История изучения пограничных опухолей яичников (ПОЯ) насчитывает уже около 100 лет, однако многие вопросы до настоящего времени не находят своего ответа. Впервые ПОЯ были описаны в 1929 г. гинекологом из США Говардом Тэйлором [1]. Он назвал эти опухоли «полузлокачественными», подчеркивая тем самым особенности их клинического течения, существенно отличающегося как от классического рака яичников, так и от доброкачественных образований.

В структуре неоплазий яичников доля пограничных опухолей составляет около 10—15%, показатели заболеваемости варьируют в различных странах от 1,8 до 4,8‰. ПОЯ развиваются из поверхностного эпителия яичников и кист-включений. С морфологических позиций эти новообразования характеризуются умеренно выраженными пролиферативной и митотической активностью, стратификацией эпителия, ядерной и клеточной атипией. Принципиальным отличием пограничных опухолей от рака яичников является отсутствие стромальной инвазии и характерного для аденокарцином инфильтративного деструктивного роста. Именно эти морфологические характеристики ПОЯ предопределяют их особенное положение в спектре биологической агрессивности опухолей яичников [2, 3].

Соответственно различным видам эпителия, представленного в женской половой системе, выделяют следующие гистологические типы пограничных опухолей: серозные, муцинозные, эндометриоидные, опухоли Бреннера, светлоклеточные и смешанные. Наиболее часто встречаются серозная (50—55%) и муцинозная формы (40—45%), на долю остальных типов ПОЯ приходится 4—5% наблюдений [4, 5]. Характерной особенностью серозных ПОЯ является высокая частота двустороннего поражения яичников, варьирующая от 28 до 66%. Билатеральные муцинозные опухоли наблюдаются не более чем в 10% наблюдений [6, 7].

Экстраовариальные очаги пограничных опухолей на брюшине получили название «имплантов», которые классифицируют на неинвазивные и инвазивные. Чаще выявляют неинвазивные импланты (75%), характеризующиеся торпидным доброкачественным течением. К особенностям этих имплантов следует отнести возможность злокачественной трансформации, способность формировать обширные очаги фиброза в брюшной полости в результате десмоплазии, нередко приводящие к развитию кишечной непроходимости и, как это ни парадоксально, возможность спонтанной регрессии после удаления первичного очага. Инвазивные импланты обнаруживаются в 25% наблюдений и только при серозном варианте ПОЯ. Клинические и морфологические особенности инвазивных имплантов аналогичны таковым при метастазах рака яичников. Учитывая эти обстоятельства, многие патоморфологи предлагают рассматривать серозные пограничные опухоли с инвазивными имплантами как высокодифференцированные серозные аденокарциномы. В целом, перитонеальная диссеминация на момент установки диагноза определяется у 35—38% пациенток с серозными ПОЯ и у 10—15% с муцинозными [8].

Благодаря длительному торпидному течению, ПОЯ в большинстве случаев (60—85%) диагностируют в I стадии процесса. Частота выявления III стадии заболевания составляет 10—35%, при раке яичников — 60—70%. Особенности биологии ПОЯ и преобладание начальных форм заболевания предопределяют хороший прогноз для больных. Если в течение последних десятилетий в результате применения новейших схем лечения удалось приблизить показатели общей 5-летней выживаемости пациенток с раком яичников к 50%, то выживаемость больных с пограничными опухолями остается достаточно стабильной и превышает 90% [7].

Поскольку удельный вес женщин репродуктивного возраста в структуре заболеваемости ПОЯ достаточно высок (более 30%), вопросы сохранения фертильности занимают центральное место в лечении этой категории больных. Благоприятный прогноз, низкая частота рецидивирования и впечатляющие показатели выживаемости, безусловно, создают предпосылки для более широкого применения органосохраняющих и репродуктивных технологий при ПОЯ, чем при раке яичников [9].

Несмотря на высокие показатели выживаемости, поиск новых и оценка существующих прогностических факторов при ПОЯ имеют существенное значение, особенно при планировании органосохраняющего лечения у молодых пациенток.

