Рак молочной железы (РМЖ) и рак легкого (РЛ) на протяжении многих лет занимают лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости в мире [1]. В Российской Федерации РМЖ также является наиболее частым злокачественным новообразованием у женщин, РЛ занимает 3-е место, уступая, помимо РМЖ, лишь колоректальному раку. В 2015 г. в РФ были зарегистрированы 67 189 новых случаев РМЖ и 60 351 вновь заболевших РЛ [2]. Несмотря на значительные изменения в подходах к лечению этих двух нозологий за последние годы, что связано в первую очередь с выделением определенных биологических и молекулярных характеристик опухолевых клеток, химиотерапия остается важнейшим компонентом противоопухолевого лечения для большинства больных на одном из этапов течения заболевания. Серьезные изменения претерпели и взгляды на химиотерапевтические режимы, применяемые при диссеминированных процессах. Пришло понимание необходимости четкой стратификации больных при выборе лечебных подходов в зависимости от поставленной цели. Зачастую признается более оправданным (рациональным) отказ от использования высокоэффективных, но токсичных препаратов при диссеминированных процессах, особенно у возрастных, соматически отягощенных или ослабленных больных. С другой стороны, иногда возникает соблазн использовать лишь поддерживающую симптоматическую терапию, что лишает части больных потенциального шанса продлить жизнь и улучшить ее качество за счет купирования симптомов заболевания. Не менее 15% больных РМЖ и 50% РЛ на момент установления диагноза имеют метастатический или нерезектабельный процесс, а у подавляющего большинства остальных метастазы будут диагностированы в дальнейшем. При выборе первой линии терапии несомненно учитываться будет возможность применения таргетных препаратов — анти-HER-терапии для РМЖ и ингибиторов тирозинкиназы для немелкоклеточного РЛ (НМРЛ). Для РМЖ также будет оценена возможность назначения средств гормональной терапии как менее токсичного и удобного вида лечения. Из новых весьма привлекательных и перспективных препаратов нельзя не оценить возможности блокатора контрольной точки PD1 пембролизумаба, который уже доказал свою эффективность у больных НМРЛ в первой линии по сравнению с платиносодержащим дуплетом [3]. Однако следует учесть, что применение пембролизумаба в первой линии возможно лишь в случае НМРЛ с уровнем экспрессии PD-L1 на 50% опухолевых клеток и более. Кроме того, этот вид лечения может назначаться больным с функциональным статусом ECOG 0—1, так как ответ на терапию ожидается не ранее чем через 3 мес, пациентам без метастатического поражения головного мозга и иммунных заболеваний. Во всех остальных клинических ситуациях предполагается использование цитостатиков. Таким образом, химиотерапия (ХТ) остается основным вариантом лечения для большинства пациентов с метастатическим и нерезектабельным НМРЛ.

Выбор химиотерапевтического режима основывается на возможности применения препаратов платины, исходя из функциональных характеристик пациента и сопутствующей патологии. Конечно, платиносодержащие режимы являются приоритетными как для плоскоклеточного рака, так и для аденокарциномы. Когда же использование таких дуплетов не представляется возможным, к применению рекомендуются монохимиотерапевтические режимы (моноХТ), которые могут использоваться также у пожилых и ослабленных больных (ECOG 2). Все чаще рассматривается возможность применения особого вида моноХТ у такой категории больных — режима метрономной химиотерапии. Особенностью такого подхода является назначение низких доз цитостатика без интервальных перерывов в лечении. Считается, что такой режим не только позволяет уменьшить токсичность лечения, но постоянное использование химиопрепарата предотвращает возникновение новых и тормозит рост существующих сосудов в опухоли, блокируя опухолевый рост [4]. Дополнительным эффектом метрономного режима принято рассматривать и способность индуцировать противоопухолевый иммунный ответ [5]. Одним из механизмов такого эффекта является увеличение антигенной презентации на опухолевых клетках и цитотоксической активности эффекторных иммунных клеток. Возможно, комбинация метрономных режимов ХТ с препаратами иммунной направленности позволит суммировать их противоопухолевое действие. С другой стороны, требуются исследования, которые могли бы подтвердить, что не будет угрозы снижения эффективности комбинированной терапии за счет снижения числа иммунокомпетентных клеток под воздействием цитостатика. Основными кандидатами на использование режима моноХТ при НМРЛ, согласно рекомендациям ESMO, будут пациенты моложе 70 лет с функциональным статусом ECOG 2 или пациенты старше 70 лет со статусом ECOG 0—2. Рекомендованными препаратами для использования являются гемцитабин, винорелбин или доцетаксел [6]. Более того, для этой категории пациентов режим монотерапии предлагается рассматривать как стандартный вариант лечения. Примечательными являются результаты исследования Miles, которые продемонстрировали целесообразность применения гемцитабина или винорелбина в качестве первой линии терапии у старшей возрастной категории больных. В этом исследовании было показано преимущество этих лечебных режимов по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией, а между двумя цитостатиками выигрыш в отношении как медианы общей выживаемости, так и годичной выживаемости оказался на стороне винорелбина (8,3 мес против 6,5 мес; 38% против 28%) [7]. В результате проведенных исследований был сформирован портрет пациентов c НМРЛ, которые получат максимальный выигрыш от моноХТ. Параметрами для отбора будут являться возраст (старше 75 лет), функциональный статус (PS >1), а также сопутствующая патология, среди которой в первую очередь необходимо учитывать кардиальную, сниженный клиренс креатинина (менее 45—60 мл/мин), нейропатию или снижение слуха более I степени, снижение костномозговой функции.

