Введение

Врожденные расщелины верхней губы и нёба (ВРГН) — тяжелый порок развития челюстно-лицевой области, протекающий с грубыми анатомическими и функциональными нарушениями, которые нередко являются причиной инвалидизации детей на долгие годы. Занимая 3—4-е место в структуре врожденных аномалий, ВРГН являются одними из наиболее распространенных пороков развития челюстно-лицевой области [1]. Популяционная частота ВРГН составляет 1:1000—1:700 новорожденных в год. Среди новорожденных с этой патологией преобладают мальчики: 0,79 случая на 1000 новорожденных у мальчиков против 0,59 у девочек [2—4].

Анатомические изменения губы и нёба сопровождаются выраженными функциональными нарушениями и дисгармоничным развитием лицевого скелета, что отрицательно влияет на психоэмоциональный статус детей. У детей с врожденной челюстно-лицевой патологией регистрируется высокая распространенность соматических заболеваний. Лечение и реабилитация таких пациентов является комплексной медико-социально-педагогической проблемой для семьи и общества [5, 6]. Эти больные признаны инвалидами с детства, что подчеркивает медицинскую и социальную актуальность этой проблемы в стране [7].

У 49,4% пациентов с ВРГН наблюдаются сопутствующие ЛОР-патологии, среди которых преобладают воспалительные процессы носовой полости, придаточных пазух носа и задней стенки глотки, искривление носовой перегородки, деформация кончика и крыльев носа, увеличенные аденоиды, гипертрофия миндалин и хронические гнойные отиты. Кроме того, у детей с ВРГН часто развиваются бронхиты и пневмонии, отмечаются многочисленные случаи изменений в желудочно-кишечном тракте. Установлено, что для больных с ВРГН свойственны различные деформации зубочелюстной системы, которые выявляются с первых дней жизни ребенка и усугубляются при отсутствии своевременного ортодонтического лечения. Для пациентов с ВРГН характерны патология прикуса, обусловленная недоразвитием верхней челюсти в процессе эмбриогенеза, и нарушение функционального равновесия между мышцами-антагонистами вследствие расщепления альвеолярного отростка и нёба [8].

Хирургическая коррекция ВРГН, несомненно, является ведущим методом лечения этой патологии. Опыт проведения хейлоринопластики при лечении детей с ВРГН имеет многовековую историю. На современном уровне развития челюстно-лицевой хирургии хейлопластика в значительной степени расширилась и включает не только восстановление формы и функции верхней губы, но и устранение деформации носа, дисфункции мимических мышц, деформации верхней челюсти по нижнему краю грушевидного отверстия и дефекта кости альвеолярного отростка. Хейлопластика из простого исправления дефекта верхней губы превратилась в сложное оперативное вмешательство [9]. Современная мировая методика ведения детей с ВРГН предусматривает раннее хирургическое лечение, что обеспечивает достижение оптимальных косметических и функциональных результатов: естественных и симметричных контуров лица, нормальной речи и физиологического прикуса. В возрасте от 1 мес производится первичная хейлоринопластика, целью которой является восстановление анатомической формы губы и носа [4, 9—13].

Очень важно свести к минимуму формирование остаточных рубцовых деформаций после перенесенного оперативного вмешательства, тем более что детский возраст и локализация рубца на лице являются предрасполагающими факторами для развития гипертрофических рубцов и келоидов [14, 15]. Косметические дефекты в зоне носогубного треугольника могут стать серьезной проблемой для реабилитации детей и их адаптации среди сверстников. Перспективным направлением в профилактике грубых рубцовых деформаций является применение современных лекарственных противорубцовых средств.