Как и при раке яичников, при ПОЯ стадия опухолевого процесса является наиболее важным прогностическим фактором. Известно, что у больных с начальными формами болезни рецидивы развиваются в среднем у 5%, при распространенных стадиях — в 25% случаев, а 5-летняя выживаемость при I—II и III—IV стадиях составляет 98 и 82—90% соответственно [7].

Наличие перитонеальных имплантов, особенно инвазивных, является вторым по значимости фактором прогноза. По своему строению и клиническому течению инвазивные импланты очень схожи с метастазами рака яичников и могут служить маркером злокачественной трансформации пограничной опухоли. По данным P. Morice [10], рецидивы при инвазивных имплантах наблюдаются в 2 (45% против 24%) раза чаще, чем при неинвазивных. Десятилетняя выживаемость пациенток с неинвазивными имплантами пограничных опухолей составляет 90—95%, с инвазивными — 60—70%.

В настоящее время в литературе активно обсуждается прогностическая значимость некоторых морфологических особенностей пограничных опухолей. Так, в серозных пограничных опухолях могут быть обнаружены очаги хрупкой микропапиллярной архитектуры (рис. 1, 2,). Результаты проведенных исследований показали, что рост по поверхности яичника и наличие имплантов больше характерны для микрососочковых серозных пограничных опухолей, чем для типичных [11, 12]. Помимо этого, имеются данные об увеличении частоты рецидивов (до 36%) при микрососочковой структуре пограничной опухоли, выявляемой у 12—18% больных [7].

Много споров ведется вокруг присутствия в ПОЯ кальцификатов, именуемых псаммомными тельцами. Предпринятые попытки определить их возможное прогностическое значение пока не принесли конкретных результатов. Ряд авторов [13] предполагают, что наличие псаммомных телец в высокодифференцированных аденокарциномах обусловлено хорошим прогнозом, объясняя этот факт тем, что их образование связано с повышенным апоптозом в опухоли. Другие [14] считают, что псаммомные тельца не имеют прогностической значимости.

Некоторые авторы [6, 15] связывают высокую частоту рецидивов с наличием микроинвазии, имеющей место у 10—13% больных, и рассматривают фокусы микроинвазии в качестве мелких очагов инвазивного серозного рака, развивающегося на фоне пограничной опухоли. Считается, что это обстоятельство должно служить поводом к изменению диагноза в пользу рака яичников с применением более агрессивной лечебной тактики.

Определенное прогностическое значение при ПОЯ может иметь ДНК-плоидность опухоли. Так, в работах J. Kaern (1993, 2009) было показано, что при анеуплоидии риск умереть от пограничной опухоли в 19 раз выше, чем при диплоидных образованиях [8].

Убедительных данных о том, что гистологический тип опухоли или вовлечение в опухолевый процесс лимфатических узлов является независимым прогностическим фактором, получено не было. Так, проведенный метаанализ 97 исследований, включавший более 4000 больных с ПОЯ, показал, что 6-летняя выживаемость больных с поражением лимфатических узлов составила 98% [16].

Цель настоящего ретроспективного исследования — оценка влияния на развитие рецидива таких морфологических факторов, как гистологический тип, наличие имплантов, псаммомных телец и микрососочковых структур в пограничной опухоли яичников.

Материалом для исследования служили гистологические препараты пациенток, проходивших лечение или консультированных в МНИОИ им. П.А. Герцена с диагнозом: пограничная опухоль яичников. Исследованы образцы опухолей 101 женщины в возрасте от 18 до 63 лет (средний возраст 32,14 года).

Пациентки были разделены на две группы: 1-я — больные без рецидивов ПОЯ (83 человека — 82,2%); 2-я — больные с рецидивами ПОЯ (18 человек — 17,8%).

Материал фиксировали в 10% забуференном формалине в течение 24 ч, обрабатывали по стандартной методике с использованием ксилола и заливали в парафин. Из блоков изготавливали срезы толщиной 4 мкм, окрашивали гематоксилином и эозином.

