С тех пор как в 1896 г. Emil Grubbe в Чикаго [1] и Victor Despeignes в Лез Ешель [2] провели первые в мире радиотерапевтические процедуры, радиационная онкология прошла сложный путь развития, на котором эмпирически выработанные основы специальности находили свое радиобиологическое объяснение. Как часто бывает, не обошлось без забвений и новооткрытий, без попыток математического описания биологических явлений, но клиническая практика остается основным критерием истины в радиологии. В этом контексте для лучевых терапевтов важна поучительная история выработки радиобиологических моделей.

Радиобиологические модели в радиационной онкологии — это теории, предсказывающие эффект в нормальных тканях организма и в опухоли при облучении их ионизирующим излучением. Чаще всего они базируются на математических расчетах, опирающихся на событие в определенной клетке. В практике лучевой терапии они применяются для расчета дозы излучения и числа фракций в курсе лечения, чтобы подвести к опухоли дозу, достаточную для ее уничтожения, при этом сохранив жизнеспособность или физиологическую функцию нормальных тканей и органов. Также радиобиологические модели позволяют сравнивать биологический эффект облучения при различном распределении дозы во времени, т. е. при различных режимах фракционирования. В современном лучевом лечении радиобиологические модели используются для представления физических величин (например, поглощенной дозы) в виде таких клинических показателей, как биологически эффективная доза (biologically effective dose, BED), вероятность контроля над опухолью (tumor control probability, TCP) и вероятность осложнений в нормальных тканях (normal tissue complication probability, NTCP), которые используются в оптимизации планов облучения [3].

Прогресс в лучевом лечении злокачественных новообразований в течение последних не многим более 100 лет был связан с созданием и совершенствованием техники облучения, дозиметрической техники и с развитием радиобиологических исследований, изучавших действие ионизирующей радиации на нормальные ткани и опухоли и обосновывавших наиболее эффективные схемы облучения [4].

Разработка количественного анализа изменений в дозовом фракционировании началась с работ M. Strandquist и L. Cohen в 40-х годах прошлого века. Эти ученые документировали свои успехи и неудачи в контролировании новообразований кожи с помощью лучевой терапии (ЛТ) и регистрировали частоту образования некроза кожи. Они обнаружили, что полная доза, необходимая для подавления опухоли, увеличивается с увеличением числа фракций. В то время уже было принято облучать 5 раз в неделю и было трудно отделить эффект времени облучения от эффекта числа фракций. Для каждого пациента с раком кожи М. Strandquist строил графики зависимости полной дозы от общего времени облучения. При этом он использовал разные символы для локального контроля и для некроза кожи. Анализируя результаты, он обнаружил, что через эти данные возможно провести линии, явно разделяющие два вида символов. Эти линии имели восходящее направление (полная доза увеличивалась с увеличением числа фракций) и стали часто называться графиками Strandquist (рис. 1). Это было первой количественной демонстрацией процессов ответа опухолей и нормальных тканей на облучение.

Графики показывают, что для достижения того или иного эффекта (эритема или некроз нормальной кожи, излечение от карциномы кожи) необходимы разные полные дозы излучения, подводимые в течение определенного времени. M. Strandquist привел первые примеры изоэффективных графиков, которые играют важную роль в поиске подходов к оптимизации Л.Т. Многие исследователи этого направления уже более полувека берут их за отправную точку.

На первый взгляд, линии отражают довольно простую и наглядную зависимость радиобиологического эффекта от дозы, накопленной за соответствующее время. Однако детально всмотревшись в графики, картина не представляется однозначной. Во-первых, вид линий сильно изменится, если избавиться от логарифмического масштаба. Во-вторых, обозначенные радиобиологические эффекты сильно отличаются друг от друга по патогенезу: излечение от рака прежде всего, воздействие на ядерную ДНК, кожная эритема — это лучевое повреждение эндотелия и высвобождение каскада цитокинов в облученном объеме; некроз/толерантность кожи обусловлены широким комплексом изменений в системе клеточного обновления эпидермиса, интерфазной гибелью клеток многих образований дермы, постлучевыми событиями в интерстиции и др. В-третьих, графики своеобразно демонстрируют накопление дозы с течением времени, но в каких единицах, как измерены обозначенные эффекты, представляющие собой принципиально разные патогенетические явления? Вот и мы сегодня, вооруженные несравненно более мощной вычислительной техникой, позволяющей обсчитывать сложные формулы даже без необходимости вникать в их суть и без глубокого знания математики, что должны брать в основу для разработки конкретных направлений и как все-таки отображать исследуемое графически?