Гель Контрактубекс (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Германия, рег. уд.: П №015096/01) — комбинированный препарат, содержащий следующие активные вещества: лука репчатого луковиц экстракт жидкий (10 г), гепарин натрия (0,04 г — 5000 МЕ), аллантоин (1 г) на 100 г геля¹. Эффект препарата обусловлен свойствами входящих в его состав компонентов. Контрактубекс оказывает фибринолитическое и противовоспалительное (за счет присутствия экстракта лука), противотромбическое (за счет присутствия гепарина) и кератолитическое (за счет присутствия аллантоина) действие. Кроме того, он стимулирует клеточную регенерацию без гиперплазии; ингибирует пролиферацию келоидных фибробластов. В эксперименте было показано, что гепарин в течение 4 ч в клинически достаточном количестве проникает в соединительную ткань дермы. Глубокое проникновение обеспечивается комбинацией гепарина с экстрактом лука и аллантоином (трансэпидермальная гепаринизация). При применении препарата Контрактубекс системной абсорбции не было зафиксировано [16, 17].

С учетом того, что гель Контрактубекс в течение многих лет применяется в косметологии и хирургии и зарекомендовал себя как эффективный препарат комбинированного действия для лечения рубцов различного происхождения, в том числе в детской практике [18—20], в исследовании, проведенном в ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ, была осуществлена оценка его применения для профилактики послеоперационных рубцовых изменений после хейлопластики у пациентов с ВРГН.

Материал и методы

Дизайн и методология исследования

В проспективное неинтервенционное наблюдательное моноцентровое в параллельных группах открытое контролируемое исследование эффективности и безопасности были включены дети (мальчики и девочки в возрасте 2,5 мес и старше) с послеоперационными рубцами после впервые проведенной хейлоринопластики (при сквозных односторонних и двусторонних ВРГН) через 7—14 сут после вмешательства.

Критерии исключения: планируемые операции в области расщелины губы либо планируемая хейлоринопластика в ближайшие 12 мес; любое другое планируемое систематизированное лечение в области послеоперационного рубца; воспаление или повреждение затронутой лечением области; склонность к келоидным и гипертрофическим рубцам в анамнезе; опухолеподобные изменения в исследуемой области, независимо от вида образования; любые тяжелые и неконтролируемые системные заболевания (например, сердечные, почечные, легочные, печеночные или гастроинтестинальные), злокачественные опухоли, ВИЧ-инфекция; аллергия или непереносимость исследуемого препарата или его компонентов.

Соответствующие критериям включения 60 пациентов были рандомизированы в 2 группы по 30 пациентов в каждой:

— 1-я группа: 21 (70,0%) мальчик, 9 (30,0%) девочек. Из них 16 (53,3%) детей прооперированы по поводу сквозной двусторонней ВРГН, 14 (46,7%) — по поводу сквозной односторонней ВРГН (р=0,605, χ², от группы сравнения): 9 (64,3%) — с левосторонним, 5 (35,7%) — с правосторонним поражением. Средний возраст пациентов составил 3,6±1,02 мес, масса тела — 8,1±0,82 кг, рост — 72,7±4,80 см. Пациентам на область рубца наносился гель Контрактубекс 3 раза в день (утром, днем, вечером) согласно инструкции по применению;

— 2-я (контрольная) группа: 19 (63,3%) мальчиков, 11 (36,7%) девочек. В том числе 13 (43,3%) пациентов прооперированы по поводу сквозной двусторонней ВРГН, 17 (56,7 %) — по поводу сквозной односторонней ВРГН: 14 (82,4%) детей с левосторонним, 3 (17,6%) — с правосторонним поражением. Средний возраст составил 3,7±1,47 мес, масса тела — 8,4±0,83 кг, рост — 73,0±3,74 см. Пациентам местная терапия послеоперационных рубцов на регулярной основе не проводилась (без лечения или с возможностью применения масел и гелей, обладающих противорубцовым действием).

Таким образом, сравниваемые группы были сформированы однородно, пациенты имели близкие по значению исходные характеристики.

В связи с тем, что процесс формирования рубцовой ткани занимает от 1 до 1,5—2 лет [21, 22], осуществлялось продолжительное наблюдение за пациентами (в течение 18 мес), длительность применения геля Контрактубекс составляла не менее 9 мес.

