Спектр клинических проявлений герпес-вирусной инфекции (ГВИ) отличается значительным разнообразием. Они зависят от локализации патологического процесса, его распространенности, состояния противовирусного звена иммунного ответа. Вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов наиболее часто поражают кожные покровы, слизистые оболочки, центральную нервную систему. Кроме того, клинические проявления ГВИ определяют:

1) особенности вируса простого герпеса (ВПГ): его типа, антигенности и вирулентности;

2) локализацию поражения (тканевое или органное);

3) стадию и фазу заболевания (обострение или ремиссии);

4) тяжесть течения и длительность инфекционного процесса;

5) пол, возраст и степень иммунокомпетентности пациента;

6) проводимую терапию.

Одна из наиболее распространенных локализаций поражения ВПГ — урогенитальный тракт. Генитальный герпес встречается во всех популяционных группах, и самая высокая заболеваемость зарегистрирована в возрасте 20—29 лет, а второй пик приходится на возраст 35—40 лет [1—3].

ВПГ проникает в организм через кожу или слизистые оболочки путем прямого контакта с естественными барьерами и/или биологическими жидкостями инфицированного человека. Показано, что заражение может происходить от инфицированного пациента вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов заболевания. Только 10—25% серопозитивных по отношению к ВПГ людей имеют анамнез генитального герпеса, что предполагает наличие у большинства людей нераспознанной атипичной или бессимптомно протекающей инфекции. В 70% случаев инфицирование генитальным герпесом происходит при контакте с партнером, имеющим бессимптомную форму ГВИ [1, 3].

Существует несколько классификаций ГВИ, которые отражают различные варианты течения и формы заболевания. Все они учитывают основные виды клинических проявлений генитального герпеса (Н.В. Шперлинг и соавт., 2010) [4]:

— первичная;

— рецидивирующая:

— легкое течение — частота рецидивов 1—2 раза в год, ремиссия не менее 6 мес;

— средней степени тяжести — частота рецидивов 3—5 раз в год, ремиссия не менее 3 мес;

— тяжелое течение — частота рецидивов более 6 раз в год, ремиссия от нескольких дней до 6 нед;

— бессимптомная.

При первичном инфицировании поражения часто имеют множественную локализацию, сопровождаются увеличением и болезненностью паховых лимфатических узлов. Следует отметить, что первый клинический эпизод генитального герпеса является истинным проявлением первичной ГВИ, если пациент ранее никогда не отмечал у себя симптомов заболевания, а в его крови отсутствуют антитела к ВПГ. Инкубационный период первичного герпеса половых органов колеблется от 2 до 12 дней (в среднем 6 дней). Типичная картина проявлений генитального герпеса характеризуется появлением на слизистых оболочках половых органов и прилежащих участках кожи единичных или множественных везикулезных элементов, возникающих на эритематозном фоне. Через 1—2 дня везикулы вскрываются, образуя мокнущие эрозии, реже язвочки, эпителизирующиеся под коркой или без ее образования. У людей обоих полов первичная атака обычно протекает тяжело, с выраженными симптомами общей интоксикации: у большинства пациентов отмечается лихорадка, недомогание, чувство ломоты в мышцах, головная боль. Вирусные частицы выделяются из инфицированных тканей 10—12 дней. Длительность острого периода при первичном генитальном герпесе может достигать 10 дней. Однако в большинстве случаев инфицирование протекает скрытно, переходя сразу в латентный период [1, 3, 5].

Типичные поражения у мужчин располагаются на коже лобковой области, теле полового члена или в перианальной области. Реже высыпания появляются на головке полового члена, венечной борозде, мошонке, в промежности, на бедрах или ягодицах. Герпетические поражения у женщин могут находиться на половых губах, коже промежности, перианальной и ягодичной областей. При присоединении вторичной бактериальной инфекции возможны поражения шейки матки в виде диффузного воспаления с эрозиями, больших изолированных язв и иногда тяжелых некротических изъязвлений.

У большинства женщин и мужчин при первичном генитальном герпесе возникают дизурические расстройства. Сильная боль и деструкция тканей могут вызвать задержку мочи (синдром Элеберга) [3, 5].

Помимо описанного, к первичному эпизоду относят те случаи заболевания, при которых первые клинические проявления развиваются на фоне серопозитивности к ВПГ-инфекции. Симптоматика при этом, как правило, менее интенсивна, чем при истинном первичном герпесе, но более выражена, чем при рецидивирующей форме болезни [3].

