Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) включают в себя острый тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоз подкожных вен и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). Распространенность данной патологии достаточно велика. По данным, представленным в Российских клинических рекомендациях 2015 г. [1], в России регистрируют около 80 000 новых случаев ВТЭО в год. Частота ТГВ увеличивается в несколько раз в пожилом и старческом возрасте и достигает при этом 200 случаев на 100 000 населения в год. ТЭЛА регистрируют ежегодно с частотой 35—40 случаев на 100 000 человек.

По данным зарубежных эпидемиологических исследований [2], ВТЭО встречаются с частотой до 1 случая на 1000 населения. По другим данным [3], в Европе и Северной Америке ТГВ регистрируют ежегодно у 160 человек на 100 000 населения, симптомную нефатальную ТЭЛА — у 20 на 100 000 населения, а фатальную ТЭЛА, выявленную при аутопсии, в 5 случаях на 100 000.

Кроме того, ВТЭО несут в себе и значительную экономическую нагрузку. В США общие затраты здравоохранения на лечение этого заболевания в 2008 г. оценивались в сумму от 0,5 до 1,5 млрд долларов [2].

Основная угроза жизни пациента с ТГВ связана с риском развития ТЭЛА. В случае благоприятного исхода острого периода заболевания возникает риск развития другого, возможно менее грозного, но не менее социально значимого осложнения ТГВ, так называемой посттромботической болезни (ПТБ) нижней/нижних конечностей (НК). Эта патология приводит к наиболее тяжелым формам хронической венозной недостаточности (ХВН) [4]. Наиболее частым исходом перенесенного ТГВ является частичная реканализация просвета тромбированной вены, иногда она бывает полной, в ряде случаев сохраняется полная облитерация вены (ПОВ).

Основные процессы восстановления просвета тромбированной вены, по данным ряда авторов [5, 6], наиболее активно протекают в течение первых 6—12 мес после эпизода ТГВ. В более отдаленные сроки уже не отмечается столь выраженной динамики морфологических изменений. Одним из методов, который позволяет в короткие сроки достичь реканализации просвета тромбированной вены, является тромболитическая терапия. Однако по целому ряду причин ни Российские, ни Американские клинические рекомендации [1, 7] до настоящего момента не рекомендуют широкое использование регионарной катетерной тромболитической терапии у пациентов с ТГВ Н.К. Все изложенное выше заставило нас постараться оценить возможный вклад новой группы препаратов, так называемых новых оральных антикоагулянтов (НОАК), в развитии ранней реканализации тромбированных вен у пациентов, перенесших ТГВ НК.

В исследовании приняли участие 42 пациента с острым ТГВ НК, вошедших в основную клиническую группу. Средний возраст пациентов 56±7,3 года. Из них 27 (64,3%) пациентов составили женщины, 15 (35,7%) — мужчины. Средний срок, прошедший с момента появления клинических признаков заболевания (боль в НК и ее отек) до момента госпитализации и начала терапии, составил 5 дней, минимальный срок — 12 ч, максимальный — 11 сут. Уровень тромбоза у всех пациентов включал подвздошно-бедренный сегмент. Пациенты с изолированным тромбозом одной или нескольких вен голени в исследование не включались. Основной сопутствующей патологией явились ишемическая болезнь сердца (ИБС) и гипертоническая болезнь (ГБ). В связи с тем, что при сочетании ТГВ и злокачественного новообразования рекомендовано продленное применение препаратов из группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ), пациентов с паранеопластическим ТГВ в данное исследование не включали. Из исследования также исключены пациенты, которые на момент развития венозного тромбоза принимали варфарин в связи с наличием у них нарушений ритма.

Пациенты клинической группы в качестве стартовой терапии получали препарат из группы НОАК — ривароксабан, представленный на российском рынке под торговым названием Ксарелто. Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. В соответствии с инструкцией по применению препарата и Российскими клиническими рекомендациями [1] его применение возможно с первого дня лечения ТГВ. Схема приема препарата была стандартной. Первые 3 нед пациенты принимали препарат в дозе 15 мг 2 раза в сутки, в дальнейшем их переводили на однократный прием препарата в дозе 20 мг в сутки. У подавляющего большинства пациентов продолжительность приема препарата составила 6 мес.

