Разработка и внедрение в клиническую практику мультикиназного ингибитора сорафениба открыло новые возможности в лечении ряда онкологических заболеваний. На сегодняшний день сорафениб (Нексавар) является одним из самых эффективных противоопухолевых препаратов направленного действия для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, дифференцированного рака щитовидной железы, метастатического почечно-клеточного рака. По данным клинических исследований [1—3], включение сорафениба в комплекс терапевтических мероприятий у данной категории больных увеличивает медиану выживаемости и в ряде случаев позволяет добиться стойкого эффекта на протяжении нескольких лет. Cегодня применение сорафениба представляет собой единственный метод системной терапии, который в клинических исследованиях III фазы вызывал достоверное увеличение выживаемости в прогностически неблагоприятной группе больных с распространенным гепатоцеллюлярным раком [4].

Сорафениб относится к мультикиназным ингибиторам и способствует уменьшению пролиферации опухолевых клеток in vitro. Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-l, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза [5].

Как любой системный противоопухолевый препарат сорафениб может вызывать различные побочные реакции. Результаты клинических наблюдений и данные постмаркетинговых исследований показали, что применение сорафениба может сопровождаться следующими побочными эффектами из категории «не угрожающие жизни последствия»: артериальная гипертензия (41%), общая слабость (50%), снижение массы тела (47%), ладонно-подошвенная кожная реакция (ладонно-подошвенная эритродизестезия) (76%), кожная сыпь (50%), диарея (69%), гипокальциемия (19%). Следует отметить, что, по данным ряда авторов, некоторые нежелательные явления у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы регистрируются несколько чаще, чем в исследованиях препарата при почечно-клеточном или гепатоцеллюлярном раке. Отмеченные нежелательные явления включали ладонно-подошвенный синдром, диарею, алопецию, снижение массы тела, артериальную гипертензию, гипокальциемию и кератоакантому [6].

Применительно к кожным покровам наиболее встречаемыми побочными эффектами являются ладонно-подошвенный синдром, дерматит, алопеция, ксероз и зуд. Последние два, несмотря на частое упоминание в научных статьях, как отдельные негативные последствия рассматриваются редко. Данные состояния, безусловно, не могут приводить к летальному исходу, но в значительной степени причиняют дискомфорт и снижают качество жизни больных. Поэтому профилактические мероприятия и своевременная коррекция кожных проявлений побочных эффектов является важной задачей. Следует отметить, что информирование пациентов о возможных побочных эффектах может быть весьма полезным.

В ряде случаев развитие кожных побочных эффектов может потребовать коррекции дозы препарата. Как правило, это касается ладонно-подошвенного синдрома и дерматита, при этом основным критерием для снижения дозы является степень выраженности (II—III степень) или степень тяжести (тяжелая степень) проявлений кожной реакции. В дальнейшем при условии уменьшения выраженности кожных реакций до 0—I степени после не менее 28 дней лечения сниженной дозой препарата она может быть увеличена.

При противоопухолевом лечении мультикиназными ингибиторами достаточно часто возникает ладонно-подошвенный синдром (ЛПС), что обусловлено экстравазацией препарата в ткани с последующим их повреждением. Он проявляется в виде эритемы, отека, болевых ощущений, гиперестезий, а в некоторых случаях (тяжелая степень течения) — в виде образования пузырных элементов, тотальной десквамации, глубоких трещин на ладонях и подошвах, что может приводить к ограничению при выполнении физических действий руками и ходьбе. Ладонно-подошвенный синдром обычно не превышает I—II степени тяжести (около 70% пациентов) и возникает, как правило, в первые 6 нед приема препарата [6]. Однако приблизительно у 20% пациентов ЛПС может достигать тяжелой степени: в этом случае рекомендовано снижение дозы сорафениба на фоне активного лечения ладонно-подошвенного синдрома.

Лечение ЛПС представляет достаточно сложную задачу, поскольку патологический процесс поддерживается приемом препарата. В тяжелых случаях может потребоваться назначение системных кортикостероидов в дозе 30—40 мг в преднизолоновом эквиваленте, диметилсульфоксида наружно для снижения экстравазации препарата, витамина В6 (пиридоксин) и безрецептурных обезболивающих, таких как ацетаминофен, с целью купирования болевого симптома [7]. Возможно назначение амифостина (цитопротекторное вещество). Так, в патенте США № 6060083 раскрыто использование местного диметилсульфоксида для лечения ЛПС, в частности, когда осложнение было вызвано использованием другого противоопухолевого препарата — пегилированного липосомального доксорубицина.

Имеются данные об эффективности применения аллопуринола, который ингибирует ксантиноксидазу посредством блокирования продукции мочевой кислоты, обеспечивая таким образом защиту от опосредованного мочевой кислотой конечного повреждения органов в условиях, ассоциированных с повышенной ее продукцией. В исследованиях было обнаружено, что аллопуринол или его фармацевтически приемлемые соли при местном нанесении на ладони и ступни очень эффективны в лечении и предупреждении ладонно-подошвенной эритродизэстезии, индуцируемой химиотерапией фторпиримидином [8]. Таким образом, данный препарат может быть весьма полезен при ЛПС, обусловленном сорафенибом.

Наружное лечение включает использование препаратов ланолина и производных нефти с гидроксихинолинсульфатом в качестве антисептического компонента, эпителизирующих средств (декспантенол, метилурацил, актовегин, препараты серебра), противовоспалительных (топические глюкокортикостероиды), в том числе под окклюзию. Последние чаще рекомендуют назначать в виде композитных препаратов для предупреждения вторичного инфицирования.