Вторичная герпес-вирусная инфекция встречается у больных любого возраста, перенесших первичный герпес. Реактивация ВПГ происходит обычно в первые несколько месяцев после первичного эпизода заболевания. Проявления рецидива генитального герпеса могут быть различными: от бессимптомного выделения вируса или легких симптомов до очень болезненных сливных изъязвлений с четкими границами. В большинстве случаев рецидивирующего генитального герпеса клинические симптомы последующих обострений менее тяжелые и продолжительные по сравнению с первичным эпизодом. Продромальная фаза, включающая зуд, жжение или кожную гиперчувствительность в местах последующих поражений, наблюдается приблизительно у половины больных с рецидивирующим герпесом половых органов. Частота рецидивов у мужчин и женщин, как правило, одинакова, однако их проявления различны. У мужчин рецидивы длятся дольше и характеризуются наличием большего числа очагов поражения, чем у женщин, в то время как у женщин клиническая симптоматика более острая, чем у мужчин [1, 3].

С увеличением длительности заболевания и под воздействием местной терапии клиническая картина генитального герпеса часто изменяется. Высыпания в очаге поражения могут миновать отдельные стадии развития. Сохраняются лишь эрозии, папулезные элементы и отечные пятна на фоне эритемы. При атипичных формах генитального герпеса характерные очаги поражения на слизистых оболочках и коже гениталий могут отсутствовать, отмечаются лишь гиперемия и диффузный отек слизистой, редко возникают рецидивирующие болезненные трещины. Описана также рецидивирующая форма генитального герпеса, для которой характерен лишь зуд, а в ряде случаев субъективные ощущения отсутствуют.

Распространена также бессимптомная форма генитального герпеса (60% от всех случаев), которая характеризуется реактивацией ВПГ без развития классических симптомов заболевания. Важно, что именно больные с бессимптомным генитальным герпесом чаще всего становятся источником инфицирования для своих половых партнеров [1, 3, 5].

При рецидиве ГВИ во время беременности риск передачи вируса новорожденному и развития заболевания невелик. Первичный же эпизод генитального герпеса у беременной может стать причиной трансплацентарной передачи вируса плоду, при этом исход первичной ГВИ во многом определяется сроком гестации, на котором произошло инфицирование [2].

Частые рецидивы, вызывающие дискомфорт в области половых органов, небольшая эффективность многих назначенных схем лечения нередко приводят к значительному ухудшению физического и психического состояния пациентов. У больных генитальным герпесом нередко отмечают депрессию, гневливость, уменьшение чувства собственного достоинства и враждебность к человеку, послужившему вероятным источником заражения. Таким образом, у пациентов с генитальным герпесом отмечается рост психосексуальных и социальных психических расстройств [3].

Задачами лечения рецидивирующей ГВИ являются сокращение частоты обострений, уменьшение их выраженности и длительности, улучшение качества жизни пациентов, а также предупреждение инфицирования половых партнеров и новорожденного.

Основным направлением в лечении является применение высокоспецифичных противовирусных препаратов — ациклических нуклеозидов, которые блокируют репликацию ВПГ. В настоящее время, согласно международным стандартам лечения герпес-вирусных инфекций, препаратами выбора являются ацикловир, валацикловир и фамцикловир [6—8].

Ацикловир — первый противовирусный препарат системного действия — проявляет свою активность против клеток, пораженных ВПГ. Поскольку ацикловир является аналогом 2’-деоксигуанозина, для функционирования ему необходима активация клеточной тимидинкиназой, измененной вирусом, с последующим его превращением в ацикловир-трифосфат. Такая форма ацикловира необратимо, конкурентно с деоксигуанозинтрифосфатом, ингибирует ДНК-полимеразу вируса, что предотвращает возможность элонгации цепи вирусной ДНК. Отсутствие в здоровой клетке специфических изменений, вызванных ферментом вируса, превращающим исходную форму ацикловира в ацикловир-трифосфат, обусловливает специфичность действия ацикловира.

К сожалению, при высокой избирательности действия ацикловира его биодоступность при пероральном приеме остается весьма низкой. В связи с этим для достижения желаемого эффекта в клинической практике зачастую приходится назначать достаточно высокие дозы данного препарата. Именно поэтому пероральное использование ацикловира ограничено при лечении тяжелых стадий заболеваний, вызванных вирусами герпеса.