Препараты изучали при помощи светового микроскопа Axioskop «OPTON» со стандартным набором оптики. Анализ результатов проводили при помощи пакета программ Statistica 6.0, используя метод процентилей описательной статистики, U-тест Манна—Уитни. Уровень значимости (р) принимали равным 0,05.

Нами было выявлено, что подавляющее большинство (78,2%) исследованных ПОЯ были представлены серозным типом. Муцинозные опухоли имели место в 13,8% случаев, смешанные — в 5%, эндометриоидные — в 3%. Однако при изучении распределения типов ПОЯ в исследуемых группах статистически значимых различий обнаружено не было (р>0,05).

Неинвазивные импланты в группе больных без рецидивов отмечены в 15,7% случаев, а в группе с рецидивами — в 77,8%. При этом были выявлены статистически значимые различия по частоте встречаемости имплантов в исследуемых группах (р<0,05). Случаи с наличием инвазивных имплантов в исследование не включали, так как, по данным некоторых авторов [6, 17], при тщательном исследовании первичного очага обнаруживаются структуры инвазивной высокодифференцированной аденокарциномы.

Было установлено увеличение частоты обнаружения имплантов у пациенток с наличием рецидивов ПОЯ. Возможно, это обусловлено тем, что при наличии перитонеальных имплантов в брюшной полости могут оставаться не выявленные при ревизии микроскопические очаги ПОЯ, которые и являются субстратом развития рецидива.

Известно, что импланты встречаются гораздо чаще при серозном типе ПОЯ, что предопределяет более благоприятное течение других пограничных опухолей и сниженный риск рецидивов. Однако в нашем исследовании не выявлено значимых различий при развитии рецидива в зависимости от гистологического типа опухоли.

Псаммомные тельца обнаружены у 30 (29,7%) из 101 больной. У пациенток с рецидивами они были выявлены в 50% случаев, а у пациенток без рецидивов — в 25,3%. При этом зафиксированы статистически значимые различия между исследуемыми группами (р<0,05).

Микрососочковая архитектура в опухоли отмечена в 8 (7,9%) случаях. При этом все наблюдения были представлены рецидивными ПОЯ. В пограничных опухолях без рецидива микрососочковые структуры не выявляли. Статистические различия между исследуемыми группами оказались значимыми (р<0,05).

Таким образом, хрупкая микрососочковая архитектура чаще ассоциирована с наличием перитонеальных имплантов и с развитием рецидивов ПОЯ, что подтверждается результатами проведенного исследования.

Наличие псаммомных телец в опухолях яичника связывают с усиленным апоптозом в опухолевых клетках. Имеются данные о повышенном содержании коллагена IV типа в псаммомных тельцах, что может послужить причиной активизации металлопротеиназ, задействованных в процессах миграции, и инвазии опухолевых клеток. В результате проведенного исследования мы выявили, что псаммомные тельца чаще встречаются в рецидивных опухолях (50% против 25,3%).

Существенно изменившиеся за последние 20 лет представления о природе ПОЯ, их течении и прогнозе позволили в значительной степени расширить показания к применению органосохраняющих хирургических технологий при этих заболеваниях. Эффективность стандартных органосохраняющих операций при начальных стадиях опухолевого процесса высока как с онкологических позиций, так и в аспекте сохранения репродуктивной функции и качества жизни. Показатели 5-летней выживаемости больных приближаются к 100%. Однако рецидивы после органосохраняющего лечения ПОЯ наблюдаются в 2—4 раза чаще, чем после радикальных операций (10—20% против 5%), при этом наиболее характерная локализация рецидива (75%) — сохраненный яичник. Большинство рецидивов имеют неинвазивный характер, риск злокачественной трансформации опухоли при возникновении рецидива составляет 3—20%, и лечение в этих ситуациях должно соответствовать таковому при раке яичников [8, 9].

