой травмы, астенических состояний [25]. В ряде исследований показано благоприятное действие Мексидола в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности у больных с ХСН [26—28].
Целью исследования была оценка влияния препарата мексидол в составе комплексной терапии сердечной недостаточности в течение 10 недель на когнитивный статус, параметры качества жизни, астенический синдром и уровень тревоги у пациентов с ХСН II—III функционального класса (по классификации NYHA).
Материал и методы
В открытое рандомизированное исследование были включены 60 коморбидных пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), имеющие когнитивные нарушения (КН) ≤24 баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA).
Пациенты были рандомизированы в одну из групп лечения: 1) стандартная терапия + мексидол (n=30); 2) стандартная терапия (n=30). Пациенты получали стандартную терапию, которая включала антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II/сакубитрил/валсартан (иАПФ/БРА/АРНИ), бета-блокаторы, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГКТ-2).
Исследуемый препарат (мексидол) применялся в виде последовательной терапии 2 лекарственными формами: Мексидол, раствор для внутривенного и внутримышечного введения, 50 мг/мл (ООО «НПК «ФАРМАСОФТ», Россия) с режимом дозирования 500 мг 1 раз в сутки внутривенно капельно в 50 мл 0,9% раствора NaCl в течение 14 дней, а затем Мексидол ФОРТЕ 250, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг (ООО «НПК «ФАРМАСОФТ», Россия) с режимом дозирования 1 таблетка внутрь 3 раза/сутки в течение 8 недель.
Критерии включения: возраст 45-88 лет; диагноз ИБС и ХСН II—III функциональных классов по NYHA; когнитивный статус ≤24 баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA).
Критериями исключения были: возраст <18 лет; одышка некардиогенного генеза, вызванная такими явлениями как острые или хронические заболевания дыхательной системы или инфекции (то есть, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, бронхит, пневмония), которые могут затруднять объяснение первичной причины одышки; клинические признаки острого коронарного синдрома в настоящий момент времени или в течение 30 дней до скрининга; ХСН в связи с клинически значимыми аритмиями, которые включают следующие варианты: стойкая желудочковая тахикардия, брадикардия со стойким снижением частоты сокращений желудочков <45 уд/мин, либо фибрилляция/трепетание предсердий со стойким ответом со стороны желудочков >130 ударов в минуту; тяжелое нарушение функции почек (eGFR <30 мл/мин/1,73 м2); пациенты с нарушением функции печени (активность АЛТ, АСТ >2 раза ВГН); повышенная индивидуальная чувствительность к этиметилгидроксипиридина сукцинату; данные о наличии в анамнезе алкогольной или наркотической зависимости в течение 6 месяцев до скрининга; беременность, лактация; женщины с репродуктивным потенциалом, не использующие для предохранения от беременности эффективные методы контрацепции; участие в любом другом клиническом исследовании, либо прием исследуемых препаратов менее, чем за 3 мес до начала исследования; прием препаратов этилметилгидроксипиридина сукцинат, триметазидина или мельдония в течение 2 мес до начала исследования; наличие других симптомов/заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать участию пациента в исследовании или повлиять на результаты тестов.
Все диагностические процедуры проводили на основании письменного информированного согласия пациентов. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом клинического центра.
