Антибиотикотерапия при осложненных формах хирургической инфекции является обязательным компонентом лечения [1, 3]. Последние годы на фармацевтическом рынке регулярно появляются новые антибиотики, демонстрирующие более высокую эффективность по сравнению с существующими. При этом антибиотикотерапия дает довольно серьезные осложнения и оказывает побочные действия. К таковым, безусловно, относятся аллергические реакции, токсическое воздействие на внутренние органы, дисбактериоз [4]. Нельзя не отметить и дороговизну антибиотиков. Кроме того, для хирургических стационаров серьезной проблемой становится госпитальная инфекция - формирование на фоне широкого применения антибиотиков устойчивых штаммов микроорганизмов,

вызывающих чаще всего раневую инфекцию и пневмонию [2, 6]. Госпитальная инфекция имеет особое значение в специализированных гнойных стационарах, когда у ряда тяжелобольных с различными гнойными процессами на фоне сниженного иммунитета в послеоперационном периоде наблюдается смена первичной патогенной микрофлоры условно-патогенными госпитальными штаммами [5]. Это приводит к затяжному течению раневого процесса, его осложнениям, развитию пневмонии, сепсиса. В таких условиях вновь актуальным становится отошедший в последнее время на второй план вопрос о выборе эффективного антибактериального препарата для местного лечения гнойных ран.

В настоящем исследовании проведен анализ госпитальной микрофлоры гнойного хирургического стационара и исследована сравнительная эффективность двух антимикробных препаратов для местного применения (диоксидина и хлоргексидина) при наиболее распространенном виде гнойных хирургических заболеваний - флегмонах различной локализации.

Цель исследования - оценка эффективности местного применения антимикробного препарата диоксидин при лечении флегмон различной локализации по сравнению с хлоргексидином - наиболее часто используемым антисептиком для лечения гнойных ран.

Задачи исследования:

1) исследовать антимикробное действие диоксидина и хлоргексидина в отношении госпитальных штаммов микроорганизмов in vitro;

2) провести сравнительное изучение клинической эффективности диоксидина и хлоргексидина в отношении возбудителей гнойной хирургической инфекции при флегмоне методом бактериологического исследования раневого отделяемого в динамике;

3) на основании анализа динамики клинических показателей и лабораторных данных изучить возможность и целесообразность клинического применения диоксидина при лечении флегмон различной локализации.

Бактериологическое исследование

Проведено исследование чувствительности штаммов с высоким уровнем антибиотикорезистентности к диоксидину (10 мг/мл) и хлоргексидину (0,05% раствор). Исследование проводили в лаборатории Северо-Западного центра доказательной медицины с применением количественного суспензионного теста при температуре 20 °С и моделировании условий органического загрязнения. Исследованы культуры Acinetobacter baumani №162, Escherichia coli ESBL №168, Staphylococcus aureus MRSA №165 и Pseudomonas aeruginosae №163.

Клиническое исследование

Сравнительное изучение эффективности диоксидина и хлоргексидина при местном лечении ран проведено у 60 больных с флегмонами различной локализации, госпитализированных в отделения Городского центра по лечению хирургической инфекции Санкт-Петербургской городской больницы №14. В исследование не включали больных, страдающих наркоманией, ВИЧ-инфекцией и сахарным диабетом. Возраст пациентов варьировал от 21 года до 82 лет и в среднем составил 46,0±10,4 года. Преобладали мужчины в соотношении 1,5:1,0. Наиболее часто флегмона локализовалась на нижних конечностях - у 17 (28,3%) больных, в ягодичной области (постинъекционного характера) и на верхних конечностях - по 14 (23,3%) больных. Кроме того, отмечалась локализация гнойно-воспалительного процесса на лице и шее - 6 (10,0%) больных, грудной или брюшной стенке - 5 (8,3%) и промежности  - 4 (6,7%). Все больные оперированы в течение 6 ч с момента поступления в стационар. Всем больным под наркозом выполнены вскрытие флегмоны, некрэктомия, дренирование раны. В послеоперационном периоде проводили парентеральную антибактериальную терапию антибиотиками из группы цефалоспоринов третьего поколения (цефотаксим в течение 5-7 дней), дезинтоксикационную терапию (по показаниям) и лечение сопутствующих заболеваний.

Все больные при поступлении были разделены слепым методом на две группы - А и Б по 30 человек. На момент поступления группы А и Б были сравнимы по основным показателям (табл. 1).

