Слово «герпес» происходит от древнегреческого «герпейн» (&egr;&rgr;&pgr;&ngr;σμóç), или ползущий. Так назвал эту болезнь около 2400 лет тому назад Гиппократ. Первое описание симптомов «простуды на губах» было сделано римским врачом Геродотом в V веке до н.э. Упоминание «пузырьков на губах» встречается также в бессмертной трагедии У. Шекспира «Ромео и Джульетта», а во Франции герпес даже получил название «болезнь французских королей»: генитальным герпесом (ГГ) страдали Людовик XIV и его правнук Людовик XV [1].

Результаты проведенных эпидемиологических исследований показали, что инфицированность населения вирусом простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов чрезвычайно велика и фактически приближается к 100%. По данным ВОЗ [2], заболеваемость герпес-вирусной инфекцией (ГВИ) занимает II место среди вирусных поражений, уступая лишь гриппу. Среди инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), ГГ занимает III место после гонореи и негонококковых уретритов.

Европейское национальное бюро ВОЗ относит ГВИ к группе болезней, которые предопределяют будущее инфекционной патологии. Масштабы заболевания в сочетании с наносимым уроном (психологическим и физиологическим) обусловливают важное медицинское и социальное значение заболевания. Считается, что на территории России и стран постсоветского пространства различными формами ВПГ каждый год инфицируются 20 млн человек. Рецидивирующими формами герпеса страдают от 10 до 20% населения, а ежегодный прирост заболевших увеличивается на 15-17% [2-9].

Как известно, ВПГ является ДНК-содержащим вирусом и относится к подсемейству α-герпесвиру­сов, характеризующихся коротким циклом репродукции, высокой тропностью к клеткам эпителиоидного ряда, а также выраженным цитотоксическим действием. ВПГ разделяют на два типа: ВПГ-1 и ВПГ-2. ВПГ-1 инфицировано около 90% взрослого населения планеты, распространенность ВПГ-2 колеблется от 7 до 40% [2-4, 8, 9].

Ранее существовало мнение об избирательном поражении ВПГ-1 исключительно области лица, а ВПГ-2 - наружных половых органов. В последние десятилетия были получены данные об их общем тропизме. Более того, роль ВПГ-1 в развитии генитального герпеса (ГГ) во всем мире постоянно растет. В Великобритании было выявлено, что 50% эпизодов первичного ГГ обусловлены ВПГ-1. У девушек и женщин в большинстве случаев первичные эпизоды заболевания ГГ вызывает именно ВПГ-1, особенно в возрасте 16-20 лет. Считается, что ГГ, вызванный ВПГ-1, рецидивирует гораздо реже по сравнению с заболеванием, обусловленным ВПГ-2 (95% случаев полового герпеса). Что касается фациального герпеса, то ВПГ-1 вызывает данное заболевание в 80-90% случаев, а ВПГ-2 - в 10-20% [3, 4, 7-10].

Несмотря на типичную клиническую картину, у врачей нередко возникают трудности в диагностике ГВИ. Так, по данным зарубежных исследований, только у 20% больных, инфицированных ВПГ, диагностируют это заболевание, а у 60% пациентов герпетическая инфекция остается нераспознанной. Примерно у 20% населения ГВИ протекает в латентной форме, что также затрудняет своевременную диагностику и патогенетическую терапию заболевания [3, 4, 10].

ВПГ проникает в организм человека через слизистые оболочки и кожные покровы. Основными путями заражения являются воздушно-капельный и половой путь. Первичное поражение сопровождается репликацией вируса только в месте инвазии. Далее вирус гематогенным или аксоноплазменным путем попадает в сенсорные паравертебральные ганглии, где сохраняется пожизненно, часто приводит к возникновению латентной фазы инфекции. Реактивация герпетической инфекции происходит после воздействия различных провоцирующих факторов: переохлаждения, ультрафиолетового облучения, психического стресса, физических нагрузок, механической травматизации, приема алкоголя, изменения гормональных ритмов, иммунодефицитных состояний, различных инвазивных косметологических процедур [2, 5, 10, 11].