Основные клинико-демографические характеристики включенных пациентов, исходные параметры гемодинамики и лабораторно-инструментальной оценки застоя представлены в табл. 1 и 2.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование (n=60)
| Показатель | Общая группа (n=60) | Стандартная терапия (n=30) | Стандартная терапия+мексидол (n=30) |
| Пол (м/ж), n (%) | 32 (53%)/ 28 (47%) | 18 (60%)/ 12 (40%) | 14 (47%)/ 16 (53%) |
| Возраст, годы (M±SD) | 73,4±8,6 | 74,0±7,9 | 72,8±9,4 |
| Индекс массы тела, кг/м2, (M±SD) | 30,3±7,4 | 29,2±6,4 | 31,4±8,3 |
| Ожирение, n (%) | 25 (42%) | 10 (33%) | 15 (50%) |
| Курение, n (%) | 4 (7%) | 1 (4%) | 3 (10%) |
| ФВ ЛЖ,% (M±SD) | 43,5±10,6 | 43,9±11,9 | 43,2±9,3 |
| ФВ ЛЖ, n (%) | |||
| <40% | 20 (33%) | 10 (33%) | 10 (33%) |
| 40—49% | 19 (32%) | 9 (30%) | 10 (33%) |
| ≥50% | 21 (35%) | 11 (37%) | 10 (33%) |
| Артериальная гипертония, n (%) | 56 (93%) | 28 (93%) | 28 (93%) |
| Острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, n (%) | 10 (33%) | 3 (10%) | 7 (23%) |
| Ишемическая болезнь сердца, n (%) | 60 (100%) | 30 (100%) | 30 (100%) |
| Стенокардия напряжения в анамнезе, n (%) | 38 (63%) | 19 (63%) | 19 (63%) |
| Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) | 24 (40%) | 12 (40%) | 12 (40%) |
| Фибрилляция/трепетание предсердий, n (%) | 35 (58%) | 20 (67%) | 15 (50%) |
| Сахарный диабет 2 типа, n (%) | 20 (33%) | 10 (33%) | 10 (33%) |
| Хроническая болезнь почек, n (%) | 8 (13%) | 4 (13%) | 4 (13%) |
| Анемия, n (%) | 9 (15%) | 5 (17%) | 4 (13%) |
| Хроническая обструктивная болезнь легких/Бронхиальная астма, n (%) | 13 (22%) | 7 (23%) | 6 (20%) |
| Чрескожное коронарное вмешательство в анамнезе, n (%) | 15 (25%) | 7 (23%) | 8 (26%) |
Таблица 2. Исходные параметры гемодинамики и комплексной оценки застоя у пациентов, включенных в исследование (n=60)
| Показатель | Общая группа (n=60) | Стандартная терапия (n=30) | Стандартная терапия +мексидол (n=30) |
| САД, мм рт.ст. | 130,6±17,0 | 128,3±19,5 | 132,9±13,9 |
| ДАД, мм рт.ст. | 74,9±11,8 | 73,1±11,6 | 76,7±11,9 |
| ЧСС, уд/мин | 83,2±17,9 | 86,4±18,4 | 79,9±17,1 |
| В-линии по УЗИ легких | 8,5 (4,0; 14,5) | 9 (5; 12) | 8 (3; 17) |
| Плотность печени, кПа | 6,9 (4,8; 12,6) | 6,4 (4,8; 12,4) | 7,3 (4,9; 12,9) |
| Индекс САР, дБ/м | 237,5 (185,5; 295) | 236 (179; 278) | 250 (186; 312) |
| Диаметр нижней полой вены, см | 1,8 (1,7; 2,2) | 1,9 (1,7; 2,2) | 1,75 (1,7; 2,3) |
| NT-proBNP, пг/мл | 958,5 (540,5; 2183,5) | 987,5 (533; 2106) | 958,5 (598; 2608) |
Не выявлено достоверных различий по клинико-демографическим показателям, исходным параметрам гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС) и лабораторно-инструментальной оценке застоя (NT-proBNP, УЗИ легких, фибросканирование печени) между исследуемыми группами (табл. 2). Пациенты имели инструментально-лабораторные признаки субклинического застоя по малому кругу кровообращения (количество В-линий при УЗИ легких составило 8—9 при норме <5), а также наблюдалось повышение показателей NT-proBNP. Признаков застоя по большому кругу кровообращения выявлено не было — диаметр нижней полой вены и показатели плотности печени не выходили за пределы нормальных значений.
