В Российской Федерации ежегодно впервые выявляется более 500 тыс. больных со злокачественными новообразованиями, а на учете состоит около 3 млн человек [1]. Из их числа в течение первого года после постановки диагноза умирают около половины больных, и второй по частоте причиной смерти являются венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО). Тромбозы вен представляют собой одну из самых важных причин инвалидности и смертности онкологических больных. Риск ВТЭО у этой категории в 2—20 раз выше, чем у пациентов без злокачественных новообразований [2]. По данным зарубежных исследований, в течение 2 лет от постановки диагноза частота венозных тромбоэмболий (ВТЭ) составляет от 0,8 до 8% в общей популяции онкологических пациентов. В недавнем исследовании показано, что у 18% онкологических больных отмечены бессимптомные ВТЭ, что увеличивало в 2,4 раза риск смертности в течение 9 мес после обнаружения [3]. Наиболее часто ВТЭО встречаются у больных с новообразованиями головного мозга, легких, матки, мочевого пузыря, поджелудочной железы, желудка, почек [4]. Смертность в группе онкологических больных, страдающих венозной тромбоэмболией, составляет 26% против 4% без нее [5].

В патогенезе ВТЭО основную роль играет система гемостаза, которая, с одной стороны, поддерживает нормальные реологические свойства крови в физиологических условиях и обеспечивает перфузию тканей организма, с другой — реагирует взрывным образом на повреждение целостности сосудистой стенки и обеспечивает остановку кровотечения в месте повреждения. Нарушение баланса гемостаза может не только приводить к кровоизлияниям, но и угрожать тромбозами [6].

Более 100 лет назад Р. Вирхов описал 3 основных фактора, которые важны при развитии тромбоэмболии: венозный застой, активация свертывания крови и повреждение сосудистой стенки.

Склонность онкологических больных к тромбозам определяется рядом причин. Многие клетки рака продуцируют тканевый тромбопластин и опухолевый прокоагулянт (цистеиновая транспептидаза). Борьба организма сопровождается ростом содержания фактора некроза опухоли, интерлейкинов, γ-интерферона, оказывающих провоспалительное действие и способных повреждать эндотелий, снижая его противотромботические свойства. Прогрессии тромбоза способствует цитостатическая и гормональная терапия, повреждающая как опухолевые клетки с выходом прокоагулянтов в кровоток, так и эндотелий. Сам по себе рост опухоли может приводить к сдавлению сосудов и их инфильтрации и как следствие — к замедлению кровотока и созданию условий для тромбообразования. В значительной мере увеличивает риск тромбоза оперативное вмешательство [7].

Немаловажную роль в предрасположенности к развитию ВТЭО играют генетические дефекты, среди которых наиболее распространенным является полиморфизм фактора V (Лейденовская мутация). Фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Полиморфизм G1691A Leiden (аминокислотная замена Arg ® → Gin (Q) в позиции 506) является показателем риска развития венозных тромбозов. Эта мутация придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию протеина С, что приводит к гиперкоагуляции. В проспективном исследовании у онкологических больных при максимальном периоде наблюдения 2 года обнаружено, что частота возникновения ВТЭО в случае выявленной мутации составляла 13,9% против 7,6% без нее. Через 6 мес соотношение было 13 и 5,7%, а через 1 год соответствующие риски — 15 и 7,3% [8].

