Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), относятся к заболеваниям, имеющим не только медицинское, но и социальное значение. Это обусловлено способностью ИППП поражать нижние и верхние отделы половой и мочевыводящей системы человека. Учитывая, что некоторые ИППП характеризуются субъективно асимптомным течением, это приводит к развитию различных осложнений: воспалительным заболеваниям органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин, эпидидимиту, эпидидимоорхиту, поражениям различных органов и систем, инфицированию новорожденных, нарушениям репродуктивной функции (эктопическая беременность, невынашивание, бесплодие). Наиболее распространенными и клинически значимыми ИППП являются гонококковая инфекция (ГИ), урогенитальная хламидийная инфекция (ХИ), трихомонадная инфекция (ТИ) и инфекция, вызванная Mycoplasma genitalium (МгИ).

Учитывая общность путей передачи, пациент может одновременно инфицироваться несколькими возбудителями ИППП. Лечение сочетанных инфекций представляет определенные трудности, поскольку фармакологические препараты или схемы лечения в отношении одних возбудителей ИППП неэффективны или недостаточно эффективны в отношении других. Так, для лечения ГИ препаратами выбора являются цефалоспорины, которые неэффективны в отношении ХИ, ТИ и МгИ. Для лечения ТИ основными препаратами являются 5-нитроимидазолы, которые неэффективны в отношении ГИ, ХИ и МгИ. Для лечения ХИ в равной степени эффективны препараты тетрациклинового ряда и макролиды, которые в свою очередь неэффективны в отношении ГИ и Т.И. Тетрациклины также неэффективны в отношении МгИ, а схемы терапии при ХИ с использованием макролидов приводят к появлению устойчивых штаммов M. genitalium.

В результате элиминация одного из установленных возбудителей при отсутствии сведений о наличии сочетанной инфекции может приводить к возобновлению или сохранению патологического процесса и клинических проявлений заболевания, поддерживаемого сопутствующим инфекционным агентом. В случае нормализации клинического статуса пациента при наличии сопутствующей инфекции может создаваться иллюзия излечения и передача невыявленных и несанированных возбудителей другим лицам, а это создает условия для поддерживания эпидемического процесса ИППП.

Важнейшее значение как в случае выявления моно-, так и микстинфекций, играют методы лабораторной диагностики. Методы диагностики на основе мультиплексной полимеразной цепной реакции (ПЦР) дают возможность выявить спектр основных возбудителей с высокой диагностической чувствительностью и специфичностью, а также состояния сочетанных инфекций, что предоставляет возможность избрать наиболее эффективную тактику лечения пациентов.

Цель данного исследования — оценить долю микстинфекций и варианты их комбинаций среди пациентов, обращающихся за дерматовенерологической помощью, а также предложить схемы лечения, исходя из существующих протоколов лечения для каждой инфекции.

Изучение случаев моно- и микстинфекций, вызванных Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis и M.genitalium, проводили в группе пациентов, обратившихся в разные филиалы Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии за венерологической помощью. Характеристика выборки пациентов описана в более ранней работе В.И. Кисиной и соавт. [1].

Выявление возбудителей инфекций было установлено двумя молекулярно-биологическими методами — ПЦР и реакции транскрипционной амплификации (НАСБА, nucleic acids sequence based amplification), на основании алгоритма обследования, описанного в работе А.Е. Гущина и соавт. [2]. Для ПЦР были использован набор реагентов АмплиСенс N. gonorrhoeae/C. trachomatis/M. genitalium/T. vaginalis–МУЛЬТИПРАЙМ-FL, для определения РНК методом НАСБА — наборы реагентов АмплиСенс Neisseria gonorrhoeae РИБОТЕСТ, АмплиСенс Chlamydia trachomatis РИБОТЕСТ, АмплиСенс Trichomonas vaginalis РИБОТЕСТ и АмплиСенс Mycoplasma genitalium РИБОТЕСТ (производство ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора).

Сочетание нескольких возбудителей инфекций, передаваемых половым путем, требует совершенствования как диагностического алгоритма, так и протоколов лечения в зависимости от выявленных комбинаций возбудителей.