Исходно и в конце исследования проводилась оценка влияния терапии на когнитивный статус пациентов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA), профиль здоровья по опроснику EQ-5D-5L, параметры качества жизни по результатам оценки по Миннесотскому (MLHFQ), Канзасскому (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ) и опроснику SF36 «Оценка качества жизни», степень выраженности и динамику астенического синдрома по субъективной шкале оценки астении (MFI-20) и уровня тревоги по шкале Бека.
Профиль здоровья по опроснику EQ-5D-5L состоит из 5 позиций (подвижность, уход за собой, повседневная деятельность, боль/дискомфорт, тревога/депрессия), которые позволяют выявить степень проблемы (1 — нет проблем, 2 — легкая степень, 3 — умеренная, 4 — тяжелая, 5 — очень тяжелая), а также имеет визуальную шкалу оценки самочувствия, где 100 баллов — очень хорошее, 0 — очень плохое.
Миннесотский опросник качества жизни у больных с ХСН (MLWHFQ) включает в себя 21 вопрос, которые охватывают различные стороны качества жизни пациента и позволяют выявить, насколько сердечная недостаточность ограничивает функциональные возможности пациента в повседневной жизни, социально-экономические и эмоциональные факторы. Ответы на предложенные вопросы давались пациентами самостоятельно. Для Миннесотского вопросника качества жизни вычислялась общая сумма баллов всех вопросов.
Оценка качества жизни по Канзасскому опроснику (KCCQ) складывалась из целого ряда оценок, которые были классифицированы в 8 различных категорий: физические ограничения — сумма баллов по вопросу 1; симптомы — сумма баллов по вопросам 3—9; стабильность симптоматики — сумма баллов по вопросу 2; социальные ограничения — сумма баллов по вопросу 15; способность к самопомощи — сумма баллов по вопросам 10—11; качество жизни — сумма баллов по вопросам 12—14; функциональный статус — сумма баллов по вопросам 1—9; клиническое состояние — сумма баллов по вопросам 10—14.
Опросник SF-36 относится к неспецифическим опросникам для оценки качества жизни. 36 пунктов опросника сгруппированы в восемь шкал: физическое функционирование, ролевое функционирование, интенсивность боли, общее состояние здоровья, жизненная активность, социальное функционирование, эмоциональное состояние (ролевое функционирование) и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы варьируют между 0 и 100, где 100 представляет полное здоровье. Результаты представляются в виде оценок в баллах по 8 шкалам, составленных таким образом, что более высокая оценка указывает на более высокий уровень качества жизни. В оценку физического компонента здоровья входят следующие показатели: физическое функционирование, ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, интенсивность боли, общее состояние здоровья. В оценку психологического компонента здоровья входят следующие показатели: психическое здоровье, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, социальное функционирование, жизненная активность.
Субъективная шкала оценки астении состоит из 5 шкал — общая оценка астении, пониженная активность, снижение мотивации, физическая астения, психическая астения. Рассчитывалось также общее количество баллов, которое в норме не должно превышать 20—30.
Шкала тревоги Бека предназначена для самооценки степени тревожности, которая состоит из 21 пункта. Подсчет баллов производится путем сложения баллов по всем пунктам.
Полученные результаты обрабатывали с помощью программы Statistica 13.0 (StatSoft, США, номер лицензии JPZ811I521319AR25ACD-W) и Microsoft Excel for MAC Ver. 16.24 (ID 02984-001-000001).
Характер распределения данных определяли по критерию Колмогорова—Смирнова. При нормальном распределении данных статистическую значимость различий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. При распределении данных, отличном от нормального, достоверность различий анализировали с помощью критерия Манна—Уитни для несвязанных выборок и критерия Уилкоксона для связанных выборок. При необходимости применяли поправку Бонферрони. Статистически значимыми считались различия при значении p<0,05.
Полученные результаты в таблицах и графике представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения при нормальном распределении данных, либо в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей при распределении данных, отличном от нормального.