В контрольную группу вошли 28 больных, сопоставимых по основным демографическим и клиническим параметрам с основной группой. Для этой группы были характерны те же критерии исключения, что и для клинической, пациентам проводили стандартную терапию, включавшую в себя назначение оригинального НМГ в качестве стартового препарата. В дальнейшем осуществлялся переход на препарат антагониста витамина К (АВК) (варфарин). У большинства больных переход на пероральную форму начинался с 4—5 сут с начала лечения. Совместное применение НМГ и варфарина продолжалось до момента получения двух последующих результатов определения международного нормализованного отношения (МНО) выше нижней границы целевого диапазона (2,0). После этого применение препарата из группы НМГ прекращалось. Продолжительность этого периода составила от 5 до 14 сут. Общий срок терапии у подавляющего большинства больных также составил 6 мес.

В связи с тем, что стоимость приема ривароксабана (Ксарелто) значительно превышает стоимость приема варфарина, то при включении пациентов в основную или клиническую группу авторы были вынуждены ориентироваться в том числе и на финансовые возможности пациента, дабы не допустить ситуаций с отказом от продолжения терапии по финансовым соображениям на амбулаторном этапе.

Несмотря на появление рекомендаций о возможности амбулаторного лечения пациентов с ТГВ, в нашем исследовании стартовая терапия проводилась в условиях стационара. Срок лечения пациентов основной группы в стационаре был короче и составил 6,3±1,3 дня. У пациентов контрольной группы, которым требовалось дополнительное время на осуществление перехода с НМГ на АВК, срок госпитализации был больше и составил 14,4±2,7 дня. Все пациенты без исключения получали рекомендации по режиму: сразу после исключения флотации головки тромба по данным УЗАС им предписывался активный образ жизни. Также обязательным компонентом лечения являлась эластическая компрессия конечности. На этапе нестабильного отека мы использовали эластичные бинты. Сразу после стабилизации отека пациентам рекомендовали переход на компрессионный трикотаж 2-го класса.

Срок наблюдения составил 1 год. Пациентов после выписки из стационара осматривали через 1, 3, 6, 12 мес. Степень тяжести ПТБ оценивали по шкале Виляльта [8]. Однако с учетом короткого срока наблюдения делать выводы о тяжести развивающейся ПТБ и сравнивать основную и контрольную группы нам представляется преждевременным. Поэтому на данном этапе мы ограничимся результатами оценки клинической ситуации пациентов, отраженной с помощью опросника, в который входят следующие параметры: отрицательная динамика, отсутствие динамики, хорошая, очень хорошая.

При каждой явке для клинического осмотра пациентам выполняли УЗАС вен НК с оценкой степени реканализации вены. При этом использовалась 4-ступенчатая градация, описанная в 2006 г. Д.А. Чуриковым и А.И. Кириенко [9]. Выделяли слабую, среднюю, хорошую и полную реканализацию.

Статистическая обработка результатов производилась с применением пакета прикладных программ «Statistica 6.0» фирмы StatSoft Inc. (США). Для оценки статистической значимости различий использовали непараметрические критерии. Значимый уровень достоверности принимался при p<0,05.

В течение всего срока наблюдения не было зафиксировано ни одного случая неявки пациентов на осмотр. Ни у одного из них за период наблюдения не было отмечено эпизодов клинически значимого рецидива ТГВ или ТЭЛА. Также не выявлено ни одного случая рецидива ТГВ по данным УЗАС.

В основной группе не было выявлено ни одного случая клинически значимого кровотечения, потребовавшего отмены антикоагулянтной терапии (АКТ). В контрольной группе у одного пациента отмечен эпизод макрогематурии на фоне уровня МНО больше 4,0, что потребовало госпитализации и отмены терапии варфарином. Данные этого пациента для окончательной обработки не использовались.

Оценка результатов УЗАС вен на разных этапах лечения пациентов представлена в табл. 1.

Как видно из представленных в табл. 1 данных, в течение 1-го месяца с начала лечения в обеих группах у ряда пациентов отмечены начальные признаки реканализации. Ни у одного больного из обеих групп не отмечено хорошей или полной реканализации. Различия между группами недостоверны.

Однако уже через три месяца лечения в основной клинической группе отмечалось меньшее количество пациентов с сохраняющейся окклюзией по сравнению с контрольной группой. Относительно степени реканализации вен статистических различий между группами пока не выявлено.