Известны две альтернативные гипотезы, объясняющие механизмы персистенции ВПГ, которые допускают развитие рецидивов на основе статистического или динамического состояния последнего. Согласно статистической гипотезе, ВПГ находится в клетках паравертебрального сенсорного ганглия в нерепродуктивном (интегрированном) состоянии. Под влиянием «пускового фактора» вирус перемещается из ганглия по аксону периферического нерва в эпителиальные клетки, где реплицируется. Предполагают, что этому во многом способствует восприимчивость клеток и ослабление иммунологического контроля. Динамическая гипотеза предполагает постоянную репликацию вируса и выброс его из ганглия. Достигая по нерву кожи, ВПГ вызывает микрофокусы инфекции, сдерживаемые механизмами защиты, что предупреждает рецидивы или ослабляет проявления болезни. На развитие рецидивов оказывает влияние состояние местного иммунитета, угнетению которого способствует репликация достигшего кожи вируса [2, 3, 12].

Согласно данным недавних исследований [13], проведенных сотрудниками Эдинбургского университета, выявлено, что причиной неадекватного иммунного ответа на герпетическую инфекцию является мутация в гене IL28B. Этим и объясняется развитие и частое обострение ВПГ у одних и отсутствие рецидивов у других пациентов при носительстве инфекции фактически 80-90% населения. Этот ген также связан с ответом на лечение у больных вирусным гепатитом С, и при его мутации успех терапии данного заболевания маловероятен.

Область лица является одной из самых излюбленных локализаций проявления простого герпеса. Высыпания чаще всего располагаются на красной кайме губ, коже преддверия и крыльев носа, подбородка, периоральной области, реже в области кожи лба и щек. При развитии инфекционного процесса в области половых органов у женщин инфекционный процесс протекает в виде герпетического вульвовагинита, реже - герпетического цервицита, у мужчин высыпания чаще локализуются в области лобка, ствола и головки полового члена, на внутреннем листке крайней плоти и венечной борозде. Довольно часто герпетические высыпания возникают на коже ягодиц с переходом на бедра. При этом у женщин рецидивы заболевания по времени часто совпадают с менструальным циклом (менструальный герпес). Одна из необычных локализаций сыпи при ГВИ - пальцы рук и ладони - характерна для медицинских работников, контактирующих с инфицированным пациентом (например, врачи-стоматологи), портных из-за возможности частой травматизации кожи рук, и парикмахеров [3-5, 10].

В клинической практике наиболее часто встречается типичная форма рецидивирующего простого герпеса (рис. 1, 2, 3).

Наибольшая сложность в распознавании ГВИ возникает при абортивных формах простого герпеса. Впервые на существовании абортивных форм простого герпеса обратил внимание H. Gouqerot в 1921 г. Их особенностью является отсутствие самой характерной стадии развития патологического процесса - стадии развития везикул. К абортивным формам относят эритематозную, папулезную и зудящую. При этих проявлениях клиническая симптоматика ограничивается инициальной стадией заболевания. Возникновение данных форм ГВИ, по-видимому, связанно с повышением иммунных сил организма, когда патологический процесс не развивается дальше инициальной стадии болезни, т.е. симптомов-предвестников [5, 10].

В более редких случаях встречают атипичные проявления простого герпеса, к которым относят рупиоидную, отечную, геморрагическую, элефантиазоподобную и импетигоподобную формы заболевания [3, 5].

Вопросы лечения и профилактики герпетической инфекции по-прежнему остаются актуальными. Особое внимание к противогерпетической терапии обусловлено, прежде всего, увеличением распространенности инфицирования возбудителем и частоты клинических проявлений простого герпеса. Стратегия лечения определяется рядом факторов - тяжестью клинических симптомов заболевания, частотой рецидивов, состоянием иммунной системы, наличием или отсутствием сопутствующей патологии, психосоциальным статусом, а также экономическими аспектами терапии. Лечебная тактика при ВПГ, прежде всего, направлена на контроль рецидивов заболевания, снижение риска передачи герпеса здоровому половому партнеру или новорожденному (в случае ГГ), а также предупреждение развития клинических осложнений [14-18].