Результаты
Влияние мексидола на когнитивный статус
Выявлено достоверное улучшение когнитивной функции, оцениваемой по шкале MoCA, у пациентов группы стандартная терапия + мексидол на 21% (p<0,001), и статистически недостоверное в группе стандартной терапии на 8% (рис. 1). Динамика теста МоСА между первым и завершающим визитами в группе стандартной терапии составила 1,3±0,8, в группе стандартная терапия + мексидол — 3,9±0,9 балла, соответственно (среднее значение разности между группами — 2,6 балла) (табл. 3).
Рис. 1. Динамика когнитивных нарушений по шкале MoCA.
Данные представлены как медиана (Me).
Таблица 3. Исследуемые параметры исходно и через 10 недель терапии
| Показатели | Стандартная терапия (n=30) | Стандартная терапия +мексидол (n=30) | p# | ||
| исходно | через 10 нед | исходно | через 10 нед | ||
| Шкала MoCA, M±SD | 17,9±3,0 | 19,2±3,8 | 18,6±2,9 | 22,5±3,8 | p<0,001 |
| Опросник EQ-5D-5L (подвижность), M±SD | 2,7±0,9 | 2,4±0,7 | 3,0±0,8 | 2,2±0,7*** | p=0,001 |
| Опросник EQ-5D-5L (повседневная деятельность), M±SD | 2,5±1,0 | 2,0±0,8 | 1,9±0,9 | 1,8±0,7** | p=0,002 |
| Опросник EQ-5D-5L (боль/дискомфорт), M±SD | 2,2±1,0 | 2,3±0,8 | 2,7±1,0 | 2,1±0,7** | p=0,01 |
| Опросник EQ-5D-5L (EQ-VAS), M±SD | 58,9±13,1 | 64,4±12,7 | 53,7±16,7 | 71,5±15,6*** | p<0,001 |
| Миннесотский опросник, баллы, M±SD | 42,3±16,2 | 38,4±16,1 | 46,9±21,2 | 27,2±16,4 | p<0,001 |
| Канзасский опросник (физические ограничения), M±SD | 41,1±16,7 | 40,9±17,9 | 44,0±16,7 | 56,7±14,7*** | p=0,002 |
| Канзасский опросник (симптомы), M±SD | 49,6±14,8 | 54,0±11,3 | 44,9±19,2 | 62,0±12,5** | p<0,001 |
| Канзасский опросник (стабильность симптоматики), M±SD | 46,4±24,4 | 41,3±12,7 | 41,3±22,6 | 56,6±16,6*** | p=0,005 |
| Канзасский опросник (социальные ограничения), M±SD | 46,4±14,6 | 46,8±13,9 | 45,1±20,1 | 59,5±15,1*** | p<0,001 |
| Канзасский опросник (качество жизни), M±SD | 53,7±18,6 | 54,7±13,6 | 52,8±21,0 | 68,8±18,9*** | p=0,001 |
| Канзасский опросник (функциональный статус), M±SD | 45,9±13,3 | 48,9±12,4 | 44,8±15,3 | 59,9±11,2*** | p<0,001 |
| Канзасский опросник (клиническое состояние), M±SD | 44,9±12,3 | 47,1±10,7 | 43,9±14,9 | 57,8±10,3*** | p<0,001 |
| Опросник SF-36 (физическое функционирование), M±SD | 40,5±22,9 | 33,3±11,4 | 37,5±22,0 | 49,8±20,9*** | p=0,008 |
| Опросник SF-36 (ролевое функционирование), Me [Q1; Q3] | 0 (0; 25) | 0 (0; 50) | 0 (0; 25) | 25 (0; 100) | p=0,01 |
| Опросник SF-36 (интенсивность боли), M±SD | 52,5±24,9 | 53,6±16,6 | 61,1±28,0 | 71,0±19,6*** | p=0,04 |
| Опросник SF-36 (общее состояние здоровья), M±SD | 29,4±13,4 | 34,1±9,1 | 31,2±10,3 | 41,2±9,1** | p<0,001 |
| Опросник SF-36 (жизненная активность), M±SD | 44,5±12,7 | 48,1±10,0 | 46,9±16,6 | 52,5±14,0 | p=0,02 |