В развитии ВТЭ, включающих в себя как тромбозы глубоких вен, так и тромбоэмболии легочной артерии, важную роль играют факторы риска. Их можно разделить на 2 группы: клинические и биохимические. К клиническим факторам риска относятся факторы, связанные с состоянием пациента, опухолевым процессом и лечением. К первым относят пожилой возраст, расовую принадлежность, наличие сопутствующих заболеваний и тромбозов в анамнезе, ко вторым — время от установления диагноза, первичный очаг и его гистологическую форму, распространенность процесса, при этом первичный очаг считается наиболее важным. Наиболее высокий риск тромбозов наблюдается у больных с опухолями поджелудочной железы, головного мозга и желудка, относительно высокий риск у пациентов со злокачественными новообразованиями почек, матки, мочевого пузыря, легкого, кишечника, крови, наименьший риск при раке молочной, предстательной желез [5, 9]. По данным зарубежных исследований, при отдаленных метастазах риск ВТЭ увеличивается 20-кратно [10, 11]. Также отмечено, что у больных с локализованной формой рака, регионарными и отдаленными метастазами в течение 6 мес наблюдения повышается риск тромбозов на 2,1, 6,5 и 6% соответственно [9, 10]. В течение 3 мес с момента установки диагноза риск ВТЭО повышен [5, 10]. К факторам, связанным с лечением, относят хирургическое вмешательство, химиотерапию, использование стимуляторов эритропоэза, центрального венозного катетера и кава-фильтра. Так, у пациентов, перенесших обширные оперативные вмешательства по поводу рака, ежегодно риск развития ВТЭ увеличивается на 4%, а вероятность летального исхода у этих больных — в 5 раз по сравнению с больными без ВТЭ [12]. Больные со злокачественными новообразованиями, перенесшие оперативное вмешательство, имеют в 2 раза выше риск развития послеоперационной ВТЭ и в 3 раза — фатальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) по сравнению с больными, оперированными по поводу доброкачественных новообразований [4]. В метаанализе, проведенном W. Saber и соавт., центральный венозный катетер, установленный в подключичную вену, а также неправильное положение его конца являются независимыми факторами риска ВТЭ [13]. В настоящее время среди биологических маркеров, увеличивающих риск ВТЭ, выделяют уровень лейкоцитов, превышающий 11∙10⁹/л, гемоглобина ниже 100 г/л, а тромбоцитов 350∙10⁹/л и более. Уровни D-димера и р-селектина также являются независимыми предикторами ВТЭ [14, 15]. Повышенный уровень D-димера в крови напрямую свидетельствует об активно протекающих процессах фибринолиза и косвенно — о произошедшем тромбообразовании. Тест имеет высокую чувствительность, но низкую специфичность. Образование фибрина и соответственно высокий уровень D-димера возможны при многих состояниях, в том числе при воспалении, опухолях, перенесенных оперативных вмешательствах, а также у пожилых больных [16]. Ранее A. Khorana и соавт. разработали модель оценки риска, в которую включено 5 основных параметров: локализация процесса, уровень тромбоцитов, гемоглобина, лейкоцитов, индекс массы тела. В дальнейшем эту модель было предложено расширить и включить показатели уровня p-селектина и D-димера. В расширенной оценке риска за повышение данных показателей присваивалось по 1 баллу. Предложенный ориентировочный уровень р-селектина составил 53,1 нг/мл и более, D-димера — 1,44 мкг/мл и более. Показатели основаны на данных собственного клинического опыта [17]. В исследовании в рамках CATS обнаружено, что уровень активности фактора VIIIa коррелирует с частотой ВТЭ у онкологических больных, однако его значимость уменьшается с возрастом [18]. Суммарная вероятность развития ВТЭ в течение 6 мес от начала наблюдения составила 14% у больных с повышенным уровнем фактора и 4% — с нормальным. У больных, которым планируется проведение химиотерапии, прогностически значимо повышение исходного уровня активности фактора VIII и снижение протеина С [19]. За последние 7 лет проведено несколько исследований, в которых выявлена связь частоты развития ВТЭ со средним объемом тромбоцитов, однако результаты противоречивые, что требует дальнейших исследований [20, 21]. В проблематике развития ВТЭО представляет интерес тканевый фактор (ТФ), который обнаружен во многих раковых клетках и микрочастицах, высвобождающихся из этих клеток и циркулирующих в кровяном русле. В исследованиях бедной тромбоцитами плазмы крови, взятой у онкологических больных в течение 24 ч после установки диагноза ВТЭ, активность микрочастиц с ТФ составила 3,8±1,7 пг/мл против 0,6±0,4 пг/мл без тромбозов [22].