Через 6 мес в клинической группе появился один пациент с полной реканализацией, однако с учетом малого количества наблюдений сравнение с контрольной группой по этому параметру проводить невозможно. На этом сроке наблюдения сохраняется соотношение пациентов с отсутствием окклюзии: 4,8% и 25,9% в клинической и контрольных группах соответственно (p<0,05). Достоверно меньше пациентов с сохраняющейся окклюзией и слабой реканализацией вен в клинической группе относительно контрольной группы: 5 (11,9%) и 12 (44,3%) пациентов соответственно (р<0,05). Доля пациентов с хорошей реканализацией в клинической группе больше, чем в контрольной: 24 (57,1%) и 7 (25,9%) пациентов соответственно (p<0,05).

Эти различия сохраняются и через 12 мес. Окклюзия и слабая реканализация сохраняются у 3 (7,2%) пациентов клинической и у 11 (40,7%) — контрольной группы. Хорошая и полная реканализация отмечена у 31 (73,8%) больных клинической группы и только у 10 (37,0%) группы контроля (p<0,05).

Таким образом, к концу срока наблюдения положительные результаты выявлены практически в 2 раза чаще у пациентов клинической группы. Кроме того, отмечено, что у пациентов, у которых к исходу 6-го месяца не отмечено развитие реканализации тромбированного участка вены, она не возникает и в дальнейшем. Это позволяет нам высказать предположение, что и в дальнейшем подобная тенденция может сохраниться.

Результаты ультразвуковых изменений в целом соответствовали данным, полученным при опросе пациентов. Результаты данного опроса представлены в табл. 2.

Количество пациентов, отмечающих хорошие и очень хорошие результаты лечения, в контрольной группе превышает количество таких больных в группе контроля. Через 6 и 12 мес различия между группами по ответам «отсутствие динамики» и «очень хорошая динамика» достоверно различаются.

Как указано в Российских клинических рекомендациях [1], «выраженность клинических проявлений посттромботической болезни (ПТБ) … во многом определяется адекватностью и необходимой продолжительностью антикоагулянтной терапии…». Результаты нашего исследования продемонстрировали наличие достоверных различий в частоте сохранения окклюзии тромбированной вены к исходу 1-го года лечения у пациентов, получавших классическую схему лечения (НМГ+АВК) — 25,9%, и пациентов, получавших ривароксабан, — 4,8% больных (p<0,05). Хорошая реканализация чаще достигалась, наоборот, в группе ривароксабана — 71,4%, а не в группе НМГ+АВК — 37,0% (p<0,05).

Обращает на себя внимание тот факт, что указанные выше различия, возникшие на этапе активной АКТ (первые 6 мес), сохранялись и даже усиливались после завершения АКТ. Это говорит об особой важности именно первого этапа лечения пациентов с глубоким венозным тромбозом на протяжении первых 6 мес.

Причина столь значительной разницы в результатах лечения основной и контрольной групп требует дальнейшего изучения. Возможно, это связано с высокой эффективностью ривароксабана — благодаря широкому терапевтическому диапазону достигается необходимый клинический эффект без пиков гипо- и гиперкоагуляции, характерных для АВК. Таким образом, пациенты, принимающие ривароксабан, назначаемый в стандартной дозировке, по определению получают адекватную АКТ. Пациенты, принимающие варфарин, требующий очень строгого дозирования и контроля для поддержания уровня МНО в пределах целевого диапазона 2,0—3,0, могут на протяжении значительного времени оказываться вне пределов адекватной гипокоагуляции. Это может быть связано и с действиями самого пациента, соблюдением им графика посещений лечащего врача и графика лабораторного контроля и с влиянием и умением врача «работать» с варфарином, и, наконец, с точностью лабораторной диагностики.

Применение ривароксабана в качестве основного антикоагулянта у больных с острым венозным тромбозом позволяет достичь более высокого уровня реканализации по сравнению с использованием классической терапии НМГ+АВК.

Положительный эффект, возникший в течение первых 6 мес лечения, когда больные принимали назначенный им препарат, сохранялся и в дальнейшем до истечения первого года наблюдения.

Для уточнения причин данного различия необходимо проведение углубленного исследования по сравнению эффекта ривароксабана с группой пациентов, получавших АВК и находившихся подавляющее время в пределах целевого диапазона МНО.