| Опросник SF-36 (физический компонент здоровья), M±SD | 31,3±8,1 | 31,7±4,5 | 32,6±7,6 | 38,3±7,8*** | p<0,001 |
| Шкала MFI-20 (общая астения), M±SD | 14,5±2,1 | 13,5±1,7 | 14,0±2,7 | 11,9±2,7*** | p<0,001 |
| Шкала MFI-20 (пониженная активность), M±SD | 13,2±2,6 | 13,6±2,2 | 13,5±3,2 | 11,2±2,8*** | p<0,001 |
| Шкала MFI-20 (снижение мотивации), M±SD | 11,7±2,1 | 12,0±2,4 | 12,4±2,5 | 10,4±2,0** | p=0,002 |
| Шкала MFI-20 (физическая астения), M±SD | 13,6±2,3 | 13,1±1,5 | 13,3±2,7 | 11,4±2,9** | p<0,001 |
| Шкала MFI-20 (психическая астения), M±SD | 12,8±2,2 | 13,0±2,1 | 12,6±3,2 | 10,9±2,4*** | p=0,007 |
| Шкала MFI-20 (общее количество баллов), M±SD | 66,0±8,4 | 63,2±12,7 | 63,7±16,2 | 55,9±10,3*** | p<0,001 |
| Шкала Бека, M±SD | 18,7±6,9 | 15,2±6,1 | 21,9±9,6 | 12,6±6,6 | p<0,001 |
Примечание. # — значение p в этой графе свидетельствует о достоверных различиях в группе стандартная терапия + мексидол между исходными значениями и через 10 нед лечения; * — p<0,05, ** — p<0,01, *** — p<0,001 между группами стандартной терапии и стандартной терапии+мексидол через 10 нед лечения.
Влияние мексидола на профиль здоровья
Выявлено достоверное улучшение показателей подвижности на 34% (p<0,001), повседневной деятельности на 34% (p=0,002), снижение боли/дискомфорта на 34% (p=0,01), а также улучшение самочувствия (EQ-VAS) на 25% (p<0,001) по сравнению с исходными показателями в группе стандартная терапия+мексидол. При этом через 10 нед терапии показатель подвижности в группе стандартная терапия+мексидол был достоверно ниже (p=0,001), что отражает наличие меньших проблем в этой группе. В группе стандартной терапии наблюдалось недостоверное улучшение подвижности на 17% и самочувствия на 2,5% (рис. 2).
Рис. 2. Динамика показателей профиля здоровья по опроснику EQ-5D-5L.
Данные представлены как медиана (Me).
Влияние мексидола на качество жизни
Уменьшение суммарного балла по Миннесотскому опроснику, которое соответствует повышению качества жизни пациентов, было зафиксировано в обеих группах. Однако только в группе стандартная терапия+мексидол вышеуказанное уменьшение было достоверным и составило 48% (p<0,001). Динамика суммарного балла между первым и завершающим визитами в группе стандартной терапии составила 3,9±0,1, в группе стандартная терапия + мексидол — 19,7±4,8 балла, соответственно (среднее значение разности между группами — 15,8 баллов). При этом следует отметить достоверность различий по суммарному баллу через 10 недель лечения между группами стандартная терапия+мексидол и стандартная терапия (медиана 26 (12; 39) против медианы 41 (26; 49), p<0,001) соответственно (табл. 3, рис. 3).
Рис. 3. Качество жизни. Динамика баллов в группах наблюдения.
Данные представлены как медиана (Me).