Безусловно, выбор лекарственного средства для режима метрономной терапии должен соответствовать ряду условий. Во-первых, препарат используется неопределенно длительное время, что должно по возможности исключать необходимость венозного доступа. Во-вторых, препарат должен иметь доказанную эффективность при конкретной нозологии и иметь невысокую, легко контролируемую в амбулаторных условиях токсичность. Для НМРЛ наиболее оптимальным цитостатиком, соответствующим этим условиям, является винорелбин, имеющий пероральную форму. Эффективность метрономного режима пероральной формы при НМРЛ была изучена в небольших по численности, но достаточных по общему числу клинических исследованиях. В публикациях последних лет препарат изучался как у предлеченных больных, так и в качестве первой линии терапии [8—11]. Все исследователи использовали метрономный режим с назначением капсул в суточной дозе 40—50 мг 3 раза в неделю. Оценке подлежали частота объективного ответа (ЧОО), частота клинического ответа (ЧКО), медиана времени до прогрессирования болезни (мВДП) и медиана общей выживаемости (мОВ). В рамках проведенных исследований ЧОО колебалась от 9,5 до 20%, а ЧКО со стабилизацией не менее 12 нед составила 29—60%. При применении препарата в первой линии мВДП была равна 3—7 мес, в мОВ — 8—9 мес. Примечательно, что в исследовании Е. Kontopodis и соавт. [9] мОВ у предлеченных больных даже превысила эти показатели и была зафиксирована на уровне 9,4 мес. Необходимо подчеркнуть, что полученные результаты оказались очень близки с результатами применения платиновых дуплетов с гемцитабином и пеметрекседом (10,3 мес) [12]. При этом метрономный режим имеет бесспорно более благоприятный профиль токсических реакций. Так, любой вид как негематологической, так и гематологической токсичности III—IV степени регистрировался не более чем в 0,1% случаев, а такие нежелательные реакции, как тошнота, рвота и лейкопения III—IV степени, не были зафиксированы вовсе [9]. Казалось бы, длительность использования препарата в клинической практике сформировала четкое понимание его места в лечении НМРЛ. Однако и сегодня продолжаются исследования по расширению возможностей эффективного применения винорелбина в различных клинических ситуациях. Так, например, изучаются возможности применения метрономного режима винорелбина в качестве поддерживающей терапии с переключением (MANILA Trial). В рамках исследования Tempo-Lung1 оценивается сравнительная эффективность стандартного еженедельного режима пероральной формы винорелбина и режима метрономного приема (трижды в неделю) для пациентов, которым не могут быть назначены платиновые дуплеты. Таким образом, необходимо помнить о том, что для больных, имеющих противопоказания к использованию режимов на основе препаратов платины, адекватной альтернативой первой линии терапии являются режимы моноХТ (винорелбин или гемцитабин). Использование в первой линии режима метрономного применения винорелбина обеспечивает как минимум равную эффективность по сравнению с традиционным назначением препарата. Использование в режиме метрономной ХТ пероральной формы и благоприятный профиль безопасности расширяет круг больных, которым такая терапия может быть рекомендована.