Мировым стандартом лечения ГВИ является применение высокоспецифичных противовирусных препаратов - ациклических нуклеозидов, которые блокируют репликацию ВПГ (этиотропная терапия). К вспомогательным методам терапии относят специфическую и неспецифическую иммунотерапию. Неспецифическая иммунотерапия, часто дополняющая противовирусную терапию, включает использование иммуноглобулинов, интерферонов и его индукторов, препаратов, стимулирующих Т- и В-звенья клеточного иммунитета и фагоцитоз. Специфическая иммунотерапия, не нашедшая признания в Европе и США из-за частого развития побочных эффектов и низкой комплаентности, заключается в использовании герпетической вакцины (поливалентной, тканевой, убитой) [18].

Противовирусная терапия необходима во всех случаях проявлений герпетической инфекции (см.таблицу).

- эпизодическую системную противовирусную терапию (во время рецидива). Она наиболее эффективна, когда инициируется самим пациентом на ранних этапах болезни (в период манифестации симптомов-предвестников рецидива или в 1-е сутки рецидива);

- супрессивную или превентивную антивирусную терапию (назначают в среднем на срок 6-12 мес). Согласно проведенным исследованиям данная методика в 80% случаев предотвращает рецидивы герпеса и снижает на 48% риск передачи инфекции половому партнеру при ГГ. Она назначается пациентам:

- с частыми рецидивами (более 6 эпизодов в год);

- с тяжелыми и длительными эпизодами заболевания (нарушающими качество жизни как при ГГ, так при орофациальном герпесе);

- молодым женщинам и девушкам сразу после первого эпизода ГГ;

- с простым герпесом, ассоциированным с рецидивирующей многоформной эритемой;

- c нарушением психоэмоционального статуса;

- лицам, проходящим химические или абразивные процедуры в области лица и хирургические процедуры в области тройничного нерва;

- отдельным категориям медицинских работников с целью снижения возможности передачи вируса.

Имеющиеся на рынке ациклические нуклеозиды обладают одинаковым механизмом действия - избирательного фосфорилирования в инфицированных ВПГ клетках и конкурентного субстратного ингибирования полимеразы ДНК, ведущей к окончанию считывания цепи ДНК вируса. Однако они отличаются своей биодоступностью, растворимостью и концентрацией в крови. Так, ацикловир в клинической практике заслужил репутацию без­опасного препарата, однако его низкая биодоступность (20%) и комплаентность (3-5-кратный прием) стали причиной разработки препаратов 2-го поколения: валацикловира и фамцикловира [6, 15].

Валацикловир (1-валиловый эфир ацикловира) - пролекарство, которое в организме под воздействием валацикловиргидролазы быстро и практически полностью превращается в валин и ацикловир, который после фосфорилирования приобретает специфическую активность. Ацикловир является структурным аналогом пуриновых нуклеозидов (нормальные компоненты ДНК), взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой и блокирует размножение вирусов. Избирательная противогерпетическая активность обусловлена сродством к тимидинкиназе Herpes simplex 1-го и 2-го типов, Varicella zoster и вируса Эпштейна-Барр. Под действием тимидинкиназы вирусов он трансформируется в ацикловирмонофосфат, при участии гуанилаткиназы клеток человека - в ацикловирдифосфат и затем уже в активную форму ацикловиртрифосфат. Трифосфат блокирует репликацию вирусной ДНК за счет конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы и торможения элонгации цепи [6, 9, 15].

При приеме внутрь из кишечника всасывается 54% валацикловира (ацикловира - только 20%). После приема валацикловира в крови создается такая же концентрация лекарственного вещества, которая могла быть создана лишь при внутривенном введении ацикловира. Эта особенность обеспечивает препарату более длительное и выраженное по силе действие. При пероральном приеме его биодоступность в 3-4 раза больше, чем у ацикловира, в то время как профиль безопасности аналогичен ацикловиру. Более редкое дозирование, следовательно, и удобство приема наряду с системной безопасностью обеспечивает ему высокую комплаентность [6, 15, 16].