Основными и наиболее клинически значимыми возбудителями ИППП являются N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, T. vaginalis. В наших предыдущих работах было показано, что использование метода ПЦР позволило выявить дополнительно значительное количество случаев ГИ и ТИ по сравнению с традиционными методами (микроскопический, культуральный) [1, 3]. Так как симптомы инфекции неспецифичны как в случае моноинфекции, так и при сочетанном инфицировании несколькими возбудителями, использование варианта мультиплексной ПЦР позволяет в одном исследовании выявить ДНК какого-либо их четырех возбудителей ИППП, а также случаи их одновременного присутствия в образце биоматериала. Целесообразность использования высокочувствительного метода ПЦР для комплексной диагностики ИППП у пациентов с симптомами урогенитальной инфекции была показана в ряде исследований [4—6]. Использование метода НАСБА в качестве альтернативного методу ПЦР позволяет доказать или опровергнуть наличие инфекции на основании наличия или отсутствия РНК указанных возбудителей, особенно в случаях несовпадения с результатами других лабораторных методов при отсутствии клинических проявлений заболевания, что согласуется с имеющимися рекомендациями [7, 8].

В рамках предложенного диагностического алгоритма были обследованы 1676 (68,3%) мужчин и 779 (31,7%) женщин. В общей сложности было выявлено 246 случаев инфекций, вызванных N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, T. vaginalis, у мужчин и 107 у женщин. Распространенность отдельных возбудителей ИППП в группе обследованных мужчин составила: 12,2% для ГИ, 63% для ХИ, 18,3% для МгИ, 6,5% для ТИ. В группе обследованных женщин распространенность возбудителей ИППП была следующей: 9,3% для ГИ, 43% для ХИ, 13,1% для МгИ и 34,6% для ТИ.

Количество инфицированных мужчин составило 230 (13,7%) человек, из которых у 216 (94%) была установлена моноинфекция одним из возбудителей ИППП и у 14 (6%) были выявлены микстинфекции. Количество инфицированных женщин составило 91 (11,7%), из которых пациенток с моно- и микст-инфекциями было соответственно 79 (87,8%) и 12 (13,2%).

Если доля инфицированных мужчин (13,7%) была несколько выше, чем женщин (11,7%), хотя данное различие статистически недостоверно (р=0,09), то микстинфекции, наоборот, достоверно чаще выявлялись у женщин по сравнению с мужчинами (13,2 и 6% соответственно; р=0,03). Преобладание частоты ко-инфекций среди женщин по сравнению с мужчинами для отдельных возбудителей составило: для ГИ — 1,5 раза, для ХИ — 2,4 раза, для МгИ — 3,3 раза, для ТИ — 1,9 раза (табл. 1). Такая ситуация может объясняться тем, что у женщин урогенитальные инфекции чаще протекают асимптомно, что способствует инфицированию несколькими возбудителями до обращения пациентки за венерологической помощью. У мужчин инфекции чаще протекают в манифестной форме, что вынуждает их обращаться к врачу.

Всего было выявлено шесть вариантов комбинаций сочетанного инфицирования у мужчин и семь вариантов у женщин. В большинстве случаев наблюдалась ко-инфекция, вызванная двумя возбудителями, но у 2 мужчин и 1 женщины были выявлены одновременно по три возбудителя ИППП (табл. 2).

Как у мужчин, так и у женщин наиболее частой инфекцией, при которой выявлялись ассоциации с другими возбудителями, являлась Г.И. Сравнительно давно было установлено, что у значительной части пациентов (44—56%) после лечения гонореи развивается неспецифический постгонококковый уретрит [9]. Позднее было установлено, что наиболее частой причиной развития постгонококковых воспалительных процессов — уретрита и цервицита — является C. trachomais. В нашем исследовании у мужчин с ГИ ко-инфекция с ХИ составила 30%, у женщин — 20%. В целом при ГИ частота ко-инфекции с C. trachomatis может варьировать от 4 до 64% [10—13].

Другими этиологическими агентами, способными вызывать постгонококковый уретрит, являются M. genitalium и U. urealyticum. При этом ко-инфекция N. gonorrhoeae с M. genitalium повышает риск развития постгонококкового уретрита в 14,54 раза, в то время как ко-инфекция N. gonorrhoeae с U. urealyticum — только в 3,64 раза [14].

В настоящее время M. genitalium и C. trachomatis рассматривают не только как этиологических агентов развития уретрита у мужчин, но и цервицита, ВЗОМТ у женщин, что обязывает учитывать эти микроорганизмы как важный объект при формировании тактики ведения пациентов с урогенитальной инфекцией [15—20].

Инфекция, вызванная двумя и более возбудителями ИППП, описана во многих исследованиях. В исследовании M. Le Roux [21] у мужчин с уретритом доля случаев сочетанного инфицирования составила 9,3%; у пациентов с уретральными выделениями (18,1%) была более чем в 3 раза выше по сравнению с пациентами без выделений (5,3%). Наиболее частыми ассоциациями были N. gonorrhoeae + C. trachomatis и N. gonorrhoeae + M. genitalium. Высокая частота инфицирования и разные варианты ко-инфекций, вызванные N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium и T. vaginalis, были описаны у пациентов с выделениями из уретры, при этом частота случаев ко-инфекции, вызванной двумя и более патогенами, была установлена у 23,6% пациентов [22]. Высокая частота ассоциаций возбудителей ИППП была выявлена в ряде работ [23—25].