В группе Б было несколько больше мужчин и незначительно выше средний возраст (различие статистически недостоверно). Распределение флегмон по локализации было примерно одинаковым. Уровень лейкоцитов в периферической крови и относительное количество лимфоцитов также статистически достоверно не различались.

Исследование гнойного экссудата, полученного во время выполнения хирургического вмешательства, выявило наличие патогенной микрофлоры у 46 (76,7%) больных: в группе А - у 26 (86,7%), в группе Б - у 20 (66,7%). Наиболее часто возбудителем гнойно-воспалительного процесса был Staphilococcus aureus в количестве 10³-10⁶ КОЕ (56,7%).

Цитологическое исследование из раны в 1-е сутки показало обильное присутствие клеточных элементов в 26 наблюдениях. Превалировали нейтрофилы (80±5%), лимфоцитов было 14±4%, отмечены единичные эозинофилы и моноциты.

В группе А всем больным при завершении операции в рану вводили тампоны с 1% водным раствором диоксидина, кроме того, после операции ежедневно во время перевязки после туалета раны в нее вводили тампоны с 1% водным раствором диоксидина. В группе Б местное лечение проводили аналогично с той лишь разницей, что вместо диоксидина применяли 0,05% водный раствор хлоргексидина. Нежелательных явлений при использовании обоих препаратов не наблюдали. Препараты переносились удовлетворительно.

В процессе лечения оценивали жалобы на боли, динамику уменьшения размера раны, отека тканей, гиперемии, срок появления грануляционной ткани, начала краевой эпителизации, проводили мониторинг клинического и биохимического анализов крови, результатов посева и цитологического исследования отделяемого из раны.

Чувствительность резистентных штаммов микроорганизмов

Результаты проведенных бактериологических исследований представлены в табл. 2.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что при обеспечении экспозиции 30 мин и более рост всех антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов надежно подавляется диоксидином. Соответственно промывание раны раствором диоксидина в течение 30-40 мин и более (проточно-промывное дренирование) или введение в рану тампонов, обильно смоченных раствором диоксидина, должно обеспечить адекватное антимикробное воздействие в отношении указанных возбудителей.

Хлоргексидин (0,05% раствор) эффективен в отношении Acinetobacter baumani, Escherichia coli ESBL, Staphylococcus aureus MRSA. В отношении Pseudomonas aeruginosae эффект имеет кратковременный характер и является неполным, через 30 и 60 мин вновь отмечается рост колоний микроорганизмов.

Клиническое исследование

Больные удовлетворительно перенесли применение обоих препаратов для местной терапии. Каких-либо побочных эффектов или аллергических реакций не отмечено. Все пациенты выписаны из стационара с улучшением, летальных исходов не было. Длительность пребывания в стационаре составила в среднем 12,5±4,2 койко-дня: в группе А  - 11,5±3,7 койко-дня, в группе Б - 13,6±4,0 койко-дня (различие недостоверно; р>0,05).

Повторные хирургические вмешательства выполнены 10 больным (7 в группе А и 3 в группе Б).

В 6 наблюдениях вскрывали затеки и производили некрэктомию в связи с прогрессированием процесса (4 в группе А и 2 в группе Б), в 4 - некрэктомию с наложением вторичных швов для ускорения заживления и формирования более физиологичного рубца (3 в группе А и 1 в группе Б).

Динамика местных изменений в ране больных в группах А и Б представлена в табл. 3.

Динамику уровня интоксикации оценивали на основании анализа количества лейкоцитов в периферической крови и относительного количества лимфоцитов. Результаты представлены на рисунке.

Биохимические исследования не выявили значимых изменений у больных на всех стадиях лечения флегмон.

С учетом небольшого количества наблюдений полученные различия в клиническом течении патологического процесса не являются статистически достоверными, однако следует отметить более благоприятное течение при использовании диоксидина.

Бактериологическое исследование

В группе А при бактериологическом исследовании материала, взятого во время оперативного вмешательства, микрофлора обнаружена в 26 (86,7%) наблюдениях, не обнаружена в 4 (13,3%). Чаще всего возбудителем гнойной инфекции являлся Staphilococcus aureus - в 18 случаях в количестве 10³-10⁶ КОЕ (15 в монокультуре, 3 в ассоциации микроорганизмов). Кроме того, в качестве возбудителей зарегистрированы Prevotella (2), Streptococcus anginosus milleri (2), Streptococcus pyogenes (2), а также Bacillis cereus, Klebsiella pneumonis, Bacteroides fragilis, Staphilococcus epidermicus, Staphilococcus agalacticae B, Staphilococcus hominis (все по 1 случаю). Ассоциации микроорганизмов выявлены всего в 4 случаях.