В отличие от противовирусного препарата первого поколения ацикловира, валацикловир имеет исключительно высокую биодоступность, превышающую аналогичный параметр ацикловира в 3—5 раз. Кроме того, даже при пероральном применении средства его уровень в плазме крови достигает высоких величин, сравнимых со значениями, полученными при введении ацикловира в вену. Такое свойство валацикловира обусловлено его химической структурой. Ее уникальность заключается в том, что валацикловир представляет собой соединение L-валина и ацикловира эфирной связью. Эта особенность позволяет доставлять проацикловир в неизмененном виде в плазму крови. Метаболизируясь в печени гидролазой, валацикловир распадается на валин и ацикловир, который в свою очередь уже обладает антивирусным эффектом. Кроме того, некоторая часть валацикловира гидролизуется в тонком кишечнике с высвобождением активной формы ацикловира. Особенности фармакокинетики данного препарата позволяют назначать его вне зависимости от приема пищи.

Выделяют два основных способа применения противовирусных химиопрепаратов: эпизодическое назначение (по мере необходимости, при обострениях ГВИ) и пролонгированная терапия. В первом случае препарат назначают коротким курсом в течение 5—10 дней, во втором пациенты принимают препарат ежедневно в течение нескольких месяцев или лет, не только для купирования данного рецидива, но и для профилактики последующих обострений [7—9].

Эпизодическая терапия предпочтительна для пациентов, имеющих слабо выраженные и редкие обострения инфекционного заболевания. Целью лечения в этом случае является уменьшение выраженности симптомов рецидива. Для наибольшей эффективности прием препарата необходимо начинать во время продромального периода или 1-х суток клинических проявлений. Согласно Российским клиническим рекомендациям, при рецидивах генитального герпеса назначают ацикловир по 200 мг 5 раз в день (или по 400 мг 3 раза в день) в течение 5 дней, или валацикловир 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней, или фамцикловир по 125 мг 2 раза в день в течение 5 дней [6] (табл. 1).

Своевременный прием ациклических нуклеозидов позволяет прервать репликацию вируса, и в таком случае рецидив протекает в абортивной форме. Для своевременного начала приема препаратов пациентам рекомендовано всегда иметь при себе небольшое количество таблеток ациклических нуклеозидов, а в случае рецидива, на стадии предвестников заболевания, принять препарат.

Для пациентов с частотой рецидивов более 6 раз в год рекомендована пролонгированная схема приема противовирусных препаратов. По данным литературы, она эффективна у 70—80% пациентов. Для такой терапии обязательным является индивидуализированный подход, который включает оценку частоты, тяжести обострений у данного пациента, а также его индивидуальные потребности в контроле рецидивов заболевания [7—9].

Супрессивная терапия предпочтительна в случаях частого рецидивирования генитального герпеса, особенно при тяжелом течении обострений. Также подчеркивается целесообразность использования супрессивной схемы лечения при выраженных эмоциональных реакциях пациента на возобновление симптомов заболевания. Применяемые дозировки при использовании супрессивной схемы лечения зависят от клинического течения рецидивов генитального герпеса. В случае, если у пациента с данным заболеванием количество рецидивов не превышает 10 раз в год, суточная доза валацикловира должна составлять 500 мг. При количестве рецидивов более 10 в год используется суточная дозировка валацикловира 1000 мг [7—9].

Преимущества применения валацикловира:

— в отличие от других противовирусных препаратов валацикловир не приостанавливает, а блокирует размножение вируса простого герпеса;

— меньшее количество приема таблеток в сутки улучшает комплаентность терапии у пациента и уменьшает риск пропуска приема препарата, а значит, повышает эффективность лечения и снижает лекарственную нагрузку на организм;

— валацикловир сочетается с большинством лекарственных средств, не влияет на память, внимание и скорость реакции;

— не обладает тератогенными и мутагенными эффектами.

В последнее время на российском рынке появляется большое количество препаратов валацикловира. Одним из таких средств является европейский аналог валациловира компании «Actavis» — Валвир. Форма выпуска — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в стандартной дозе 500 мг (валацикловира гидрохлорида гидрат 611, 70 мг), а также в дозе 1000 мг (валацикловира гидрохлорида гидрат 1223, 40 мг). Для изучения препарата проведено исследование его клинической эффективности у пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией (ХРГВИ).