В группах женщин с высокой распространенностью ХИ и ТИ, как в нашем исследовании, наблюдалась и высокая частота ко-инфекций, вызванных C. trachomatis и T. vaginalis [26]. В нашем исследовании половина женщин с ко-инфекцией имели комбинацию возбудителей T. vaginalis + C. trachomatis.

Значительная часть случаев ко-инфекции, выявленных в нашем исследовании как у мужчин, так и у женщин, включала одновременное присутствие C. trachomatis и M. genitalium. Ко-инфекция M. genitalium + C. trachomatis была выявлена у 4 (28,6%) мужчин и у 3 (25%) женщин. Такие ассоциации описаны в разных публикациях как довольно частые [5, 27—29].

При формировании схем и плана лечения как моно-, так и микстинфекций с сексуально-трансмиссивной передачей следует помнить, что главное — назначить лекарственные средства, оказывающие непосредственное действие на причину заболевания, т. е. адекватную этиотропную терапию. Одновременное назначение большого количества лекарственных средств (витамины, иммуномодуляторы, адаптогены, гепатопротекторы и т. д.) значительно увеличивает стоимость лечения, ставит под сомнение выполнение больным назначенной программы терапии (низкая комплаентность) и, самое главное, не обеспечивает достоверно доказанных преимуществ по сравнению с изолированным применением лекарственных средств прямого действия.

В последние годы за рубежом появилась и активно разрабатывается новая научная концепция — доказательная медицина. По определению Sackett, «…доказательная медицина — сознательное, четкое и беспристрастное использование лучших из имеющихся доказанных сведений для принятия решений о помощи конкретным больным» [30]. Суть данного определения заключается в том, что врач использует в своей практике доказательный подход, формулирует вопрос о наличии научных доказательств по тому или иному вопросу, систематически ищет и получает ответ на поставленный вопрос и в соответствии с ним вносит коррективы в свою практическую деятельность.

Современные методы лечения урогенитальных ИППП, основанные на принципах доказательной медицины, подтвердили свою высокую эффективность и заслужили доверие клиницистов. Это нашло отражение в «Практическом руководстве по ведению больных ИППП» Центра профилактики и контроля над заболеваемостью (США, Centers for Disease Control and Prevention, CDC), Европейских рекомендациях (IUSTI/ВОЗ).

К настоящему времени Европейским бюро IUSTI/ВОЗ утверждены рекомендации по лечению ГИ, ХИ, по ведению пациенток с патологическими вагинальными выделениями (трихомониаз, бактериальный вагиноз, кандидозный вульвовагинит), подготовлен проект рекомендаций по ведению пациентов с негонококковым уретритом, вызванным C. trachomatis, M. genitalium и др.

Отечественные схемы лечения моно-инфекций с сексуально-трансмиссивным путем передачи представлены в Протоколах ведения больных ИППП-2014 [31, 32], а также в Клинических рекомендациях РОДВиК 2012 г. [31]. Европейские и отечественные схемы лечения моно-инфекций с сексуально-трансмиссивным путем передачи представлены в табл. 3.

В последние несколько лет пристальное внимание исследователей обращено на проблему стремительного роста устойчивости N. gonorrhoeae к антибиотикам. Несмотря на появившиеся данные о неудачах лечения цефалоспоринами широкого спектра действия (цефтриаксон и цефиксим), эти препараты остаются по-прежнему препаратами выбора для лечения ГИ в большинстве стран мира и в России [33—35]. Однако данные препараты неэффективны в отношении других возбудителей ИППП — хламидий, микоплазм, трихомонад.

По данным Европейских рекомендаций по ведению больных хламидийной инфекцией (IUSTI/ВОЗ, 2010 г.), последний метаанализ продемонстрировал равную эффективность однократного приема 1,0 г азитромицина и 7-дневного приема 200 мг доксициклина в лечении хламидийной инфекции [36]. Однако следует подчеркнуть, что если у пациента одновременно обнаружены C. trachomatis и M. genitalium необходимо использовать иной подход к выбору схем лечения. Объясняется это неуклонным снижением чувствительности M. genitalium к ряду антибактериальных препаратов. И в первую очередь это касается препаратов тетрациклинового ряда. Так, L. Falk и соавт. [37] еще в 2003 г. опубликовали данные о неэффективности доксициклина у 71% женщин и у 63% мужчин, получавших доксициклин по схеме: в 1-й день 200 мг однократно, далее про 100 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней (лечение по поводу уретрита/цервицита, вызванных M. genitalium). Последовавшие после этого исследования показали, что эффективность препаратов тетрациклинового ряда при лечении МгИ составляет 42% [38—41].