В 1969 г. F. Ellis [6] выдвинул гипотезу, что данные, использованные M. Strandquist и L. Cohen, можно резюмировать в виде простой формулы. Их прямые линии в логарифмических координатах подразумевают соотношение в виде степенного закона между полной дозой и общим временем облучения для фиксированного уровня эффекта. Хотя точных данных относительно роли числа фракций (N) и общего времени облучения (T) у Ellis не было, он интуитивно разделил показатели N и T в виде формулы номинальной стандартной дозы (nominal standard dose, NSD) [7]. Предложенная Ellis формула имела следующий вид:

D = NSD∙N^0,24∙T^0,11, (1)

где D — суммарная доза за весь курс лечения, N — число фракций, T — время лечения в днях, NSD (НСД) — номинальная стандартная доза, 0,11 и 0,24 — факторы восстановления, характеризующие скорость репарации, рассчитанные экспериментально (угол наклона кривых Strandquist).

НСД — коэффициент, характеризующий толерантную дозу при однократном облучении. Таким образом, согласно формуле, биологический эффект обусловлен величиной суммарной очаговой дозы (СОД), продолжительностью курса и числом фракций. Толерантность всех органов и тканей признавалась Ellis равноценной толерантности соединительной ткани. В то время было уже хорошо известно об уровне толерантности нормальных тканей при типичных курсах лучевой терапии, при которых СОД 60 Гр подводилась к опухоли ежедневными разовыми очаговыми дозами (РОД) 2 Гр 5 раз в неделю за 6 нед. Предел толерантности достигается при НСД = 1800±200. При этих значениях вероятность риска лучевых повреждений здоровых тканей не превышает 5% при площади облучения 100 см² [8].

Представителям физико-математических наук хорошо известно, что взаимодействие двух материальных объектов точно и понятно описывается математическими формулами, а трех и больше — уже с очень большими трудностями и с другими погрешностями. В расчетах Ellis только явных взаимодействующих факторов больше трех, но сколько элементов формируют реакцию на облучение нормальной соединительной ткани, нередко присутствующей в опухоли?

НСД-формула использовалась многие годы как стандартный метод корректировки полной дозы при изменении фракционирования, хотя, по данным С. Orton [9], 50% врачей делали это ошибочно. Они не знали, что концепция НСД имела ряд ограничений: число фракций от 4 до 30, курс лечения должен быть непрерывным, и модель не учитывала величину облучаемого объема. Концепция НСД была рассчитана на основе данных по лечению плоскоклеточного рака кожи и не предназначалась для неклассических режимов фракционирования.

В 1972 г. К.И. Жолкивер предложил модифицированную формулу расчета НСД, позволяющую преодолеть некоторые ее ограничения. Его модификация как бы могла быть использована во всех случаях фракционированного дистанционного облучения. В общем виде:

НСД = D_C/K, (2)

где D_С — суммарная поглощенная доза в радах, К — коэффициент, зависящий от перечисленных ниже биологических факторов.

При воздействии на опухолевые клетки в условиях дистанционного облучения основную роль играет число дозных фракций (n) и общая длительность курса (Т), включая запланированные, а также вынужденные (по клиническим и техническим соображениям) перерывы в курсе облучения:

K = n^x∙T^0,11, (3)

где х — фактор восстановления, характеризующий соотношение дозы и времени и варьирующий от 0,32 до 0,22 в зависимости от значения n (табл.1).

Как видно из описания этого варианта модификации, он представлял собой дальнейшую математическую интервенцию в биологию. Все изложенное было справедливо при облучении объемов около 100 см³ (Liversage, 1969). При расчете НСД для опухолей и нормальных тканей других объемов можно принять поправочные коэффициенты, полученные эмпирическим путем из клинических данных [10]. Понятие НСД было связующим звеном между дозой, общим временем облучения и количеством фракций. Если НСД была меньше определенных табличных значений, то облучение можно было считать безопасным для нормальных тканей. В русскоязычной литературе слово nominal не переводится, хотя если перевести, то НСД — это понятие, связанное с определенным названием, существующее только на бумаге. Это важная суть отправной основы последующих изысканий.