Критерии эффективности

Для анализа динамики состояния послеоперационного рубца использовалась шкала оценки послеоперационного рубца (Patient and observer scar assessment scale — POSAS), надежность которой была подтверждена в ранее проведенных исследованиях, в том числе при изучении рубцов после хирургического лечения ВРГН [23—26]. POSAS включает в себя оценку рубца не только исследователем, но и самим пациентом (в настоящем исследовании — родителями пациента) и состоит из двух функциональных частей: 6 признаков оцениваются специалистом (POSAS-О — васкуляризация, пигментация, толщина, рельеф, эластичность, площадь поверхности) и 6 — пациентом (POSAS-Р — боль, зуд, цвет, жесткость, толщина, рельеф). Для оценки каждого из показателей используется 10-балльная шкала. В ней соответственно степени выраженности признака указываются от 1 до 10 баллов (наименьшее значение шкалы (1 балл) соответствует показателям нормальной кожи, 10 баллов указывают на наихудший вид рубца или наихудшее ощущение). Общая сумма баллов по каждой из шкал (оценка врачом и оценка пациентом) рассчитывается суммированием баллов по каждому из 6 показателей. Кроме 10-балльных шкал возможна оценка показателей врачом по качественным категориям (категории не включаются в подсчет общей суммы баллов), также пациент и врач могут дать «общую оценку» рубца (используется 10-балльная шкала, в которой 10 баллов соответствуют наихудшему виду рубца).

Первичным критерием эффективности в настоящей работе являлась динамика общего балла по шкале POSAS-О (оценка исследователем) через 3, 6, 12, 18 мес после начала исследования. Первый раз оценка рубца по шкале POSAS проводилась не ранее чем через 3 мес после оперативного вмешательства: в 1-й группе — после 3 мес применения геля Контрактубекс (лечение начинали через 7—10 сут после вмешательства), во 2-й группе — через 3 мес наблюдения. Вторичным критерием эффективности считалась динамика (среднее изменение) общего балла по шкале POSAS-Р (оценка пациентом/родителями пациента) через 3, 6, 12, 18 мес после начала исследования.

Дополнительным критерием эффективности являлась динамика балльной оценки по POSAS через 3, 6, 12, 18 мес исследования:

— отдельных параметров по шкале POSAS-О (оценка исследователем);

— отдельных параметров по шкале POSAS-Р (оценка пациентом/родителями пациента);

— показателя «общая оценка рубца» по шкале POSAS-О (оценка исследователем);

— показателя «общая оценка рубца» по шкале POSAS-Р (оценка пациентом/родителями пациента).

Для фиксации внешнего вида послеоперационного рубца в процессе исследования проводилось фотографирование в динамике наблюдения.

Оценка безопасности

Частота возникновения нежелательных явлений, необходимость и частота назначения сопутствующей терапии оценивались в начале исследования и через 3, 6, 12, 18 мес.

Статистические методы

Для описания распределения количественных признаков использовались такие параметры, как число наблюдений (n), минимум и максимум (min — max), среднее значение (M) и стандартное отклонение (SD) или медиана (Me) и интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили). Данные были сгруппированы по срокам наблюдения. Для качественных параметров были определены абсолютное и процентное значения (n, %), данные представлены в виде частотных таблиц по срокам наблюдения. Для сравнения результатов лечения в группах были рассчитаны 95% доверительные интервалы. Статистическая значимость различий количественных признаков оценивалась с применением непараметрических (критерий Уилкоксона — Wilcoxon test; критерий Фридмана для множественных сравнений; критерий Манна—Уитни — Mann—Whitney test) и параметрических (t-критерий Стьюдента для зависимых и для независимых выборок) методов. Статистическая значимость различий качественных признаков оценивалась с использованием критерия χ². Статистический анализ был выполнен с использованием пакета программного обеспечения Statistica 10.0.

