Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) считаются одними из основных причин заболеваемости и смертности у населения. Известно, что частота их развития составляет 1—2 случая в год на 1000 населения в общей популяции [46]. В России ежегодно когорта пациентов с ВТЭО увеличивается на 90—100 тыс. человек [16]. Перенесенный тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК) — причина развития посттромбофлебитического синдрома (ПТФС) в течение первых 3 лет у 35—69% больных, в первые 5—10 лет у 49—100% больных [8, 20]. ПТФС может наблюдаться у больных с тромбозом глубоких вен (ТГВ) голени в 25% случаев, поражением вен голени и бедра — в 46%, проксимальным венозным тромбозом (ВТ) — в 98% [35, 47]. У половины больных с острыми ВТ выше колена в течение первых 2—3 лет развиваются тяжелые трофические нарушения с формированием длительно незаживающих венозных язв [21].

При лечении ТГВНК важнейшими задачами являются купирование тромбообразования, предотвращение развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), предупреждение рецидива ВТ и восстановление проходимости венозного русла [1, 3, 4, 6, 9]. Поэтому неслучайно ключевая роль при ТГВНК отводится антитромботической терапии [13, 16, 20, 22]. Однако, несмотря на серьезные доказательные исследования в отношении режимов антикоагулянтной терапии при различных клинических ситуациях ВТЭО, сведения о подборе антикоагулянтной терапии, ее режимах с позиций эффективности и безопасности, особенно для пролонгированного применения у больных с ТГВНК, продолжают быть актуальной проблемой [5, 10, 11, 16]. В настоящее время нет однозначных рекомендаций в отношении продолжительного и пролонгированного назначения антикоагулянтов для лечения и вторичной профилактики ВТЭО с учетом факторов риска [9, 13, 22], поскольку результаты проведенных исследований часто противоречат друг другу [42]. Все это является основанием для активного поиска и изучения антикоагулянтов, которые могут применяться для пролонгированного лечения и профилактики ВТЭО, особенно в ситуациях, когда зачастую невозможно назначить больному антагонисты витамина К (АВК).

В последние годы широкое распространение получили препараты, способные корригировать процессы микроциркуляции на тканевом уровне и воздействовать на процессы системы гемостаза, — гепариноиды [7, 12, 28, 37]. Среди них особый интерес представляет сулодексид — Вессел Дуэ Ф (ВДФ, «Альфа Вассерманн», Италия). Имеется достаточное количество сообщений о его применении для лечения и профилактики кардиоваскулярных заболеваний и, в частности, ВТЭО [12, 28, 37, 38]. Благодаря наличию различных лекарственных форм и своим физико-химическим свойствам сулодексида применяется и как антитромботический препарат [23, 25, 48]. Его антикоагулянтное действие проявляется за счет сродства к кофактору II гепарина, который инактивирует тромбин и связано с подавлением активированного X фактора, усилением синтеза и секреции простациклина (ПГI2) и снижением уровня фибриногена в плазме крови [19, 28, 30, 31, 33, 41, 48]. Профибринолитическое действие препарата обусловлено увеличением в крови содержания тканевого активатора плазминогена и снижением содержания его ингибитора [19, 27, 38]. Ангиопротективное действие сулодексида (ВДФ) связано с восстановлением структурной и функциональной целостности эндотелия сосудов (артерий, вен, капилляров). Кроме того, препарат восстанавливает структурную и функциональную целостность эндотелия сосудов (артерий, вен, капилляров) [19, 38, 41]. ВДФ оказывает разностороннее влияние на систему гемостаза, которое как качественно, так и количественно отличается от действия нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов (НФГ и НМГ). Его преимуществом по сравнению с НФГ и НМГ являются доказанная эффективность при пероральном приеме внутрь и простой контроль за лечением. Важно, что при пероральном применении препарата контроль за показателями системы гемостаза применяется редко [9, 48]. Присутствие в составе сулодексида гепариноподобной фракции и дерматана сульфата обеспечивает дозозависимый синергический эффект его антитромботического потенциала при меньшем риске кровотечения в сравнении с гепаринами [29, 30], хотя антикоагулянтные его свойства несколько ниже [30, 31]. Сулодексид не обладает сродством к тромбоцитарному фактору 4 и не вызывает тромбоцитопении при длительном приеме [7, 19]. Он препятствует адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке и умеренно снижает агрегационную функцию тромбоцитов благодаря поступлению в кровь из эндотелия простациклина, ослаблению продукции в лейкоцитах фактора стимуляции тромбоцитов.