Первые лучевые терапевты, заложившие основы специальности в первые три — четыре десятилетия ХХ века, проводили лучевое лечение в разных режимах и в разных дозах, приводивших к разным лечебным и побочным эффектам. Из практики они установили, что золотая середина заключается в лечении примерно по 2 Гр 5 раз в неделю примерно 6 нед. Все последующие десятилетия лучевая терапия практически неотступно следует за этим выводом, несмотря на попытки привнести в него новшества на математической основе. Между тем, практика лучевого лечения рака нередко заставляла отходить от выработанного стандарта фракционирования. Модель НСД не позволяла рассчитывать более сложные режимы облучения с перерывами или с уменьшением количества фракций в неделю, поэтому логическим продолжением модели НСД стала модель время—доза—фракционирование (ВДФ), разработанная Ellis и Orton после дальнейших исследований. Но она, как и НСД, описывала толерантность нормальной соединительной ткани. В результате последующих исследований было выявлено, что линии выживаемости клеток на обычных графиках имеют характерный вид (рис. 2), получивший позже название S-образных кривых. Другие дальнейшие исследования показали, что ответная реакция на облучение у разных видов тканей проявляются в разное время после облучения (см. рис. 2). На основе этих и других исследований ткани были разделены на рано- и позднореагирующие.

Нарядусвышеперечисленнымисуществуюттакиемодели, как «single-target, single-hit» и «multitarget-single-hit model» (Lea, 1946, 1955), «amorphous track structure model» (Katz, 60-егоды), «the theory of dual radiation action» (Kellerer, Rossi, 1972), «Lyman-Kutcher-Burman model» (Kutcher, Burman, Emami, 1991), «relative seriality model» (Kallman, Agren, Brahme, 1992), «critical volume model» (Niemierko, Goitein, 1993), «critical element—like model» (Shirato, 1995), «variable critical volume model» (Bontaet исоавт., 2001), «empirical tolerance dose—volume model» (van Luijk, 2004), применимыедляразныхвидовизлученийиразличныхорганов [12].

Также для моделирования исходов лучевого лечения существуют компьютерные программы со сложными алгоритмами, не вписывающимися в существующие модели, позволяющие рассчитывать NTCP и TCP с учетом пола, возраста и других факторов (например, программа с открытым исходным кодом DREES [13].

В 1973 г. С. Orton и F. Ellis [14] усовершенствовали свою модель. Она стала называться TDF — time—dose factor. Основная идея ее была в том, что если полная толерантность тканей не исчерпана, можно пользоваться понятием частичной толерантности. Хотя окончательных оснований для применения ее в клинике не было, она предназначалась для работы не только при альтернативных классическому режиму фракционирования и при расщепленном курсе, но и (позже) при брахитерапии. Обе модели — НСД и ВДФ — имеют сегодня историческое значение. Последняя из них долгие годы была широко представлена в отечественной радиологии как факторы «время—доза—фракционирование» и утверждена Министерством здравоохранения СССР в виде методических рекомендаций [15]. Этими методическими рекомендациями многие врачи до сих пор продолжают пользоваться. Действительно, они оказались весьма полезными для профилактики лучевых осложнений, но не были так же эффективно направлены на уничтожение раковой опухоли.

Теперь стратегия радиологии изменилась. Международная комиссия по радиологическим единицам измерения (МКРЕ), во многом определяющая лучевую терапию, в своем 83-м докладе 2010 г. [16] обозначила, что объем лечения (обрабатываемый объем, treated volume) — это объем тканей, к которому планируется подвести дозу, выбранную бригадой радиационных онкологов как подходящую для достижения цели лечения: эрадикации опухоли или облегчения состояния в приемлемых границах осложнений. Созвучно с этим положение 44-й публикации (1985) Международной комиссии по радиационной защите, посвященной лучевой терапии. В § 10 там указано: «При любой лучевой терапии больной подвергается некоторому риску, и усилия, направленные на полное исключение риска, могут предопределять неудачу облучения и смерть от рака» [17].