У больных, страдающих раком поджелудочной железы, обнаружено, что при увеличении уровня микрочастиц с ТФ ≥2,5 пг/мл средняя медиана выживаемости составила 98 дней против 231 дня у больных с уровнем ТФ ≤2,5 пг/мл [23]. В данном исследовании при многофакторном анализе повышение уровня микрочастиц с ТФ ассоциировано как с увеличением частоты ВТЭ, так и смертности. Однако в проспективном исследовании A. Bharthuar и соавт. не обнаружено связи между активностью микрочастиц с ТФ и будущей ВТЭ у больных раком поджелудочной железы, желудка, ободочной кишки и мозга. Тем не менее выявлена статистически значимая связь между активностью микрочастиц с ТФ и увеличением смертности при раке поджелудочной железы [24]. J. Thaler и соавт. не обнаружили отсутствия взаимосвязи экспрессии ТФ у больных опухолями головного мозга с риском ВТЭ [25].

Клинические признаки ВТЭ: отек, боль по ходу тромбированной вены, пальпаторно может ощущаться шнуровидный тяж, симптомы ТЭЛА как первое проявление.

Основным неинвазивным методом диагностики тромбозов глубоких вен служит компрессионное ультразвуковое дуплексное ангиосканирование. Метод позволяет оценить состояние стенок и просвета вен, наличие в них тромботических масс, характер тромба (окклюзивный, пристеночный, флотирующий), его дистальную и проксимальную границы, проходимость глубоких и перфорантных вен. В стандартный объем ультразвукового ангиосканирования входит исследование подкожных и глубоких вен не только пораженной тромбозом, но и контралатеральной конечности для исключения их поражения, часто протекающего бессимптомно. Глубокое венозное русло обеих нижних конечностей осматривают на всем протяжении, начиная от дистальных отделов голени, до уровня паховой связки, а если не препятствует кишечный газ, то исследуют сосуды илеокавального сегмента. При наличии клиники ТЭЛА и отсутствии ультразвуковых признаков тромбоза глубоких вен (ТГВ), магистральных вен конечностей, таза и нижней полой вены следует осмотреть гонадные, печеночные и почечные вены [16]. Допплерография показала чувствительность 89%, специфичность 100% и точность 94% для диагностики ТГВ по сравнению с венографией [26].

При распространении тромбоза на илеокавальный сегмент в случае невозможности определения его проксимальной границы и характера по данным ультразвукового дуплексного ангиосканирования показано выполнение рентгеноконтрастной ретроградной илеокавографии [16].

Для инструментальной диагностики ТЭЛА наиболее оптимальным методом является КТ-ангиография. В исследованиях S. Browne и соавт. уменьшение толщины среза с 5 до 1 мм при КТ-ангиографии грудной клетки значительно увеличило выявляемость тромбов в мелких артериях. У 7 из 18 больных с невыявленной ТЭЛА тромбы удалось обнаружить только на серии снимков с шагом в 1 мм [27].

Наиболее распространенным методом профилактики ВТЭО в послеоперационном периоде является назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Считается, что назначение профилактических доз НМГ не требует лабораторного контроля, однако обширные статистические данные указывают на недостаточность эффекта либо передозировку [2].

Существует большое количество разнообразных лабораторных тестов, которые характеризуют состояние различных составляющих плазменного гемостаза. Тесты системы гемостаза, которые используются в лаборатории, можно условно разделить на два вида: локальные и глобальные.