Приводим клиническое наблюдение метрономного режима винорелбина в качестве первой линии при НМРЛ.

Больная У., 71 год. Клинический диагноз: периферический рак нижней доли левого легкого с централизацией IV стадии (сT2bN3M1). Метастатическое поражение крестца, контралатеральных средостенных и надключичных лимфатических узлов. Сопутствующие заболевания: ХОБЛ. Пневмосклероз. ДН II стадии. Атеросклероз аорты. Атеросклеротический кардиосклероз. Гипертоническая болезнь II стадии. Коксартроз слева. Ожирение. Морфологический диагноз: цитологическое исследование отпечатков мазков из бронха S_X левого легкого (от 16.06.16): умереннодифференцированная аденокарцинома. Определение мутации EGFR от 30.06.16: ПЦР в режиме реального времени. Исследование выполнено с использованием набора EGFR RGQ PCR Kit («Qiagen») на термоциклере Rotor-Gene («Qiagen»). Результаты исследования: при исследовании полученного образца мутаций гена EGFR не выявлено. Исследование ALK от 01.07.16. Проведена FISH-реакция на гистологических стеклах с использованием зонда ALK (2р23) Break Kreatech FISH probes («Leica»). Проанализировано 50 клеток, перестройка гена ALK не обнаружена. Цитологическое исследование пунктата правого надключичного узла от 06.07.16: метастаз умереннодифференцированной аденокарциномы.

При поступлении жалобы на периодический кашель, одышку при умеренной физической нагрузке. Из анамнеза: в декабре 2015 г. отметила появление кашля. В августе 2016 г. при КТ органов грудной клетки выявлена опухоль левого легкого. При дообследовании в МНИОИ им. П.А. Герцена установлен периферический рак нижней доли левого легкого с централизацией сT2bN3M1, IV стадии с метастатическим поражением крестца, контралатеральных средостенных и надключичных лимфатических узлов. При МСКТ грудной полости с внутривенным контрастированием от 29.08.2016: в нижней доле левого легкого определяется опухолевое образование мягкотканной плотности размером 65×59 мм. Отмечается утолщение стенок сегментарных и субсегментарных бронхов S_VIII, S_IX, S_X нижней доли за счет перибронхиальной инфильтрации, прилежащая паренхима уплотнена по типу матового стекла. Опухолевая инфильтрация распространяется к прикорневой зоне. Наблюдается обтурация просвета субсегментарных ветвей S_Х. Легочный рисунок усилен, вероятно, за счет лимфангита. Левая нижняя легочная вена и нижняя ветвь левой легочной артерии проходят в толще опухоли, дефектов не выявлено. Определяются средние и нижние паратрахеальные лимфатические узлы диаметром до 11—12 мм. Костно-деструктивные изменения на исследованном уровне не выявлены (рис. 1). УЗИ 24.08.16 над- и подключичных областей, печени, почек, брюшной полости: в левой надключичной области определяется измененный лимфатический узел 6×3 мм. Печень незначительно увеличена (жировой гепатоз), очаговых образований не выявлено. В желчном пузыре конкремент 18×20 мм. В правой почке киста 45×35 мм. Заключение: картина жирового гепатоза, диффузные изменения поджелудочной железы, конкремент желчного пузыря, киста правой почки. Измененный лимфатический узел левой надключичной области. Учитывая распространенность процесса, на междисциплинарном консилиуме принято решение провести лекарственную терапию. В связи с отсутствием мутаций в генах EGFR и ALK, наличием клинически значимой сопутствующей патологии, а также функционального статуса ECOG 1, принято решение использовать режим моноХТ с исключением платиновых производных с добавлением золедроновой кислоты. С 30.08.16 начата моноХТ винорелбином в метрономном режиме 50 мг внутрь 3 раза в неделю. При контрольном МСКТ с внутривенным контрастированием от 05.10.16 отмечена положительная динамика: по сравнению с данными от 29.08.16 отмечается уменьшение размера образования нижней доли левого легкого до 48×26 мм, нормализация размеров бифуркационных и бронхопульмональных лимфатических узлов слева (рис. 2). При УЗИ надключичных областей, брюшной полости, забрюшинного пространства от 03.10.16 в надключичных областях с обеих сторон очаговой патологии нет. Печень, поджелудочная железа, в проекции надпочечников — без видимой очаговой патологии.