Фактор ВДФ (время—доза—фракционирование) — это количественная оценка эффекта облучения по критерию предельной толерантности нормальной соединительной ткани и кожи. С помощью модели ВДФ при планировании лучевой терапии можно решить следующие задачи: сравнить различные режимы фракционирования дозы, определить изоэффективные дозы для различных схем фракционирования, учесть перерывы в облучении, сделать коррекцию на величину облучаемого объема по критерию риска возникновения осложнений. Значения фактора ВДФ позволяют планировать суммарную поглощенную дозу, время облучения, мощность дозы облучения и проводить лечение с меньшей частотой осложнений.

Концепция была создана путем математической интерпретации результатов клинических наблюдений и радиобиологических экспериментов на основе модели НСД в эпоху двумерного планирования облучения и проведения его в основном двумя противолежащими пучками. В итоге была создана формула для расчетов, которые сведены в удобные таблицы. По этим таблицам можно определить фактор ВДФ при разных дозах за фракцию, количество фракций, соответствующих разным дозам за фракцию. Формула расчета фактора ВДФ имеет следующий вид:

ВДФ = N∙d^1,538∙(T/N)^–0,169∙10^–3, (4)

где N — число фракций облучения, d — разовая доза облучения здорового органа (сГр), T — длительность курса лечения (сут) [8].

Практически чрезвычайно важно прокомментировать здесь фактор Т. Это количество дней лечения непрерывным курсом облучения, включая дни облучения и нерабочие субботу и воскресенье. Наблюдения показывают, что часто врачи неправильно трактуют этот критерий и делают ошибки в расчете доз при переходе на альтернативные классическому режимы фракционирования.

В концепции ВДФ принимается, что при стандартном курсе ЛТ происходит достижение уровня толерантности нормальной соединительной ткани без его превышения, а «биологическая доза», равная уровню толерантности соединительной ткани, называется ВДФ. Биологическая доза, характеризующая степень поражения ткани, рассчитывается, исходя из физической дозы путем введения поправок: а) на внутриклеточное восстановление поврежденных излучением биомолекул между фракциями (в основном от сублетальных поражений); б) на восстановление клеточной популяции, т. е. на деление выживших облученных клеток, проходящее в течение всего курса ЛТ.

Физическая разовая доза d для «универсальной соединительной ткани» из формулы [4] конвертируется в биологическую возведением ее в степень 1,538, а поправка на восстановление клеточной популяции в течение курса облучения вносится возведением в степень –0,169 времени в днях (T/N), приходящихся в среднем на одну фракцию курса. Смысл этих поправок состоит в подсчете величины толерантности нормальных тканей для СОД, при помощи которой можно сравнить различные режимы фракционирования с позиций вероятности осложнений, но не с позиций вероятности излечения. В то время считалось, что длительность стандартного курса ЛТ из 30 фракций равна 39 дням (за счет перерыва в субботу и воскресенье), следовательно, на одну фракцию приходится 1,3 дня. Таким образом, с учетом еще некоторых неважных здесь арифметических рассуждений для этого курса фактор ВДФ оказался равен произведению 30∙200^1,538∙1,3^–0,169∙10^–3 =99,277. Для удобства пользования это число было округлено до 100. Величина фактора ВДФ, равная 100, принята за уровень толерантности нормальной соединительной ткани [7], т. е. в те годы ориентировались на предельную СОД порядка 60 Гр. В настоящее время радиологи подводят к объему планируемой мишени только за счет дистанционного компонента 66—76 Гр* (табл. 2).

Эти цифры, показывающие величину относительно гарантированной толерантной дозы для различных тканей, получены при определенных режимах облучения, и имеют определенные рамки применения: длительность курса не менее 3 и не более 100 дней, число фракций больше 5 при интервале между фракциями не менее 16 ч, поле облучения 8×10 см, и мощность дозы излучения не менее 0,2 Гр/мин. Толерантность нормальных тканей зависит от объема облучаемых тканей. При малых полях СОД может быть повышена, а при больших снижена. Границы применимости — свойство всех радиобиологических моделей, часто не учитываемое врачами.