Локальные тесты фиксируют изменения активности или концентрации отдельных компонентов системы плазменного гемостаза, но при этом не могут охарактеризовать, насколько эти локальные изменения повлияли (или не повлияли) на общую способность плазмы больного к образованию сгустка, так как измерения отдельных компонентов свертывающей системы могут быть сбалансированы за счет компенсаторных изменений других компонентов. В клинической практике чаще всего используются тесты АЧТВ, ПВ и МНО. С помощью этих методов определяется время полного свертывания образца плазмы крови при добавлении вещества-активатора и избытка фосфолипидов в системе при постоянном перемешивании образца. Данные методы позволяют оценить активность отдельных звеньев системы гемостаза и обнаружить значительный дефицит факторов (более 40%). Они обладают низкой чувствительностью и не всегда отражают существующие нарушения гемостаза. В первую очередь они нечувствительны к гиперкоагуляционным состояниям системы свертывания крови. Это обусловлено методологическими особенностями тестов [6].

Самым популярным в РФ локальным тестом, основанным на определении в крови следов-маркеров прошедшего свертывания или тромболизиса является определение уровня D-димеров. Они являются специфическими продуктами деградации фибрина, входившего в состав тромба, и образуются в процессе лизиса сгустка крови под влиянием плазмина и некоторых неспецифических фибринолитиков. Повышенный уровень D-димера свидетельствует постфактум о том, что отложение фибриновых нитей уже произошло и в данный момент идет процесс их фибринолиза, но этот тест не может ничего сказать о повышенной предрасположенности к тромбообразованию на момент выполнения анализа. D-димеры обязательно присутствуют в случае патологического тромбообразования, но этот тест не слишком специфичный, т. е. присутствие D-димеров может быть обусловлено и другими причинами (опухоли, воспаление, инфекционный процесс, некроз, беременность, пожилой возраст) [6].

К глобальным тестам оценки плазменного гемостаза относят тромбоэластрографию, тест генерации тромбина и тромбодинамику. Основная задача этих тестов — оценить интеграционный потенциал свертывающей системы крови пациента при образовании сгустка.

Тромбоэластография — старейший из глобальных тестов гемостаза. Метод регистрирует изменение вязкоупругих свойств образца крови в процессе свертывания, графически отображая процесс полимеризации фибрина, а также последующий лизис сгустка. Главным достоинством тромбоэластографии является то, что сейчас это единственный доступный глобальный тест, работающий на цельной крови (это ближе к ситуации in vivo и позволяет не тратить время на подготовку плазмы). К тому же тромбоэластография может использовать разнообразные активаторы свертывания и фибринолиза, позволяя изучать и диагностировать нарушения разных элементов системы свертывания.

К недостаткам тромбоэластографии относятся низкая воспроизводимость и высокая вариабельность, низкая чувствительность. В работе [2] показано, что из-за взаимного исключения значений тестов до и через 3 ч после инъекции НМГ невозможно предложить терапевтический интервал значений параметров κ и α [2, 6].

Тест генерации тромбина определяет кинетику изменения концентрации тромбина в процессе свертывания крови. Для измерения этой кинетики в плазму добавляется флюорогенный субстрат, который, будучи расщеплен тромбином, высвобождает ярко флюоресцирующую молекулу как один из продуктов расщепления. Далее решается задача, позволяющая по кинетике концентрации флюоресцентной метки рассчитать концентрацию тромбина в каждый момент времени.

К недостаткам метода генерации тромбина при клиническом использовании относятся:

1) проблема стандартизации протокола и реагентов; имеются 3 коммерчески доступных разновидности теста и множество модификаций, сделанных для отдельных исследований;

2) сложность постановки (и как следствие нестабильность результатов), необходимость многочисленных калибровок и контролей, дороговизна проведения анализа и оборудования по сравнению со стандартными коагулологическими тестами, такими как АЧТВ, ПВ [6].