Клиническая эффективность валацикловира была доказана в ряде отечественных и зарубежных исследований.

Исследования, проведенные на базе Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, показали эффективность и безопасность длительной профилактической противовирусной терапии валацикловиром (500 мг 1 раз в сутки на протяжении 1-12 мес) у пациентов с рецидивирующим течением простого герпеса на фоне различной сопутствующей патологии, в том числе при ВИЧ-инфекции. Под наблюдением находились 86 больных (35 мужчин и 51 женщина) в возрасте от 19 до 56 лет со следующей локализацией ВПГ: в области половых органов - у 37 человек, в назолабиальной области - у 39, с локализацией в области ягодиц - у 10. У 49 (57%) пациентов (в основном с тяжелым и среднетяжелым течением болезни) рецидивы герпеса сопровождались депрессивными расстройствами. В зависимости от ВИЧ-статуса все больные были разделены на две группы: 1-я группа, включившая 48 (55,8 %) больных, серонегативных по ВИЧ; 2-я группа - 38 (44,2 %) ВИЧ-позитивных пациентов. Супрессивная терапия 30 (34,9%) больным была назначена в связи с предстоящими инвазивными косметологическими вмешательствами. Профилактическую противовирусную терапию проводили препаратом валацикловира в дозе 500 мг 1 раз в сутки ежедневно: в течение 1-го месяца - 30 больным, 3 мес - 26 лицам, 6 мес - 18 пациентам, 12 мес - 12 больным. Оценивали ближайшие результаты лечения (переносимость препарата, динамику общеклинических и биохимических анализов), а также отдаленные (частоту рецидивов и степень их выраженности). При анализе отдаленных (до 2 лет) результатов лечения у 65 (75,6%) пациентов было выявлено снижение частоты рецидивов ВПГ-инфекции в 2-3 раза, у 19 (22,1%) за 2-летний период обострений ГВИ отмечено не было. Только у 2 женщин частота рецидивов после окончания 6-месячной терапии существенно не изменилась, совпадая с началом менструального цикла. Авторы делают вывод о высокой клинической эффективности и хорошей переносимости длительной супрессивной терапии валацикловиром, в том числе и у ВИЧ-позитивных пациентов [19].

В ряде зарубежных исследований было выявлено, что супрессивная противогерпетичская терапия при ВПГ-2 также снижает репликацию ВИЧ, а следовательно, и вирусную нагрузку. В двойном слепом рандомизированом исследовании, проведенном в Перу, приняли участие 20 ВИЧ-инфицированных женщин (средний возраст составил 28 лет) с ГГ.

В процессе исследования осуществляли забор крови и отделяемого шейки матки с целью отслеживания реактивации ВПГ-2 и уровней РНК ВИЧ-1 в плазме крови и шеечном секрете. Пациентки были разделены на две равнозначные группы: 1-я группа принимала валацикловир (500 мг 2 раза в день в течение 2 мес), 2-я - плацебо. Было отмечено, что на фоне противогерпетической терапии происходит активное снижение вирусной нагрузки в плазме крови и РНК ВИЧ в шеечном отделяемом (у 54,7% на фоне валацикловира по сравнению с 71,1% на фоне плацебо). Эффективность валацикловира при ВИЧ-инфекции была подтверждена и в другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании гомосексуальных ВИЧ-пози­тивных мужчин с ГГ. Всего в исследовании приняли участие 20 мужчин, разделенных на две группы (валацикловир/плацебо), средний возраст которых составил 31 год. Валацикловир принимали по стандартной схеме - 500 мг 2 раза в день в течение 8 нед. Оценивали уровень вирусной нагрузки в плазме крови, определяя РНК ВИЧ-1 посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР), также определяли и наличие вирусов в ректальном отделяемом (РНК ВИЧ-1 и ВПГ ДНК при ПЦР). В результате исследования было выявлено, что супрессивная терапия валацикловиром значительно снижает ректальные и плазменные уровни ВИЧ-1 у пациентов с ГГ: на 53% содержание РНК к ВИЧ в сыворотке крови и на 31% - в ректальном отделяемом. К. Mugwanya и соавт. [20-22] подчеркивают, что эффективность валацикловира у ВИЧ-позитивных пациентов с ГГ выше, чем у ацикловира. Уровень РНК к ВИЧ в плазме крови при приеме валацикловира составляют 2,94 копий/мл, а при приеме ацикловира - 3,56 копий/мл.