В клинической практике часто встречаются ситуации, при которых ритмичность запланированного курса ЛТ нарушается в связи с ухудшением состояния больного по техническим или социальным причинам. Некоторые врачи специально планируют курсы облучения с чередованием крупных и мелких фракций. В этих случаях для определения толерантности тканей необходима коррекция в определении фактора ВДФ. Специальные расчеты позволили определить значение ВДФ для различных доз и интервалов между облучениями [18]. Они сведены в таблицы, удобные для пользования, но применимы при мощностях доз от 0,2 до 10 Гр/мин и когда одинаковые фракции равномерно распределены во времени.

Работа и область применения фактора ВДФ в практике ЛТ для нормальной соединительной ткани стала понятной, но что в связи с этим можно сказать о главной цели лучевого лечения, об уничтожении опухоли? Оказалось, что методика для ответа на этот вопрос не предназначена. H. Withers и соавт. [19] в 1988 г. опубликовали данные, показывающие, что изменения РОД (величины фракций) от 1,8 до 2,5 Гр слабо влияют на общую биологическую дозу в опухолях органов головы и шеи. Даже использование РОД в 3 Гр превысило биологическую эффективность РОД в 2 Гр для опухоли меньше, чем на 4%. А по ВДФ для нормальных тканей биологическая эффективность фракции в 3 Гр увеличится примерно в 1,8—1,9 раз.

В 1981 г. Chadwick и Leenhouts в книге «The Molecular Theory of Radiation Biology» представили свою модель математического описания радиобиологических эффектов. Они доказывали, что выживаемость клеток может быть описана с помощью линейно-квадратичного уравнения. Так, на основе единственного механизма клеточной гибели одного вида клеток в радиобиологии появилась линейно-квадратичная модель ЛКМ (LQM). Разрабатывая модель, авторы исходили из того, что при облучении клеток летальными являются двойные разрывы ДНК, которые появляются либо в результате одновременного разрыва обеих спиралей ДНК одной ионизирующей частицей, либо в результате совпадения двух независимо образовавшихся одиночных разрывов комплементарных спиралей, оказавшихся напротив друг друга (рис. 3). Разрывы же одной нити являются сублетальными и имеют вероятность репарации.

Одноударные поражения (т.е. двунитевые разрывы ДНК одной ионизирующей частицей) описываются распределением Пуассона, в котором количество поражений от одной частицы в одной клетке равно αD, таким образом вероятность этих поражений S = exp^–αD, где α — это вероятность того, что поражение случится, на единицу дозы. Для двух ионизирующих частиц вероятность поражения для каждой линейно зависит от дозы, таким образом для обеих частиц одновременно количество поражений равно βD², а вероятность этих поражений S = exp^–βD2, где β — это вероятность поражения двумя частицами одновременно [20]. Очевидно, что вероятности поражений нужно сложить и тогда можно сказать, что выжившая фракция клеток может быть описана линейно-квадратичной формулой (5):

S = S₀∙e^{–(αD+βD2)}, (5)

где D — поглощенная доза, α и β — параметры, характеризующие вероятность индукции и репарации разрывов ДНК в облученных клетках [21].

Следует не отметить, что новая формула основывается только на удобных для нее факторах и, как и старые, не слишком переполнена клиническими примерами. Ее можно было бы принять, если бы речь шла о механизмах лучевой гибели остро реагирующих тканей и опухолей, но это не главная опасность лучевого лечения. Главная опасность — поздние лучевые осложнения, где гибель нормальных клеток многочисленных разновидностей обусловлена не столько повреждениями ДНК, сколько индукцией апоптоза и клеточно-гуморального механизма воспаления, дизрегуляцией сигнальных путей, некрозом, ускоренным старением, повреждением капиллярного русла и др.

Гибель клеток, обусловленная однонитевыми разрывами ДНК, т. е. от сублетальных поражений, характеризуется функцией, которая линейно зависит от дозы излучения, начиная с дозы 18 рад вплоть до высоких доз в 6 Мрад [22], а гибель клеток с возможностью летальных повреждений линейно нарастает с квадратом дозы. Эти процессы отражены в модели параметрами α и β. Параметр α отражает радиочувствительность клеток, это натуральный логарифм числа клеток, которые погибают на каждый Гр излучения из-за неспособности восстановиться после облучения. Параметр β отражает способность к восстановлению, это натуральный логарифм числа пораженных клеток с нелетальными повреждениями [23]. Значения этих параметров определяются по кривым выживаемости стволовых клеток. Ихматематическийрасчетописан Ballarini встатье «From DNA Radiation Damage to Cell Death: Theoretical Approaches» (J Nucleic Acids. 2010; 2010: 350608. Published online Oct 5, 2010. From DNA Radiation Damage to Cell Death: Theoretical Approaches, Francesca Ballarini) [24].