На 7-е сутки лечения микрофлора обнаружена только у 4 (13,3%) больных. При этом в 3 наблюдениях отмечено снижение количества колоний Staphilococcus aureus с 10⁶ КОЕ до 10⁴-10³ КОЕ, в 1 наблюдении вместо Staphilococcus aureus выделена условно-патогенная микрофлора (Acinobacter baumanni в количестве 10⁴ КОЕ и Corynebacterium striatum в количестве 10³ КОЕ). У 26 (86,7%) пациентов микрофлора на 7-е сутки не выявлена.

Таким образом, патогенная микрофлора исчезла в 23 (88,5%) случаях из 26, в 3 случаях количество колоний существенно снизилось.

В группе Б микрофлора выявлена в исходном материале из операционной раны у 20 (66,7%) пациентов, а у 10 (33,3%) она отсутствовала. Staphilococcus aureus в качестве возбудителя обнаружен в 16 случаях в количестве 10³-10⁶ КОЕ (14 в монокультуре, 2 в ассоциации микроорганизмов). Кроме того, в качестве возбудителей зарегистрированы Prevotella, Streptococcus pyogenes, Staphilococcus agalacticae B, Klebsiella pneumonis, Bacteroides fragilis, Acinobacter baumanni и Corynebacterium striatum (все по 1 случаю). Ассоциации микроорганизмов выявлены всего в 3 случаях. Рост колоний Streptococcus anginosus milleri, Bacillis cereus, Staphilococcus epidermicus, Staphilococcus hominis в отличие от результатов исследования в группе А не обнаруживался. В целом исходный микробный пейзаж в группах А и Б был схожим.

На 7-е сутки лечения в группе Б микрофлора отсутствовала лишь у 11 (55,0%) из 20 больных, в раневом отделяемом которых первоначально были обнаружены возбудители, в 2 случаях отмечено снижение числа колоний Staphilococcus aureus с 10⁵-10⁶ до 10³-10⁴ КОЕ, в 2 случаях вместо Staphilococcus aureus выявлен Acinobacter baumanni, в 2 - Corynebacterium striatum, еще в 3 - ассоциации условно-патогенных микроорганизмов. Кроме того, Corynebacterium striatum был выявлен у 2 пациентов, в исходном материале которых микрофлора отсутствовала.

Таким образом, уничтожения микрофлоры в группе А удалось добиться у 86,7% больных, в группе Б значительно реже - лишь у 55% больных. Частота продолжающегося роста Staphilococcus aureus в обеих группах была примерно одинаковой. В то же время условно-патогенная микрофлора на 7-е сутки лечения в группе Б выявлялась значительно чаще - в 9 случаях, причем в 3 из них как ассоциации 2-3 разных видов микроорганизмов. В группе А условно-патоогенные микроорганизмы на 7-е сутки лечения выявлялись лишь однажды (колонии двух микроорганизмов).

Цитологическое исследование

При цитологическом исследовании отделяемого из раны клеточный состав удалось идентифицировать в 59 (98,3%) случаях из 60 - в 29 из 30 случаев в группе А и во всех случаях в группе Б. При этом в клеточном составе в обеих группах преобладали нейтрофилы - 82,8±3,3 и 79,0±2,9. Лимфоциты, моноциты и эозинофилы наблюдались в количестве 11,4±2,8, 3,3±0,6, 1,2±0,7% и 13,9±2,9, 4,5±0,7, 1,8±0,9% соответственно.

При исследовании отделяемого на 7-е сутки послеоперационного периода клеточный состав удалось идентифицировать в 12 (20%) случаях из 60 - по 6 случаев в каждой группе. В группе А количество нейтрофилов уменьшилось с 85,3±5,0 до 80,0±4,4%, количество лимфоцитов и моноцитов возросло с 8,7±2,4 до 9,7±3,0% и с 3,3±0,8 до 7,7±1,9% соответственно (количество эозинофилов практически не изменилось - 1,0±0,8 и 1,3±0,7%).

В группе Б также отмечено снижение уровня нейтрофилов - с 80,3±4,8 до 73,5±4,8% при увеличении количества лимфоцитов (с 10,5±3,1 до 18,3±7,5%) и моноцитов (с 4,5±1,8 до 6,5±2,6%) при практически постоянном количестве эозинофилов - 1,5±1,1 и 2,3±1,8% соответственно.