В Уральском государственном медицинском университете сравнили противогерпетическую активность ациклических нуклеозидов, назначенных в качестве супрессивной терапии. В исследовании приняли участие 48 женщин с рецидивирующим ГГ, которых разделили на две группы: в 1-й группе пациентки (n=22) получали ацикловир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, во 2-й (n=26) - валацикловир в дозе 500 мг 1 раз в день в течение 6 мес. При сравнении клинической эффективности препаратов обнаружили, что рецидивы после проведенного лечения у пациенток из 1-й группы наблюдались в 2,5 раза чаще, чем у женщин из 2-й группы. Семь пациенток, получавших ацикловир, по различным причинам нарушали предписанный режим приема препарата, при приеме валацикловира таких женщин было только две. Была отмечена хорошая переносимость валацикловира и отсутствие побочных действий при длительном применении. Частота выявления ВПГ через год составила 13,6% в 1-й группе и только 7,59% - во 2-й [6].

На российском фармацевтическом рынке хорошо зарекомендовал себя аналог оригинального валацикловира - препарат европейского производства Валвир.

На кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ было проведено сравнительное исследование различных форм валацикловира. Под наблюдением находились 40 (12 мужчин и 28 женщин) пациентов с орофациальным герпесом в возрасте от 23 до 34 лет и давностью заболевания от 3 до 5 лет и рецидивами 4-6 раз в год. Верификацию диагноза проводили на основании молекулярно-генетического исследования ПЦР-realtime с определением вирусной нагрузки и типированием ДНК ВПГ. Методом произвольной выборки больные были распределены на две группы, сопоставимые по количеству, возрастным характеристикам, тяжести течения заболевания. В 1-й группе (n=20) назначили эпизодическую терапию Валвир (500 мг 2 раза в сутки), во 2-й группе (n=20) - оригинальный валацикловир 500 мг 2 раза в сутки (см. таблицу). Длительность терапии в обеих группах составила 5 дней. Было установлено, что купирование зуда и новых высыпаний в них было сопоставимо и заняло в среднем 1-2 дня на фоне проводимого лечения. Длительность рецидива составила 3-5 дней в обеих группах. У 40% больных в отмечалось купирование рецидива на 3-й день применения препарата. Эпителизация эрозий на 4-5-й день лечения наблюдалась у 55% пациентов в двух группах. У 5% пациентов применение препаратов не повлияло на длительность рецидива. При проведении контрольных исследований через 30 дней после проведенной терапии ДНК ВПГ 1-го и 2-го типов в соскобах с кожи и слизистых не определялась ни у одного пациента. Во время и после использования Валвира и оригинального валацикловира нежелательных реакций зарегистрировано не было. Авторы [23] делают вывод о том, что по эффективности и безопасности Валвир эквивалентен оригинальному препарату.

Таким образом, препарат Валвир является высокоэффективным, безопасными и эквивалентен оригинальному валацикловиру для лечения ГВИ. Его эффективность выше ацикловира и сопоставима с оригинальным препаратом. Валвир хорошо переносится, не вызывает побочных эффектов, удобен в дозировании и доступен по цене. Снижение себестоимости терапии повышает комплаентность противовирусного лечения, а следовательно, и приверженность пациентов к лечению. Появление на фармацевтическом рынке воспроизведенного ациклического нуклеозида 2-го поколения Валвира существенно расширяет возможности выбора противогерпетической терапии для врача и пациента.