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что применение 1,0 г азитромицина приводит к селекции мутантных штаммов M. genitalium. Неудачи лечения макролидами инфекции M. genitalium связаны с мутациями устойчивости в гене 23S рибосомной РНК [42—45].

Рост числа резистентных штаммов M. genitalium продолжается: их доля во Франции составляет 13,2% (ежегодный рост на 10—15,4%); доля пациентов, не ответивших на лечение инфекции M. genitalium, в Австралии в течение 2007—2009 гг. составила 31%. В Европе до настоящего времени директивы по лечению M. genitalium представлены лишь в Европейских рекомендациях [36].

В Европейском руководстве по ведению больных ХИ указывается, что при микстинфекции (C. trachomatis + M. genitalium) необходимо назначать курсовое лечение азитромицином (в 1-й день в дозе 500 мг, далее по 250 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней) [36]. Назначение азитромицина в однократной дозе 1,0 г внутрь при лечении инфекции M. genitalium не рекомендовано.

Высокую эффективность в лечения МгИ показало использование джозамицина по схеме 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней, что позволило достичь эффективности лечения в 93,5% [46]. Джозамицин включен в качестве альтернативного препарата для лечения хламидийной инфекции в Рекомендации IUSTI/ВОЗ и в качестве одного из основных препаратов в рекомендациях РОДВиК 2012 г. [31].

При трихомониазе системная антибиотикотерапия является обязательной, так как местно-действующие препараты не создают трихомонадоцидные концентрации в уретре, парауретральных и больших вестибулярных железах у женщин. По данным доказательных исследований, только интравагинальное лечение в отсутствии системной терапии приводит к элиминации Т. vaginalis не более чем в 50% случаев, что недопустимо низко [31, 47].

В базе данных Кокрейновской библиотеки (Cochrane Library) имеется множество результатов рандомизированных контролируемых исследований, утверждающих, что единственной группой препаратов, эффективных в отношении Т. vaginalis, являются 5-нитроимидазолы [48]. При лечении однократной дозой 5-нитроимидазола отмечают частое развитие побочных эффектов по сравнению с курсовыми схемами. Альтернативных 5-нитроимидазолам препаратов для лечения трихомонадной инфекции не существует. В клинических обзорах были описаны эпизоды истинной аллергии к метронидазолу. В таких случаях рекомендуется десенсибилизирующая терапия [49]. Несмотря на то что однократный прием 2,0 г метронидазола назван схемой выбора в Европейских рекомендациях IUSTI/ВОЗ, клиническая эффективность такой схемы составляет 86—94% по сравнению со схемой 400—500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 7 дней (эффективность составляет 92—97%) или однократным приемом тинидазола 2,0 г внутрь однократно (эффективность 95—100%) [50]. Было показано, что тинидазол в уретре у мужчин накапливается в более высокой концентрации [51].

При лечении ТИ, как моноинфекций, так и ко-инфекций (T. vaginalis + C. trachomatis, T. vaginalis + M. genitalium), было показано, что тинидазол (2 г однократно) в сочетании с доксициклином (100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) имеет более высокую эффективность, чем в сочетании с азитромицином (1 г однократно) (94,8% против 77,4%) в отношении C. trachomatis. Применение в схеме терапии доксициклина оказалось гораздо менее эффективным при наличии МгИ по сравнению с азитромицином (30,8% против 66,7%). Однако и эффективность азитромицина в отношении МгИ оказалось недостаточно высокой в виду применения препарата однократно в дозировке 1,0 г [41].

Таким образом, для лечения ко-инфекций, вызванных несколькими возбудителями ИППП, можно рассмотреть следующие схемы лечения с учетом полученных научных данных о резистентности N. gonorrhoeae и M. genitalium (табл. 4).

В результате анализа данных по встречаемости сочетаний микстинфекций и данных мировой литературы по методам, эффективным в лечении сочетанных инфекций, учитывая особенности реакции микроорганизмов на лекарственные средства, предложены схемы применения антимикробных препаратов для лечения сочетанных инфекций, что позволит решить проблему одновременной элиминации нескольких возбудителей ИППП.