Тест тромбодинамики — новый глобальный тест для диагностики нарушений системы плазменного гемостаза, выявления рисков кровотечений и тромбообразования. В отличие от остальных применяемых в клинической практике методов оценки состояния плазменного гемостаза, в которых активация свертывания происходит одновременно во всем исследуемом объеме плазмы, в основу метода положен принцип локального запуска свертывания на плоской поверхности с нанесенным на нее тромбопластином — активатором свертывания, содержащим тканевый фактор и липиды. Тем самым достигается имитация повреждения стенки сосуда и старта формирования в этом месте тромба, препятствующего кровопотере. В тесте отсутствует перемешивание образца плазмы, характерное для рутинных коагулологических методов, вследствие чего появляется возможность наблюдать процесс роста фибринового сгустка вглубь образца плазмы. Так восстанавливаются два разделенных в пространстве процесса, происходящие в организме: активация свертывающей системы у места с поврежденным эндотелием и дальнейшее распространение процесса свертывания в пространстве. Тест тромбодинамики позволяет оценивать как качество функционирования отдельных блоков системы гемостаза, так и функционирование всей системы плазменного гемостаза в целом [6].

С помощью данного теста у пациентов с идиопатическими тромбозами глубоких вен нижних конечностей можно достоверно выявить группу больных, у которых отсутствует эффект от проводимой антикоагулянтной терапии нефракционированным гепарином. Тест имеет высокую чувствительность к определению неэффективной терапии варфарином, и как следствие, с его помощью можно выявлять пациентов с высоким риском повторного тромбообразования [28].

При исследовании системы гемостаза с помощью теста тромбодинамики у больных с высоким и крайне высоким риском ВТЭО после перенесенного оперативного вмешательства, получающих стандартные профилактические дозы НМГ, отмечено, что не во всех случаях удается купировать сдвиг в сторону гиперкоагуляции. Данные теста являются достоверным предиктором развития послеоперационного тромбоза, а наиболее информативными показателями обладают величина стационарной скорости роста сгустка, измеренная в первые часы после оперативного вмешательства, и начальная скорость роста сгустка, измеренная в «хвосте» очередной инъекции НМГ [29].

В исследовании, проведенном у больных раком желудка и колоректальным раком, применение теста тромбодинамики в раннем послеоперационном периоде позволяло выявлять гиперкоагуляцию у 26,56% онкологических больных, на основании чего проводилась коррекция дозы НМГ, что снижало состояние тромботической готовности в послеоперационном периоде (фибриноген 4,76 г/л; р<0,01, и растворимые комплексы фибриномеров (РФМК) 6,77 мг на 100 мл; р<0,01) и восстанавливало уровень естественного антикоагулянта (антитромбин 87,34%; р=0,008). В 6,25% случаев зарегистрировано появление спонтанных сгустков. Выявлена статистическая зависимость последних с ВТЭО (р=0,0031) [30].

Таким образом, профилактика и ранняя диагностика ВТЭО в онкохирургии остается на сегодняшний день нерешенной задачей. Продолжаются поиски наиболее информативных предикторов, позволяющих своевременно оценить риск ТГВ и при необходимости осуществить коррекцию дозы антикоагулянтов. Несмотря на активную исследовательскую работу в этом направлении, определенные лабораторные показатели, на которые можно положиться у онкологических больных с исходной гиперкоагуляцией, пока не найдены. С этой точки зрения, тест оценки тромбодинамики представляет интерес для исследования, так как он приближен к ситуации in vivo и высокочувствителен к изменениям гиперкоагуляционного статуса пациента, что благодаря наличию определенных референсных значений позволяет судить о качестве проводимой тромбопрофилактики. В своей клинике мы активно используем тест для подбора эффективной дозы антикоагулянта у больных, оперированных по поводу рака предстательной железы, параллельно проводя анализ антиXа-активности плазмы крови и результатов тромбоэластографии. Предварительный анализ данных позволяет говорить о высокой результативности теста для оценки тромбодинамики, однако окончательные результаты будут представлены в наших дальнейших публикациях.

Конфликт интересов отсутствует.