Выявлено достоверное улучшение показателей качества жизни по Канзасскому опроснику (KCCQ) в группе стандартная терапия+мексидол через 10 нед лечения практически по всем шкалам: физические ограничения на 40% (p=0,002), симптомы на 26% (p<0,001), стабильность симптоматики на 50% (p=0,005), социальные ограничения на 20% (p<0,001), качество жизни на 29% (p=0,001), функциональный статус на 46% (p<0,001), клиническое состояние на 39% (p<0,001) (рис. 4).
Рис. 4. Динамика качества жизни по Канзасскому опроснику (KCCQ).
Данные представлены как медиана (Me).
Не выявлено достоверных различий по динамике показателей качества жизни в группе стандартной терапии.
В группе стандартной терапии+мексидол через 10 нед лечения в отличие от группы стандартной терапии отмечены достоверно более высокие показатели медиан по следующим шкалам: физические ограничения (56 против 38, p<0,001), симптомы (63 против 56, p=0,01), стабильность симптоматики (60 против 40, p<0,001), социальные ограничения (60 против 50, p<0,001), качество жизни (75 против 58, p<0,001), функциональный статус (60 против 50, p<0,001), клиническое состояние (57 против 48, p<0,001) соответственно.
Выявлено достоверное улучшение показателей качества жизни по опроснику SF-36 в группе стандартная терапия+мексидол по следующим шкалам: физическое функционирование на 29% (p=0,008), ролевое функционирование на 25% (p=0,01), интенсивность боли на 42% (p=0,04), общее состояние здоровья на 40% (p<0,001), жизненная активность на 22% (p=0,02), а также физического компонента здоровья на 23% (p<0,001) (рис. 5).
Рис. 5. Динамика качества жизни по опроснику SF36.
Данные представлены как медиана (Me).
Не выявлено достоверных различий по динамике показателей качества жизни в группе стандартной терапии.
В группе стандартной терапии+мексидол через 10 нед лечения в отличие от группы стандартной терапии отмечены достоверно более высокие показатели медиан по следующим шкалам: физическое функционирование (45 против 33, p<0,001), интенсивность боли (74 против 52, p<0,001), общее состояние здоровья (42 против 37, p=0,004), психическое здоровье (64 против 56, p=0,01), физический компонент здоровья (38 против 32, p<0,001) соответственно.
Влияние мексидола на степень и выраженность астении и уровень тревоги
Выявлено достоверное снижение баллов в группе стандартная терапия+мексидол по всем шкалам оценки: общая астения на 16% (p<0,001), пониженная активность на 22% (p<0,001), снижение мотивации на 16% (p=0,002), физическая астения на 16% (p<0,001), психическая астения на 9% (p=0,007), общее количество баллов на 12% (p<0,001) (рис. 6).
Рис. 6. Динамика астенического синдрома и уровня тревоги.
Не выявлено достоверных различий по динамике показателей в группе стандартной терапии.
В группе стандартной терапии+мексидол через 10 нед лечения в отличие от группы стандартной терапии отмечены достоверно более низкие показатели медиан по следующим шкалам: общая астения (11 против 14, p=0,001), пониженная активность (11 против 14, p<0,001), снижение мотивации (11 против 12, p=0,002), физическая астения (11 против 13, p=0,003), психическая астения (11 против 13, p<0,001), общее количество баллов (56 против 65, p<0,001) соответственно.
Все пациенты исходно имели низкий уровень тревожности (0—21 балл) при оценке по шкале тревоги Бека. Выявлено достоверное снижение степени тревожности в группе стандартной терапии+мексидола на 38% (p<0,001), в отличие от группы стандартной терапии, в которой снижение на 6% было недостоверным (рис. 6). Динамика баллов между первым и завершающим визитами в группе стандартной терапии составила 3,5±0,8, в группе стандартная терапия + мексидол — 9,3±3,0 балла, соответственно (среднее значение разности между группами — 5,8 балла) (табл. 3).
Безопасность
В ходе исследования нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группах стандартной терапии+мексидол и стандартной терапии зарегистрировано не было. Профиль безопасности был сопоставим между группами.