Важным свойством препарата сулодексид является его способность существенно стимулировать фибринолиз за счет снижения активности в крови PAI-I и увеличения выброса из эндотелия тканевого активатора плазминогена, уменьшать вязкость плазмы и улучшать микроциркуляцию за счет уменьшения в плазме фибриногена [24, 30, 31, 34, 39, 40, 48]. Все вышеуказанные эффекты ВДФ позволяют применять его не только для предупреждения роста и лизиса уже имеющихся тромбов, но и для вторичной профилактики ВТ, хронической венозной недостаточности и трофических язв [17, 18, 24, 34, 36, 37, 39, 40, 43—45].

К сожалению, работы, показывающие особенности процесса реканализации венозного русла у больных с перенесенным ТГВНК через 6 мес на фоне применения антикоагулянтов, в том числе сулодексида, единичны [32]. Нет данных о пролонгированном применении сулодексида у больных с ТГВНК, неизвестно, как происходит восстановление венозного русла в нижних конечностях у этих больных в течение года на фоне длительного применения сулодексида. Все перечисленное обусловило проведение данного исследования.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности сулодексида, процесса реканализации вен у больных с ТГВНК при его пролонгированном применении в течение года.

В открытое сравнительное проспективное исследование включены 275 больных с ТГВНК. Основную группу составили 149 больных (62 женщины и 87 мужчин) в возрасте от 18 до 69 лет (средний возраст 40,4±1,9 года), которым назначался сулодексид (ВДФ), группу сравнения — 126 больных (65 женщин и 61 мужчина) в возрасте от 18 до 64 лет (средний возраст 39,6±2,1 года), которым назначался варфарин. Анализируемые группы были сопоставимы по полу и возрасту, характеру клинических проявлений и сопутствующей патологии. Критериями включения в исследование являлся документально подтвержденный при дуплексном сканировании в В-режиме ТГВНК, критериями исключения из исследования — онкологические заболевания, скелетные травмы и переломы, длительная иммобилизация, оперативные вмешательства, острые инфекции, возраст пациентов моложе 17 и старше 69 лет.

Комплексное лабораторное и генетическое обследование больных с ТГВНК включало определение основных клинико-биохимических показателей крови, системы гемостаза, содержания гомоцистеина (ГЦ) и С-реактивного белка в сыворотке крови, аллельного полиморфизма 10 генов, кодирующих компоненты плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза по стандартным методикам. Допплерометрия и дуплексное сканирование (ДС) вен нижних конечностей выполняли на ультразвуковых сканерах Philips Envisor С, Acuson Antares и Acuson Aspen (Siemens, Германия), VIVID 3 и VIVID i (GE Medical Sistems, США), Toshiba Hario, Япония) в В-режиме с применением конвексного датчика 3,5 мГц и линейного датчика 5—10 мГц по стандартным методикам. ДС проводилось при госпитализации и накануне выписки из стационара на 10—14-е сутки, при амбулаторном наблюдении больных — 1 раз в 2 мес на протяжении года. В остром периоде лечение больных с ТГВНК велось с учетом последних клинических рекомендаций [16, 26]. При диагностике тромбофилических состояний использовались стандартные методики с учетом рекомендаций [11, 15]. В остром периоде применялись НФГ или НМГ (эноксапарин, надропарин). На 5−7 сутки в стационаре всем больным назначался варфарин по стандартным методикам в дозе 5 мг в сутки с учетом последних рекомендаций. Подбор дозы варфарина осуществлялся с учетом значений МНО. При достижении значений МНО более 2,0 в двух последовательных анализах гепарины отменялись.