Отношение α/β (чувствительность к фракционированию, или способность к восстановлению) измеряется в Гр и численно соответствует дозе, при которой погибает равное количество рано реагирующих и поздно реагирующих клеток, оно отражает кривизну графика выживаемости клеток, показанную на рис. 3. Высокое значение α/β представляет более линейный график и характерно для клеток с невысокой способностью к репарации (высокое α и/или низкое β). Низкое α/β (низкое α и/или высокое β) отражает высокую способность к репарации. И это главное различие между клетками опухоли и позднореагирующими тканями: α/β имеет высокое значение в клетках опухолей и низкое в позднореагирующих нормальных тканях. Например, характерное α/β для клеток многих опухолей составляет от 5 до 20 Гр (в среднем 10 Гр, для немелкоклеточного рака легкого до 60 Гр), а позднореагирующие нормальные ткани от 1 до 4 Гр (в среднем 2,5 Гр) [20, 25]. Некоторые значения α/β для ранних и поздних реакций в нормальных тканях человека соответствуют результатам, полученным на экспериментальных животных [11].

При сравнении кривых выживаемости клеток опухолевой ткани и клеток позднореагирующих нормальных тканей можно выявить ту же закономерность. Опухолевая ткань, имеющая более высокое значение α/β, до дозы приблизительно 4 Гр будет иметь меньшее количество выживших после облучения клеток (рис. 4, 5).

На рис. 5 изображены гипотетические графики, построенные с параметрами: опухоль, α =0,4 Гр^–1, α/β =10 Гр; поздно реагирующая нормальная ткань, α =0,22 Гр^–1, α/β =2,5 Гр [20].

В ЛТ чаще используются дозы 1,8—2,5 Гр. Но стоит упомянуть об эффектах, возникающих вне этих рамок, так как они имеют определенное клиническое значение. ЛКМ удовлетворительно описывает клеточный ответ на облучение при дозах выше 1 Гр. С другой стороны, ЛКМ плохо описывает клеточный ответ при дозах облучения свыше 5—6 Гр, которые теперь используются в стереотаксической радиотерапии/радиохирургии. В этом случае зависимость выживаемости фракции от дозы становится более линейной, чем при описании линейно-квадратичной модели. Нашли «простое» решение: включение в формулу компонента, зависящего от дозы, возведенной в третью степень (кубического компонента). В этом случае модель называется linear-quadratic-cubic (LQC) model. Формула приобретает вид: –ln (S) = αD + βD² – γD³. Хотя компоненты, зависящие от третьей и четвертой степени дозы, могут играть определенную роль, часто их не берут в расчет в связи с их малым вкладом в общую картину [26].

На сегодняшний день ЛКМ является едва ли не самой употребляемой практически радиобиологической моделью и началом дальнейших аналогичных разработок, хотя неоднократно была подвергнута критике. Например, встатье Eli Glatstein «The omega on alpha and beta» (Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 81, No. 2, pp. 319—320, 2011). В частности, автор отмечает невозможность определения α/β для целого органа. Любой орган состоит из множества различных типов клеток — фибробласты, функционально активные паренхиматозные клетки, эндокринные, нервные волокна, кровеносные сосуды и др., и отношение α/β для каждого типа клеток будет свое. Вторая проблема заключается в том, что поздние эффекты лишь частично вызываются описываемым (основывающейся на) видом клеточной гибели. Но в их патогенезе также широко принимают участие нарушенные излучением процессы синтеза белков, нарушение функции клеточных мембран, разрушение механизма межклеточных взаимодействий и многое другое. При этом нарушение функции клетки не всегда означает гибель клетки [25]. Однако радиологам хорошо известно, что сохранение жизнеспособности клеток с потерей их функции в отдельных органах (почка, ЦНС) несовместимо с жизнеспособностью организма. К этому можно добавить, что значения α и β изменяются в разные стадии клеточного цикла, при различной оксигенации клеток в зависимости от того, находится клетка в покое или пролиферирует [27]. Также в концепции ЛКМ не учитывается чрезвычайно важный фактор общего времени лечения («Biological effects and equivalent doses in radiology. A software solution», Cyril Voyant). Все это свидетельствует о сложности и нерешенности проблемы и ставит на первый план в выборе лечебных программ клиническую практику.