Таким образом, в обеих группах отмечена тенденция к снижению количества нейтрофилов и росту количества лимфоцитов и моноцитов в раневом отделяемом, что свидетельствует о купировании гнойно-воспалительного процесса. Однако выявление идентифицируемого клеточного состава на 7-е сутки раневого процесса лишь в 20% наблюдений не позволяет сделать обоснованных выводов о различии в эффекте диоксидина (группа А) и хлоргексидина (группа Б).

Проведенное исследование чувствительности госпитальных штаммов микроорганизмов к диоксидину и хлоргексидину показало достаточную эффективность обоих препаратов. Особенности их влияния выражались в том, что 0,05% раствор хлоргексидина эффективен в отношении Acinetobacter baumani, Escherichia coli ESBL, Staphylococcus aureus MRSA, но недостаточно активен в отношении Pseudomonas aeruginosae при разной длительности экспозиции.

В то же время диоксидин эффективен в отношении всех изученных тест-культур (Acinetobacter baumani №162, Escherichia coli ESBL №168, Staphylococcus aureus MRSA №165 и Pseudomonas aeruginosae №163) и после 30-минутной экспозиции приводил к полному прекращению роста колоний микроорганизмов. Полученные данные еще раз подтвердили высокую эффективность местной терапии препаратами антимикробного действия при гнойных ранах, когда первичная патогенная микрофлора в процессе лечения меняется на госпитальные штаммы, в основном представленные условно-патогенными микроорганизмами с высокой антибиотикорезистентностью.

Клинические исследования подтвердили высокую эффективность исследуемых препаратов. Их местное применение у 60 больных с флегмонами различной локализации способствовало существенному улучшению состояния пациентов, купированию воспалительного процесса и выписке на амбулаторное лечение через 12,5±4,2 койко-дня.

При сравнении эффективности диоксидина и хлоргексидина, использованных в двух равных группах по 30 больных, определенных слепым методом (группы А и Б), был выявлен ряд преимуществ диоксидина: у пациентов, леченных диоксидином, было короче пребывание в стационаре, быстрее уменьшались размеры раны, снижался уровень лейкоцитов.

Существенное различие получено при бактериологическом исследовании раневого экссудата.

В группе А выявленная первоначально микрофлора была уничтожена в 88,7% случаев, в то время как в группе Б - лишь в 55,0%. Кроме того, при использовании диоксидина лишь в 1 (3,3%) случае из 30 отмечено появление в раневом отделяемом в отдаленные сроки (7-10 дней) условно-патогенной микрофлоры, тогда как при использовании хлоргексидина этот факт отмечен в 9 случаях из 30 (30,0%), при этом в ряде случаев выявлена ассоциация из нескольких госпитальных штаммов.

Проведенное исследование выявило предпочтительность применения диоксидина перед хлоргексидином, особенно в плане профилактики развития в ране госпитальных штаммов микроорганизмов, отличающихся высокой антибиотикорезистентностью.

Таким образом, диоксидин и хлоргексидин обладают довольно высокой антибактериальной активностью в отношении так называемых госпитальных штаммов, резистентных к большинству антибиотиков. Спектр антимикробной активности диоксидина выше, чем у хлоргексидина. Диоксидин полностью подавляет рост данной микрофлоры in vitro, начиная с 30-минутной экспозиции, а хлогексидин недостаточно активен в отношении Pseudomonas aeruginosae, обеспечивает стерильность только в момент обработки.

При клиническом применении у больных с флегмонами различной локализации диоксидин проявляет высокую антибактериальную активность, уничтожая патогенную микрофлору в 88,5% случаев (хлоргексидин - лишь в 55,0%).

Применение диоксидина позволяет надежно защитить рану от развития в ней условно-патогенной микрофлоры. По данному признаку диоксидин практически на порядок эффективнее хлоргексидина. При использовании диоксидина условно-патогенные штаммы на 7-й день пребывания в стационаре выявлены в 3,3% наблюдений. При применении хлоргексидина частота обнаружения в ране госпитальных штаммов составила 30,0%.

С учетом высокой антимикробной активности, способности предупреждать развитие в ране условно-патогенных микроорганизмов, клинической эффективности диоксидин следует рекомендовать для местного применения в качестве эффективного антимикробного преапарата для стартовой терапии при лечении флегмон различной локализации, что особенно актуально в условиях гнойных хирургических отделений при высоком риске развития госпитальной инфекции.