Перевод больных на Вессел Дуэ Ф осуществлялся через 1,5−2 месяца от начала лечения ТГВНК. Сначала ВДФ назначался больным по 600 ЛЕ в/м в течении 10−14 дней. В дальнейшем переходили на пероральный пролонгированный прием препарата по 250 ЛЕ 2 раза в сутки в течение 6−12 месяцев. Показаниями для назначения сулодексида у больных с ТГВНК являлись резистентность к варфарину, нарушения в системе протеина С и S, снижение антитромбина III, развитие тромбоцитопении (в том числе гепарининдуцированной), а также выраженное угнетение фибринолиза, отсутствие динамики реканализации по данным дуплексного сканирования, сложности подбора и отсутствие возможности частого лабораторного контроля МНО. Эти больные составили основную группу.

Больным группы сравнения на 5—7-й день в стационаре назначался варфарин, подбор дозы которого осуществлялся по стандартным методикам с учетом значений международного нормализованного отношения (МНО). При достижении значений МНО более 2,0 прямые антикоагулянты отменялись. Консервативное лечение в обеих группах также включало обязательное применение компрессионного трикотажа и флеботоников (диосмин, кверцетин). По показаниям применялись антибиотикотерапия и нестероидные противовоспалительные препараты. После установления гипергомоцистеинемии больным назначался комбинированный лекарственный препарат, содержащий фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, под динамическим контролем уровня ГЦ в сыворотке крови [14]. Точками исследования у больных с ТГВНК на фоне пролонгированного лечения СД являлись оценка переносимости препарата, частота развития кровотечений венозного тромбоза, процесс реканализации вен нижних конечностей в течение года. Полученные результаты обрабатывалась современными методами медико-биологической статистики с использованием программного пакета Statistica 6.0 и математических программ SPSS 19. Статистически значимыми различия (р) признавались при р<0,05.

У всех больных основной группы пролонгированное применение ВДФ не вызывало развития нежелательных побочных эффектов и аллергических реакций. Переносимость препарата отмечена врачом и пациентом как отличная и хорошая.

На фоне пролонгированного лечения сулодексидом у 108 больных основной группы в течение года изучен процесс реканализации венозного русла нижних конечностей по данным ультразвукового исследования в динамике. Так как наблюдалось многоуровневое поражение венозного бассейна нижних конечностей, процесс реканализации вен оценивался по ДС отдельно для каждого сегмента — подвздошного (у 24 больных), бедренного (у 42), подколенного (у 38), берцового (у 20).

Установлено, что через 2 мес на фоне лече-ния сулодексидом доля больных с окклюзионными формами подвздошного сегмента уменьшилась на 40,2% (p<0,05), прежде всего за счет увеличения доли больных с частичной и полной реканализацией подвздошных вен (на 29,1 и 11,1% соответственно). Постепенно, с увеличением продолжительности лечения, доля больных, у которых наблюдалось восстановление просвета подвздошных вен, возрастала. Через 4 мес лечения сулодексидом статистически значимо (на 38,9%, p<0,05) уменьшилась доля больных с окклюзией подвздошных вен по сравнению с предыдущим периодом и в дальнейшем продолжала постепенно снижаться. Наименьшее количество таких больных наблюдалось через 12 мес непрерывного лечения, что составило 6,3%. Через 8—10 мес на фоне терапии отмечалось статистически значимое увеличение доли больных, у которых наблюдалась полная реканализация. Через год непрерывного лечения частичная реканализация подвздошных вен наблюдалась у 31,2% больных, тогда как полная реканализация была отмечена у 62,5% больных (рис. 1).

Аналогично отмечалась реканализация бедренного сегмента у больных с тромбозом бедренных вен. Уже через 2 мес применения сулодексида доля больных с окклюзионным поражением бедренных вен уменьшилась на 75,5% (р<0,05) за счет увеличения числа больных с частичной и полной реканализацией (на 60,5 и 15,0% соответственно). Постепенно доля больных с полной реканализацией бедренного сегмента на фоне лечения увеличивалась, тогда как доля больных с окклюзионными формами и частичной реканализацией венозного русла постепенно уменьшалась.

Через 4 мес приема препарата отмечалось статистически значимое увеличение доли больных с полной реканализацией бедренного сегмента на 46,9% (р<0,05) и с частичной реканализацией на 36,7% (р<0,05) по отношению к значениям предыдущего периода. Максимальный положительный эффект через год непрерывного лечения сулодексидом в виде полной реканализации бедренных вен наблюдался у 84,6% обследуемых, тогда как в виде частичной реканализации — у 15,4%. Следует отметить, что только через год непрерывного лечения сулодексидом исчезли окклюзионные формы (рис. 2).