Обсуждение
В данном исследовании показано, что добавление мексидола в состав комплексной терапии сердечной недостаточности в течение 10 недель является безопасным и оказывает благоприятное влияние на когнитивный статус, параметры качества жизни, астенический синдром и уровень тревоги у пациентов с ХСН II-III функционального класса (по классификации NYHA).
Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) — отечественный оригинальный антиоксидант и антигипоксант, создан в НИИ фармакологии РАМН в середине 80-х годов. Мексидол состоит из двух связанных и функционально значимых соединений: 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина и янтарной кислоты, которые обеспечивают его хорошую проходимость через гематоэнцефалический барьер, высокую биодоступность и воздействие на различные мишени, следствием чего является широкий спектр эффектов препарата и высокий терапевтический потенциал. Мексидол — препарат с мультимодальным механизмом действия, реализуемым, по крайней мере, на двух уровнях — нейрональном и сосудистом. Он оказывает нейропротекторное, противогипоксическое, противоишемическое, ноотропное, вегетотропное, антистрессорное, анксиолитическое, противосудорожное и другие действия.
Учитывая высокую степень васкуляризации головного мозга и системные эффекты СН, особенно на церебральную перфузию, когнитивные нарушения (КН) могут быть ключевым, но клинически недооцененным ее признаком [3], и быть результатом снижения мозгового кровотока, связанного с СН. Кроме того, у пожилых людей с СН когнитивные нарушения могут усугублять снижение физической активности и качества жизни. Взаимосвязи между этими различными факторами до конца не изучены. В данном исследовании добавление мексидола в состав комплексной терапии сердечной недостаточности в течение 10 нед способствовало достоверному улучшению когнитивной функции пациентов на 21% в отличие от группы стандартной терапии. Механизм позитивного влияния мексидола на когнитивные функции связан с его мембранопротекторным и антиоксидантным действием.
В ряде исследований выявлена взаимосвязь между наличием когнитивных нарушений у пациентов с СН и развитием неблагоприятных клинических исходов [5, 14]. При этом наиболее выраженные нарушения когнитивной функции наблюдаются при госпитализации по поводу острой декомпенсации ХСН. Показано, что у значительной части пациентов наблюдались преходящие или впервые возникшие КН, при этом, если происходило улучшение когнитивной функции к моменту выписки или в течение 1 месяца после выписки из стационара, то риск развития у пациентов неблагоприятных исходов был сопоставим таковым у пациентов без КН. Напротив, развитие КН после выписки ассоциировано с более высоким риском развития неблагоприятных исходов [14].
Для разработки индивидуальной терапии, помогающей предотвратить развитие неблагоприятных исходов, включая повторные госпитализации, крайне важно понимать распространенность и характер КН и взаимосвязь с физической функцией и качеством жизни. КН ставят под угрозу способность пациента к самообслуживанию, что является ключом к поддержанию здоровья и приверженности лечению. В частности, пациенты с СН испытывают большое бремя симптомов, физических и социальных ограничений, все из которых негативно влияют на качество их жизни, а улучшение состояния здоровья (симптомы, функции и качество жизни) является одной из основных терапевтических целей при ведении данной категории больных. Влияние лекарственных препаратов на состояние здоровья стали неотъемлемой частью оценки эффективности лечения у пациентов высокого риска. В настоящее время продемонстрированы преимущества селективных обратимых ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (иНГЛТ2) с точки зрения состояния здоровья у пациентов с СН, а именно дапаглифлозина [21], эмпаглифлозина [22]. Показано, что другие фармакологические (блокаторы рецепторов ангиотензина II, сакубитрил/валсартан, ивабрадин, гидралазин—нитрат и внутривенное введение железа) и аппаратные методы лечения улучшали показатели качества жизни у пациентов с СН с низкой фракцией выброса.