Позднее, в ответ на статью Glatstein, вышла статья Brenner и соавт. «We forget at our peril the lessons built into the α/β model», вкоторойавторывподдержкуЛКМвыдвигаюттрипостулата.

1. Так как поздние осложнения не могут быть определены только исследованиями in vitro в рамках ЛКМ, в практической деятельности α/β используется вместе с клиническими данными (Emami’s paper, QUANTEC).

2. ЛКМ построена на том, что единственной мишенью в клетке является молекула ДНК и поздние осложнения обусловлены гибелью клеток. Однако было установлено, что нелетальные нарушения вне молекул ДНК, вызываемые радиотерапевтическими дозами, так же подчиняются ЛКМ.

3. Показатели α/β являются усредненными в группах исследованных пациентов. Но они характерны для большинства типов тканей, а невозможность определения индивидуального значения α/β, считающаяся недостатком ЛКМ, является задачей дальнейшего развития радиобиологии [28].

Для практического использования ЛКМ были разработаны ее модификации: «Extrapolated Response Dose» (ERD, ЭРД), Barendsen (1982), «Fractionation Dosage Factor» (FDF, ФДФ), Thames, Hendry (1987); «Linear-quadratic equivalent dose for 2 Gy fractions» (LQЕD2, ЛКЭД2), Fowler, Steel (2002) [29].

Н. Тhames и J. Неndгу в 1987 г. предложили еще один математический метод для практического использования, названный ими Fгасtionation dosage factor, FDF. Эффект E от дистанционной фракционированной ЛТ они выразили уравнением:

E = D∙(α/β + d), (6)

где D — суммарная доза.

Суммарная доза D была названа авторами метода дозовым фактором, а (α/β + d) фактором фракционирования [8].

G. Barendsen [30] предложил две величины: ERD («экстраполяционная доза ответа», extrapolated response dose) и RE («относительная эффективность единичной дозы», relative effectiveness per unit dose), которая зависит от отношения α/β. Для фракционированного облучения вычисляется по формуле:

RE = 1 + d/(α/β), (7)

где d — доза за фракцию (Гр).

Величины ERD и RE связаны с суммарной дозой (D) соотношением:

ERD = D∙RE, (8)

Позднее Fowler переименовал ERD в BED (biologically effective dose, биологически эффективная доза).

BED = D∙(1 + d/(α/β)), (9)

Так как BED происходит от ERD, являющейся «экстраполяционной дозой ответа», то и BED есть просто математематическое понятие — доза при бесконечно малых РОД и ∞ большом количестве фракций. Видимо поэтому, употребления ее в клинических статьях найти трудно.

Два режима облучения будут изоэффективны между собой по частоте появления некоторой реакции определенной ткани, если им соответствует одинаковое значение BED [31]. То есть:

D∙(1 + d/(α/β)) = D₁∙(1 + d₁/(α/β)), (10)

Результирующее простое изоэффективное соотношение имеет вид:

D/D₁ = (d₁ + α/β)/(d + α/β), (11)

Если в уравнении (11) в качестве d₁ взять стандартную дозу за фракцию, равную 2 Гр, то, как бы, получим простой метод сравнения эффективности режимов фракционирования, имеющих различные полные дозы и дозы за фракцию. Идея метода состоит в конвертировании каждого режима в эквивалентный режим по 2 Гр за фракцию, дающий такой же биологический эффект. Результирующая формула имеет вид:

EQD₂ = D∙(d + α/β)/(2 + α/β), (12)

где EQD₂ — полная доза стандартного режима по 2 Гр за фракцию, которая биологически эквивалентна полной дозе D, передаваемой в режиме с фракционной дозой, равной d₁.