Положительный клинический результат за счет восстановления просвета подколенной вены у больных с тромбозом при лечении сулодексидом наблюдался уже через 2 мес. Доля больных с окклюзионным поражением подвздошных вен через 2 мес лечения уменьшилась на 81,5% (р<0,01) за счет увеличения числа больных с частичной и полной реканализацией (на 55,2 и 26,3% соответственно). При непрерывном лечении сулодексидом окклюзионная форма подколенной вены через 6 мес не встречалась. Постепенно, на фоне лечения, доля больных с полной реканализацией подколенного сегмента увеличивалась за счет уменьшения доли больных с частичной реканализацией (рис. 3).

Уже через 4 мес лечения сулодексидом отмечалось статистически значимый рост числа больных с полной реканализацией подколенной вены на 31,6% (p<0,05) и пропорциональное снижение числа больных с частичной реканализацией на 31,6% (p<0,05) по сравнению с предыдущим периодом. Через год непрерывного лечения доля больных с полной реканализацией подколенной вены была самой высокой и наблюдалась у 92,3% обследуемых (рис. 3).

Установлено, что через 2 мес применения сулодексида у 95,0% больных с венозным тромбозом частично или полностью восстановился просвет берцовых вен. Окклюзионные формы сохранялись лишь у 5,0% больных, частичная реканализация наблюдалась у 55,0%, тогда как полная реканализация  — у 40,0%. Окклюзионное поражение берцовых вен уже через 4 мес лечения сулодексидом не наблюдалось. Доля больных с частичной реканализацией берцовых вен была наибольшей через 2 мес лечения. В дальнейшем, на фоне лечения, она постепенно уменьшалась и через 12 мес лечения отмечалась у 8,3% больных. Полная реканализация берцовых вен на фоне непрерывного применения сулодексида через 12 мес наблюдалась у 91,7% больных (рис. 4).

В группе сравнения применение варфарина в течение 6—12 мес у 8 пациентов (6,3% случаев) отмечено развитие клинически значимых кровотечений (почечное и мочевое — 3,1%, маточное — 2,4%, желудочное — 0,8%), тогда как у больных основной группы, принимающих сулодексид, таких осложнений не наблюдалось (р<0,01). Полученные данные согласуются с результатами зарубежных исследований, в которых показано, что применение сулодексида в течение 6 мес для лечения и вторичной профилактики ВТЭО безопасно и не вызывает развития геморрагического синдрома, тогда как прием АВК сопровождается развитием различных кровотечений в 13,3—15,0% случаев [32, 36].

Таким образом, существующие в литературе сравнительные исследования по эффективности и безопасности применения сулодексида (ВДФ) для лечения и вторичной профилактики ВТЭО по отношению к антикоагулянтам (аценокумарол, гепаринсульфат, эноксапарин), традиционно используемым в различные периоды венозного тромбоза нижних конечностей и легочной эмболии, имели сопоставимые результаты, а по отношению к плацебо препарат оказывал статистически значимое влияние на систему гемостаза и фибринолиза, тромбоцитарное звено гемостаза и маркеры эндотелиальной дисфункции. Полученные результаты исследования и литературные данные показали эффективность и безопасность сулодексида (ВДФ) для лечения и вторичной профилактики ТГВНК, в том числе у лиц среднего и пожилого возраста, включая различные формы тромбофилии, что позволяет рекомендовать его в качестве альтернативы антагонистам витамина К, избегая риска развития у пациентов геморрагических осложнений при пролонгированном приеме в течение года.

Оценка динамики реканализации просвета различных сегментов венозного русла нижних конечностей на фоне применения сулодексида (ВДФ) в течение года позволяет сделать вывод о том, что его пролонгированное применение для лечения и профилактики тромботической опасности при ТГВНК является эффективным. При этом у больных с ТГВНК пролонгированное применение сулодексида (ВДФ) в течение года способствует полной реканализации вен — подвздошных (62,5% случаев), бедренных (84,6%), подколенной (92,3%), а берцовых — в 91,7% случаев, что позволяет в дальнейшем предотвратить развитие тяжелых форм хронической венозной недостаточности и трофических язв.