Проблема консервативного лечения больных с ПОЯ является одной из наиболее актуальных и дискутируемых в вопросах определения границ и возможностей реализации органосохраняющих технологий и обеспечения их онкологической безопасности для пациенток. Планирование органосохраняющего лечения у больных с ПОЯ в каждом конкретном случае требует от клиницистов и патоморфологов совместной и тщательной оценки прогностических факторов. Особое значение последнее обстоятельство приобретает при выполнении ультраконсервативных операций у пациенток с билатеральным поражением яичников, суть которых состоит в сохранении неизмененной части яичника, пораженного пограничной опухолью, путем выполнения его резекции или цистэктомии. В различных публикациях частота рецидивов после цистэктомий варьирует от 12 до 64% (в среднем 30—35%), что существенно превышает аналогичные показатели после типичных органосохраняющих операций, заключающихся в выполнении аднексэктомии с проведением хирургического стадирования. В качестве основных причин продолженного роста рассматриваются мультицентричность опухолевых зачатков, разрыв капсулы кистозных образований с имплантацией опухолевых клеток на поверхности сохраняемого яичника и наличие элементов опухоли в крае резекции [6]. Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют, что микрососочковая структура опухоли и обилие псаммомных телец при морфологическом исследовании могут быть дополнительными факторами риска развития рецидива и должны быть учтены при принятии решения о выполнении органосохраняющей операции, особенно ультраконсервативной.

Мировой опыт консервативных операций при ПОЯ с наличием перитонеальных имплантов в целом невелик, количество проведенных исследований и общее число наблюдений малы. Однако у данных больных авторы отмечают увеличение частоты рецидивов, в том числе в случаях полного удаления имплантов, по сравнению с органосохраняющими операциями у пациенток при I стадии заболевания [18]. Эти данные согласуются с полученными нами результатами в отношении прогностической ценности имплантов и развития рецидива болезни. Тем не менее характер имплантов (инвазивные или неинвазивные) в этих случаях имеет ведущее значение.

В настоящее время проводятся многочисленные исследования, направленные на изучение молекулярно-биологических факторов, влияющих на прогноз ПОЯ. Большое внимание уделяется изучению мутации важных регуляторных генов B-Raf, K-ras, р53, PTEN и исследованию микросателлитной нестабильности. Исследуется экспрессия белка р53, так как сейчас доказана широкая вовлеченность р53 в развитие разных типов опухолей, поскольку выполнение этим белком ряда функций ведет к предотвращению и/или ингибированию опухолевого роста. В то же время прогностическая роль р53 для различных опухолей неравнозначна [19]. Так же изучается прогностическая значимость экспрессии белков р21 и р27 (ингибиторы циклинзависимых киназ), являющихся важнейшими медиаторами ингибирующего эффекта р53 на клеточный цикл. В качестве прогностических критериев проводится исследование экспрессии белков, участвующих в регуляции пролиферации (Ki-67, циклины и др.) и апоптоза (bcl-2, bcl-x, bak, bax, сурвивин). Важными прогностическими факторами для ПОЯ, возможно, могут быть некоторые металлопротеиназы (протеазы, участвующие в ремоделировании внеклеточного матрикса и определяющие инвазивный и метастатический потенциал неопластических клеток) и их тканевые ингибиторы. Необходимо изучение мутаций гена β-катенина (CTNNB1), играющего ключевую роль в особом Wnt-пути сигнальной трансдукции, а также ядерной экспрессии белка β-катенина, связанного с биологической агрессивностью различных опухолей [20]. Таким образом, требуется дальнейшее исследование молекулярно-биологических характеристик пограничных опухолей на большом количестве материала с тщательным сопоставлением полученных результатов и клинических данных. Возможно, полученные результаты позволят выделить совокупность факторов, определяющих биологическую агрессивность этих опухолей, и окажут существенную помощь клиницистам в принятии решений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Ю.Ю.А., Л.Э.З.

Сбор и обработка материала: А.С.Ш.

Написание текста: И.И.В., А.С.Ш.

Статистическая обработка материала: И.И.В.

Редактирование: Е.Г.Н., Г. А.Ф.