Исследование проводилось у пациентов, обратившихся в клинику Института иммунологии Федерального медико-биологического агентства России в 2014 г. В основную группу вошли иммунокомпетентные пациенты (без установленного первичного иммунодефицита и ВИЧ-инфекции), мужчины и женщины старше 18 лет с клинической картиной обострения генитальной герпетической инфекции. Критериями исключения были: беременность, лактация, применение другой противовирусной или иммунотропной терапии, наличие декомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных существенно повлиять на результат исследования.

На визите скрининга специалисты собирали анамнез заболевания, отмечая частоту и продолжительность обострений инфекции, ранее применяемое лечение. Всем пациентам были даны рекомендации по своевременному началу приема препарата валацикловир (Валвир) в течение первых 6 ч от момента появления симптомов обострения или в период продромальных симптомов.

В процессе наблюдения за пациентами, получавшими терапию в момент обострения генитального герпеса, обращали внимание на длительность и выраженность местных симптомов (зуд, боль, жжение в месте поражения), характер элементов высыпаний, площадь поражения, сроки заживления и продолжительность симптомов интоксикации.

Выраженность субъективных симптомов (зуд, боль, жжение) во время обострения оценивали в баллах по следующей шкале: 0 баллов — отсутствие жалоб, 1 балл — незначительные ощущения зуда, жжения или боли в месте высыпаний, не мешающие повседневной жизни, 2 балла — умеренно выраженные симптомы, создающие ежедневный дискомфорт, 3 балла — жалобы на выраженные субъективные ощущения в области высыпаний с иррадиацией в другие анатомические области (бедра, крестец, промежность и т. д.).

Пациенты основной группы (20 мужчин и женщин с генитальной ХРГВИ) получали препарат валацикловир (Валвир) по схеме 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Для оценки эффективности и безопасности терапии пациентов осматривали в клинике на 1-е, 3-и, 5-е сутки лечения, а также через 14 дней после завершения терапии. В случае появления новых высыпаний пациент являлся в клинику на незапланированный визит. В группу сравнения вошли 20 пациентов, получавших терапию ацикловиром (производство Россия) по стандартной схеме — 400 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.

Всем пациентам во время каждого визита проводили объективное обследование, включающее регистрацию следующих параметров: локализация очага поражения; площадь очага поражения (см²); характеристика элементов высыпаний с указанием времени появления (гиперемия, везикулы, эрозии, начало эпителизации, полная реэпителизация).

Оценку эффективности исследуемого препарата проводили на основании следующих критериев:

— уменьшение степени тяжести клинического течения рецидива;

— время продолжительности местных симптомов (зуд, боль, жжение в области поражения);

— время, необходимое для начала эпителизации;

— время достижения полного выздоровления (полная эпителизация).

Кроме объективных данных, эффективность терапии оценивали согласно субъективным ощущениям пациента в баллах: 5 баллов — очень хорошая; 4 балла — хорошая; 3 балла — удовлетворительная; 2 балла — неудовлетворительная; 1 балл — крайне неудовлетворительная.

Побочные реакции от приема препарата оценивали согласно объективным данным и субъективным ощущениям пациента. Выраженность побочных реакций исследуемого препарата оценивали по следующей шкале в баллах: 5 баллов — не отмечается побочных эффектов; 4 балла — наблюдаются незначительные побочные эффекты, не причиняющие серьезных проблем пациенту и не требующие отмены препарата; 3 балла — отмечаются побочные эффекты, оказывающие влияние на состояние пациента, но не требующие отмены препарата; 2 балла — имеет место нежелательный побочный эффект, оказывающий значительное отрицательное влияние на состояние пациента, требующий отмены препарата; 1 балл — побочный эффект, требующий отмены препарата и применения дополнительных медицинских мероприятий.

Переносимость препарата оценивалась как лечащим врачом, так и самими пациентами согласно следующей шкале: 5 — очень хорошая, 4 — хорошая, 3 — удовлетворительная, 2 — плохая, 1 — очень плохая.

Полученные результаты были статистически обработаны методами вариационной статистики с использованием критериев Стьюдента и представлены в виде таблиц.

В основную группу вошли 20 пациентов (7 мужчин и 13 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет с клинической картиной рецидивирующего генитального герпеса (табл. 2). Клиническое течение генитальной ГВИ у пациентов основной группы характеризовалось высокой частотой обострений (до 1 раза в 1—1,5 мес), выраженными местными симптомами обострения (зуд, жжение, боль в области поражения). Группу сравнения составили 20 пациентов с аналогичной формой ГВИ, сопоставимые по полу, возрасту и характеру течения заболевания. Более 50% пациентов, вошедших в исследование, в течение последних 3—6 мес применяли только местную терапию (мазь с ацикловиром, интерфероном, растворы антисептиков) герпетических поражений в период рецидива.