Важно отметить, что значения EQD₂ могут численно суммироваться для отдельных частей режима облучения, осуществляющихся с РОД. Внешне EQD₂ простой и удобный инструмент расчета изоэффективности режимов облучения. Его использование стало еще проще с появлением специальных компьютерных программ (RadioModels, Javier Villatruella, MD) и программ для смартфонов (RadioModels, RadOnсResource, RadOncReference). Некоторые программы позволяют рассчитывать и NTCP для различных объемов OAR, учитывать перерывы в лечении, а в расчете BED учитывать репопуляцию в нормальных тканях и в опухолях. Однако, подводя итог, не стоит забывать, что ЛКМ механическая и упрощенная модель поражения клеток, относиться к ней надо критично, применять с осторожностью и в связке с QUANTEC и Emami’s paper. Хотелось бы проверить, насколько в вышеуказанных программах учтены трудности внедрения математики в биологию.

Развитие трехмерных систем дозиметрического планирования облучения привело к необходимости введения в оценку зависимости доза—облучаемый объем—исход.

Первой работой, показывающей риск осложнений при облучении части органа, была так называемая Emami’s paper [32], опубликованная в 1991 г. Она была результатом всех исследований пределов толерантности в клинике, опубликованных к тому времени. Это был обзор работ с двумерным дозиметрическим планированием облучения. С тех пор было выпущено много работ по зависимости возможного риска осложнений от дозы и облучаемого объема. Эти работы были резюмированы в обзоре QUANTEC, который был опубликован в специальном выпуске International Journal of Radiation Oncology • Biology • Physics (Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 76, No. 3, 2010).

Обзор QUANTEC (quantitative analysis of normal tissue effects in the clinic) — это результат усилий независимых исследователей, авторов и рецензентов QUANTEC Steering Committee, созданного по предложению Science Council of the American Association of Physicists in Medicine.

Целями QUANTEC были:

1) обзор текущего состояния знаний, касающихся эффекта величины дозы в определенном объеме тканей, а также отношений величины дозы и частоты клинически уместных реакций нормальных тканей в этом объеме;

2) создание практического руководства, разрешающего клиницисту (хотя не всегда обязательно точно) определять риск токсичности, основанный на параметрах величины дозы в определенном объеме;

3) определение будущих направлений исследований, которые помогли бы улучшить оценку риска или уменьшить ранние и поздние побочные эффекты облучения в нормальных тканях при проведении ЛТ.

Большое достоинство обзора в том, что при практической ценности для клиницистов в нем нет никаких формул. Это интегральная оценка эффекта по клиническим данным, аналогичная тем, которые уже делали на основании опыта радиологи первых десятилетий ХХ века по выработке золотого стандарта в проведении лучевого лечения, но QUANTEC — выводы, сделанные в условиях современной медицинской визуализации злокачественного процесса, оптимизации объемного дозиметрического планирования облучения и принципиально новой технической базы проведения радиотерапевтической процедуры (как бы современное NTCP).

Итак, QUANTEC предоставляет обобщение итоговых клинических данных доза—облученный объем—исход, вероятность осложнений в нормальных тканях в статьях по 16 органам. Пример структуры приведен в табл. 3.

Лучевая терапия и радиобиология за более чем столетие узнали множество радиобиологических моделей, математического отражения биологических процессов. Часть из них теперь принадлежит истории [33], некоторые сослужили хорошую службу на определенном этапе развития радиационной онкологии. Клиническая практика в этой области — эмпирическая выработка метода классического фракционирования в 20-е годы XX века и QUANTEC всегда оставались отправной и конечной точками математических выражений. Несмотря на большую трудность описать математическим выражением многокомпонентную и разнонаправленную радиобиологическую реакцию, эти попытки не оставлены [34, 35]. Какими бы ни были математические модели и клинические итоги, и то, и другое должно быть направлено на одну цель — лечение больного со злокачественными новообразованиями в приемлемых границах осложнений. Путь к этой цели всегда предмет творчества лечащего врача по управлению терапевтическим интервалом, по модификации ответа организма на облучение, что невозможно учесть используемыми сегодня математическими подходами. Рассмотренные в статье итоги — лишь ориентиры в клинической практике, указывающие направление дальнейших исследований и доказывающие их необходимость. Это благодарность их разработчикам за помощь от клиницистов и некоторая помощь в правильном использовании. В связи с последним хотелось бы осветить достаточно укоренившееся представление о том, что ионизирующее излучение на современной материально-методической базе н