Результаты

Эффективность

При первой оценке первичного критерия эффективности (динамика общего балла по шкале POSAS-О) через 3 мес наблюдения отмечались статистически значимые различия между сравниваемыми группами, более низкое значение среднего общего балла по шкале POSAS-О было зафиксировано в 1-й группе (18,4±4,79 балла) в сравнении со 2-й группой (26,9±4,70 балла, р<0,000001, Mann—Whitney test) (рис. 1).

При оценке общего балла по шкале POSAS-О через 6 мес в обеих группах была выявлена статистически достоверная положительная динамика. В 1-й группе общий балл по шкале POSAS-О составил 14,0±3,10 балла (р=0,000004, Wilcoxon test), во 2-й группе — 20,4±6,26 балла (р=0,000008, критерий Уилкоксона). Сохранялось статистически значимое преимущество группы, получающей Контрактубекс (р=0,000001, Mann—Whitney test). При оценке общего балла по шкале POSAS-О через 12 мес в обеих группах также была отмечена статистически достоверная положительная динамика. В 1-й группе показатель первичного критерия эффективности составил 11,5±2,42 балла (р=0,000006, Wilcoxon test), во 2-й группе — 16,0 ± 3,13 балла (р<0,000002, Wilcoxon test). При сравнении результатов в исследуемых группах статистически значимые различия сохранялись (р=0,000001, Mann—Whitney test).

При оценке общего балла по шкале POSAS-О через 18 мес в обеих группах также наблюдалась статистически достоверная положительная динамика. В 1-й группе общий показатель по шкале POSAS-О составил 6,3±0,45 балла (р=0,000002, Wilcoxon test), во 2-й группе — 12,0±2,04 балла (р=0,000002, Wilcoxon test). При сравнении результатов, полученных в исследуемых группах через 18 мес, сохранялось статистически значимое преимущество группы, получающей Контрактубекс (р<0,000001, Mann—Whitney test).

При анализе вторичного критерия эффективности (динамика общего балла по шкале POSAS-Р) уже при первой оценке через 3 мес после начала применения Контрактубекса отмечались статистически значимые различия между сравниваемыми группами, более низкое значение среднего общего балла по шкале POSAS-Р наблюдалось в основной группе: в 1-й группе —19,8±6,72 балла, во 2-й группе — 26,7±5,21 балла (р=0,000129, Mann—Whitney test) (рис. 2).

При оценке общего балла по шкале POSAS-Р через 6 мес в обеих группах была выявлена статистически достоверная положительная динамика. В 1-й группе общий балл по шкале POSAS-Р составил 13,1±3,75 балла (р=0,000002, Wilcoxon test), во 2-й группе — 19,1±6,05 балла (р=0,000008, Wilcoxon test). Сохранялось статистически значимое преимущество группы, получающей Контрактубекс (р=0,000019, Mann—Whitney test). При анализе общего показателя по шкале POSAS-Р через 12 мес в обеих группах также была выявлена статистически достоверная положительная динамика. В 1-й группе показатель вторичного критерия эффективности составил 10,9±3,29 балла (р=0,000002, Wilcoxon test), во 2-й группе — 14,9±2,06 балла (р=0,000002, Wilcoxon test). При сравнении результатов в исследуемых группах статистически значимые различия сохранялись (р=0,000014, Mann—Whitney test). При оценке общего балла по шкале POSAS-Р через 18 ме. в обеих группах также наблюдалась статистически достоверная положительная динамика. В 1-й группе общий балл по шкале POSAS-Р составил 6,8±0,86 балла (р=0,000002, Wilcoxon test), во 2-й группе — 11,8±1,53 балла (р=0,000002, Wilcoxon test). При сравнении результатов, полученных в исследуемых группах через 18 мес, сохранялось статистически значимое преимущество группы, получающей Контрактубекс (р<0,00001, Mann—Whitney test).