Все пациенты, участвующие в исследовании, предъявляли жалобы на появление локальной гиперемии, отека, пузырьковых или эрозивных высыпаний, сопровождавшихся зудом, жжением, болезненностью. До лечения все больные были обследованы для идентификации типа ВПГ (1-й или 2-й) методом полимеразной цепной реакции. Положительный результат получен в 100% случаев. Приблизительно 1/3 пациентов (27,5—37,5%) имели симптомы общей интоксикации в период обострения (головная боль, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, слабость). У 45—50% больных присутствовал болевой синдром по ходу пораженных нервов (табл. 3).

На фоне лечения пациентов с генитальной формой ХРГВИ Валвиром длительность рецидива и период полной эпителизации сократились в среднем с 6,4 до 3,8 сут, что достоверно отличается от аналогичных показателей у пациентов, которым был назначен ацикловир (р<0,05). Также отмечалось более эффективное купирование проявлений местных симптомов (зуд, боль, жжение). Продолжительность местных симптомов у лиц с обострением генитального герпеса, принимавших Валвир, составила 2,5±0,3 сут, при этом в группе пациентов, принимавших ацикловир — 3,9±0,2 сут (р<0,05). Отмечено сокращение периода начала эпителизации герпетических повреждений у пациентов, получавших лечение Валвиром до 1,9 сут (р<0,05 по сравнению с показателями группы пациентов, принимавших ацикловир) (табл. 4).

Хорошо известно, что обострение ХРГВИ вызывает появление физической боли, дискомфорта в области поражения и, как следствие, психологическое напряжение больного. Значительное сокращение периода эпителизации (полное заживление) с 6,4 до 3,8 сут на фоне приема валацикловира (Валвира) в дозе 500 мг 2 раза в сутки позволило уменьшить выраженность местных симптомов рецидива и улучшить психологический фон у пациентов в период обострения простого герпеса. При лечении ацикловиром эти показатели изменяются менее значимо с 6,7 до 4,6 дня, что составляет достоверно больший период физического и психологического дискомфорта у обследованных лиц при рецидиве инфекции. Положительным моментом является существенное сокращение продолжительности местных симптомов (зуд, боль, жжение) до 2,5 сут при приеме валацикловира (Валвира) (p<0,05 против ацикловира). Кроме того, у части пациентов, принимавших валацикловир (Валвир), отмечено ослабление местных симптомов после 1-х суток приема препарата, в то время как для пациентов, принимавших ацикловир, это происходит на 3-и сутки приема. Быстрое облегчение симптомов заболевания значительно увеличивает удовлетворенность у пациентов от проводимого лечения, поэтому купирование клинических проявлений и симптомов рецидива ВПГ при приеме валацикловира (Валвира) позволяет увеличить приверженность пациентов к терапии в момент рецидива. Также пациенты, принимавшие Валвир, четко выполняли рекомендации врача и не пропускали приемы препарата, в то время как пациенты, принимавшие ацикловир, нерегулярно принимали лекарственное средство, начиная с 3—4-х суток приема. Таким образом, приверженность к лечению и, следовательно, его эффективность у пациентов в группе Валвира была выше.

За время проведения исследования не было отмечено нежелательных явлений, связанных с назначением препарата Валвир, требующих прерывания или прекращения терапии. Большинство пациентов оценили переносимость препарата как «хорошую» и «очень хорошую».

Таким образом, Валвир показал хорошую переносимость у пациентов с ХРГВИ. Продемонстрирована клиническая эффективность терапии Валвиром в виде выраженного сокращения продолжительности местных симптомов рецидива.

1. Стандартная схема терапии Валвиром является эффективной для лечения рецидивов генитальной ГВИ.

2. На фоне лечения Валвиром у пациентов с ХРГВИ отмечается сокращение продолжительности местных симптомов рецидива.

3. Назначение Валвира в первые 6 ч от начала обострения ГВИ существенно улучшает качество жизни пациентов.

4. Препарат Валвир обладает хорошей переносимостью и безопасностью как у молодых пациентов, так и у пациентов старшего возраста.