К мерам профилактики и ослабления выраженности ладонно-подошвенного синдрома можно отнести следующие рекомендации: уходовые процедуры (охлаждающие ванночки с чередой, сборы трав эликосол или бруснивер), постоянное применение эмолентов с высоким содержанием мочевины (10—30%), охранительный режим (ношение удобной обуви, мягких хлопчатобумажных носков, ограничение излишних нагрузок на руки и ноги). В этом плане можно порекомендовать пациентам использовать специальные носки и повязки с мягким силиконом (разработанные для больных буллезным эпидермолизом), за счет которого они поддерживают влажную среду, предупреждают травматизацию кожи и способствуют заживлению уже образовавшихся пузырных элементов.

У 50% пациентов развивается дерматит как на ограниченных участках кожи (преимущественно лицо), так на всем кожном покрове. Элементы сыпи представлены эритемой, незначительной десквамацией, в редких случаях могут наблюдаться везикулы и папулы. При ограниченном процессе короткими курсами назначают кортикостероидные топические препараты, преимущественно сильного действия, но безопасные, например, гидрокортизон-17-бутират. Также используют эмоленты с противовоспалительным потенциалом. При дерматите важным является охранительный режим (ношение хлопчатобумажной одежды, мягкие гипоаллергенные моющие средства, фотозащита, ограничение физической нагрузки).

Ксероз (сухость) обусловлен нарушением барьерной функции кожи, при этом в ряде случаев он является неизменным симптомом побочных реакций противоопухолевых препаратов, в других ситуациях — следствием самого заболевания. Кожный барьер, обеспечивающий нормальный уровень увлажненности, включает кератиноциты, связанные между собой корнеодесмосомами, внеклеточные белковые и липидные структуры и внутриклеточный фактор естественного увлажнения кожи — NMF (natural moisturizing factor), состоящий из свободных аминокислот и их производных, которые образуются при распаде филаггрина. Нарушения в любой из этих структур неизбежно приводят к нарушению кожного барьера и избыточной трансэпидермальной потери воды.

При приеме мультикиназных ингибиторов ксероз возникает в первые недели приема, при этом степень выраженности имеет прямую корреляционную зависимость от длительности приема препарата, однако степень выраженности крайне редко бывает сильной.

На сегодняшний день арсенал топических препаратов, используемых для восстановления барьерной функции кожи, с различными механизмами действия, достаточно обширен. При этом число таких средств растет, что обусловливает определенные трудности в выборе наиболее оптимального из них, а значит, дерматологам необходимо уметь ориентироваться в этом многообразии, чтобы правильно подобрать нужный препарат для каждого конкретного случая.

По существу все дерматокосметологические средства разрабатываются специально для борьбы с проблемой ксероза кожи и в зависимости от механизма действия подразделяются на четыре основные группы:

— создающие окклюзию на поверхности (пассивное увлажнение);

— восполняющие дефицит веществ, которые входят в состав натурального увлажняющего фактора (активное увлажнение);

— стимулирующие синтез собственных факторов увлажнения (активное увлажнение);

— содержащие активные вещества, влияющие на окислительно-восстановительные процессы, например, антиоксиданты (опосредованное влияние на увлажненность кожи).

Безусловным преимуществом обладают наружные препараты, воздействующие сразу на несколько механизмов прогрессирования ксероза. При проведении противоопухолевой терапии, которая сама по себе является предиктором возникновения ксероза, увлажняющие топические препараты целесообразно назначать одновременно с основным лечением, в этом случае их применение можно рассматривать как профилактику. При возникшем ксерозе наиболее показаны препараты с мочевиной (2—10%), с прецерамидами, аллантоином, маслом ши (карите), льняным маслом, производные филаггрина и др.

Еще одним важным моментом в устранении ксероза можно считать правильное использование средств для душа. Больным необходимо рекомендовать такие гели и пены для ванн, которые также опосредованно обладают увлажняющим потенциалом и являются гипоаллергенными.

Относительно редко при применении сорафениба встречается зуд, который характеризуется внезапным началом, различной степенью интенсивности, не зависит от времени суток и плохо поддается лечению антигистаминными препаратами. Как правило, зуд у таких пациентов может быть обусловлен двумя причинами: ксерозом кожи и выделением субстанции Р в эпидермальных нервных окончаниях. В первом случае он хорошо купируется с помощью увлажняющих средств, во втором — целесообразно применение противозудных препаратов, топических ингибиторов кальциневрина, наружных кортикостероидов короткими курсами, антигистаминных препаратов (1-й и 2-й генерации). Рекомендуется протирать кожу 3—5% водным раствором уксуса, водно-спиртовыми растворами с 1% салициловой кислотой, анестезином, новокаином, ментолом, уротропино-тальковыми присыпками.

Повреждение аппарата волосяных фолликулов характерно практически для всех противоопухолевых препаратов. Прогноз зависит от длительности приема и дозы препарата, а также от индивидуальных особенностей организма пациента. При отсутствии необратимого повреждения волосяного фолликула прогноз достаточно благоприятный: после прекращения приема средства происходит восстановление роста волос. В период курсового лечения терапевтические мероприятия в отношении алопеции проводить нецелесообразно, можно лишь порекомендовать пациентам ношение париков.

Таким образом, побочные эффекты противоопухолевой терапии носят прогнозируемый и проходящий характер. Однако значительное отрицательное их влияние на повседневное функционирование и качество жизни пациентов, безусловно требует активных терапевтических мероприятий, начатых в как можно более ранние сроки. В ряде случаев предвестники возникновения кожных побочных эффектов, такие например, как ксероз,  помогают предупредить развитие или снизить степень выраженности более тяжелых побочных эффектов.