Ранее было продемонстрировано, что длительная последовательная терапия препаратом Мексидол при добавлении к базисной терапии пациентов с ХИМ и ХСН, помимо улучшения клинического состояния (снижение уровня NT-proBNP) и показателей внутрисердечной гемодинамики (уменьшение КДР и КСР ЛЖ), улучшает качество жизни пациентов, обладает доказанной антиоксидантной активностью, снижает выраженность воспалительной реакции и не влияет на функцию почек [28]. В данном исследовании подтверждено благоприятное влияние мексидола при добавлении к стандартной терапии пациентам со стабильной ХСН на когнитивные нарушения, профиль здоровья и параметры качества жизни. При этом выявлено улучшение показателей качества жизни по нескольким опросникам — Миннесотскому, Канзасскому и опроснику SF36. Отмечено достоверное улучшение профиля здоровья, оцененного по опроснику EQ-5D-5L по показателям подвижности на 34%, повседневной деятельности — на 34%, снижение боли/дискомфорта — на 34%, а также улучшение самочувствия — на 25% по сравнению с исходными показателями в группе стандартная терапия+мексидол. Отмечено уменьшение суммарного балла по Миннесотскому опроснику — на 48%, что отражает повышение качества жизни. Выявлено достоверное улучшение показателей качества жизни по Канзасскому опроснику практически по всем шкалам: физические ограничения — на 40%, симптомы — на 26%, стабильность симптоматики — на 50%, социальные ограничения — на 20%, качество жизни — на 29%, функциональный статус — на 46%, клиническое состояние -на 39%. Выявлено достоверное улучшение показателей качества жизни по опроснику SF36 по следующим шкалам: физическое функционирование — на 29%, ролевое функционирование на 25%, интенсивность боли — на 42%, общее состояние здоровья — на 40%, жизненная активность — на 22%, а также физического компонента здоровья — на 23%.
Появление астении у пациентов с ХСН повышает риск смерти в течение 1 года, увеличивает количество госпитализаций с более длительным сроком пребывания в стационаре и значительно снижает вероятность продолжительности жизни более 10 лет. Кроме того, астения снижает устойчивость пациентов с ХСН к ишемии миокарда, перегрузке давлением и объемом, что повышает риск развития нарушений ритма, инфаркта миокарда, приводя к декомпенсации и прогрессированию функциональных нарушений [29]. В исследовании OPERA-HF выявлено, что психосоциальные факторы, такие как депрессия или тревожные расстройства, связаны с прогнозом у пациентов с ХСН, приводя к прогрессированию ХСН, повышая 30-дневную смертность в стационаре [30]. В данном исследовании показано, что Мексидол при добавлении к стандартной терапии в течение 10 недель у пациентов с ХСН приводил к снижению баллов по всем шкалам субъективной оценки астении (MFI-20): общая астения — на 16%, пониженная активность — на 22%, снижение мотивации — на 16%, физическая астения — на 16%, психическая астения — на 9%, общее количество баллов — на 12%, а также снижал степень тревожности на 38%.
Заключение
Полученные данные свидетельствуют о том, что длительная последовательная терапия препаратом Мексидол при добавлении к стандартной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-III функционального класса (по классификации NYHA), имеющих умеренные нарушения когнитивного статуса, по схеме 500 мг 1 раз в сутки внутривенно капельно в 50 мл 0,9% раствора NaCl в течение 14 дней (фаза насыщения терапевтическим эффектом), далее — Мексидол ФОРТЕ 250 по 1 таблетке 3 раза/сут в течение 8 нед (фаза максимизации терапевтического эффекта) достоверно улучшает когнитивный статус, параметры качества жизни, снижает выраженность астенического синдрома и уровня тревоги.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Кобалава Ж.Д.
Сбор и обработка материала — Карапетян Л.В., Хуцишвили Н.И., Галочкин С.А., Казахмедов Э.Р.
Статистическая обработка — Толкачева В.В.
Написание текста — Толкачева В.В.
Редактирование — Кобалава Ж.Д.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.