При анализе отдельных параметров POSAS-О, а также показателя «общая оценка рубца» по шкале POSAS-О в динамике наблюдения в исследуемых группах отмечалась статистически значимая динамика со снижением количества баллов по каждому из показателей шкалы. При сравнении исследуемых групп было выявлено статистически значимое преимущество по всем показателям, характеризующим состояние рубца, в группе пациентов, получающих Контрактубекс, в течение всего периода наблюдения — через 3, 6, 12, 18 мес исследования (исключение — показатель «площадь поверхности рубца» через 6 мес исследования). При анализе отдельных параметров POSAS-Р, показателя «общая оценка рубца» по шкале POSAS-Р (оценка родителем пациента) в динамике наблюдения в исследуемых группах была зарегистрирована статистически значимая динамика со снижением количества баллов по каждому из показателей шкалы (за исключением показателей «боль» в обеих группах и «зуд» в контрольной группе, которые исходно были низкими в обеих группах). При сравнении исследуемых групп было выявлено статистически значимое преимущество основной группы по всем показателям, характеризующим состояние рубца, кроме «боль» и «зуд», в течение всего периода наблюдения — через 3, 6, 12, 18 мес исследования. Полученные данные соответствуют результатам оценки первичного и вторичного критериев эффективности, подтверждая положительное влияние Контрактубекса на формирование рубца.

Дополнительно проведенное в ходе исследования фотодокументирование динамики развития послеоперационного рубца свидетельствует о положительном эффекте оперативного вмешательства и об отсутствии визуальных данных о формировании келоидов и гипертрофических рубцов у пациентов в обеих исследуемых группах (рис. 3, 4).

Оценка безопасности

В ходе проведенного исследования была показана безопасность и хорошая переносимость геля Контрактубекс при длительном использовании у детей раннего возраста. В анализ безопасности были включены данные всех 30 пациентов, которым применяли гель Контрактубекс на протяжении длительного времени. В период применения препарата (не менее 9 мес) и последующего наблюдения (до 18 мес) нежелательных явлений не было зарегистрировано.

Заключение

Результаты настоящего исследование показали высокую эффективность и безопасность применения геля Контрактубекс при послеоперационных рубцах у детей с врожденными расщелинами верхней губы (начиная с 2,5 мес жизни). Было продемонстрировано статистически значимое преимущество терапии Контрактубексом по сравнению с контрольной группой (в которой местное лечение на регулярной основе не проводилось).

При анализе как первичного, так и вторичного критериев эффективности (общий балл по шкале POSAS, оцененный исследователем / родителем пациента) через 3, 6, 12, 18 мес наблюдения в обеих сравниваемых группах отмечалась статистически значимая положительная динамика. В то же время в группе детей, получающих Контрактубекс, были достигнуты результаты, статистически значимо превосходящие результаты в контрольной группе. Положительные изменения развивались в основной группе быстрее, чем в контрольной, и были более выражены как после первых 3 мес лечения, так и в динамике лечения и наблюдения, а также после окончания исследования — через 18 мес.

Полученные данные подтверждаются также результатами оценки дополнительных критериев эффективности. В обеих группах статистически значимое улучшение основных характеристик рубца (уменьшалась толщина рубца, рубцы становились более эластичными, сокращалась площадь занимаемой поверхности рубца, уменьшались гиперемия и пигментация), а также показателя «общая оценка рубца» по шкале POSAS (оценка исследователем / родителем пациента) сохранялось на протяжении всего периода наблюдения. Однако в группе Контрактубекса результаты оценки отдельных параметров рубца (по шкале POSAS) статистически значимо превосходили результаты группы контроля как после первых 3 мес лечения, так и на всех этапах исследования (через 6, 12, 18 м).

Полученные результаты позволяют рекомендовать гель Контрактубекс как эффективный и безопасный препарат для лечения рубцовых изменений после перенесенных хирургических вмешательств в раннем детском возрасте, начиная уже с первых суток после снятия швов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Государственный реестр лекарственных средств: http://grls.rosminzdrav.ru. Ссылка доступна на 29.11.2019.