Учитывая достигнутый эффект, отсутствие каких-либо токсических реакций, лечение продолжено в прежнем режиме — винорелбин, капсулы 50 мг, 3 раза в неделю. Достигнутый эффект сохранялся в течение 5 мес, отрицательная динамика в виде умеренного роста ранее существовавших очагов зафиксирована в феврале 2017 г. Пациентка переведена на терапию паклитакселом в еженедельном режиме, на котором достигнута стабилизация процесса. С мая 2017 г. больная находится без лечения под тщательным динамическим наблюдением.

Таким образом, можно констатировать, что режим метрономной ХТ капсулами винорелбина является эффективным, нетоксичным, удобным вариантом противоопухолевого лечения больных НМРЛ, имеющих противопоказания к назначению препаратов платины. Использование этого режима позволило пациентке старшей возрастной группы получать амбулаторное лечение, сохраняя привычный образ жизни, а также отсрочить начало внутривенной терапии на полгода.

Изучение эффективности режимов метрономной ХТ крайне востребовано и при другой нозологии — метастатическом РМЖ (мРМЖ). Это обусловлено тем, что большинство пациенток, которым устанавливается диагноз РМЖ, относятся к старшей возрастной категории. Так, по данным статистики, в 2015 г. средний возраст больных, взятых на учет, составил 61,3 года [13]. Особый интерес представляет изучение режимов на основе винорелбина, так как препарат обладает высокой эффективностью при данной патологии и благоприятным спектром токсичности. В частности, препарат не имеет кардиальной токсичности, что очень важно для больных, получавших в режимах неоадъювантной/адъювантной терапии или первой линии антрациклины и таксаны или их комбинацию. Также необходимо отметить, что в силу отсутствия негативного влияния на миокард винорелбин является идеальным партнером для анти-HER2 таргетных препаратов. Метрономные режимы 2-компонентной терапии люминального HER2-негативного мРМЖ изучались в рамках исследования VICTOR-1, где использовалась комбинация винорелбина в капсулах с капецитабином [14]. Пациенткам в постменопаузе, получившим ранее антрациклины и таксаны, назначали винорелбин в дозе 40 мг 3 раза в неделю и капецитабин 500 мг 3 раза в сутки. Частота контроля роста опухоли (ПО + ЧО + стабилизация более 24 нед) составила практически 60% с медианой времени до прогрессирования заболевания более 1,5 лет. Токсичность же изученного режима оказалась минимальной. Отдельно в этом исследовании были проанализированы результаты лечения больных старшей возрастной группы с медианой возраста 76 лет. Частота клинического ответа среди них оказалась даже несколько выше и составила 66,7%, а частота нежелательных явлений III—IV степени не превысила 6%. К токсическим реакциям относились нейропатия, ладонно-подошвенный синдром, нейтропения. В 2017 г. были опубликованы результаты исследования эффективности и токсичности 3-компонентной комбинации пероральных цитостатиков у пациенток гормонопозитивным мРМЖ, получавших в качестве первой и последующих линий винорелбин 40 мг 3 раза в неделю, капецитабин 500 мг 3 раза в день и циклофосфан 50 мг в день [15]. Среди 108 женщин 43 получали первую линию терапии, 65 ранее проводились какие-либо варианты лекарственной терапии. Средний возраст составил 54 года, у 49% отмечены висцеральные метастазы, из них у 14 человек — три и более зон метастатического поражения. При медиане наблюдения за пациентами 36 мес контроль роста опухоли составил 81% у больных, получавших первую линию терапии и 74% при проведении терапии второй и последующих линий с медианой ВДП 25,1 и 11,2 мес соответственно. К 2 годам оставались живы 91 и 83% пациенток в зависимости от лечебной линии. Исследованная комбинация цитостатиков хорошо переносилась пациентками, токсических реакций IV степени зарегистрировано не было независимо от предлеченности больных. Токсичность III степени отмечалась в 3—5% и была представлена только ладонно-подошвенным синдромом и повышением уровня печеночных ферментов. Лейкопения не превышала II степени.

Таким образом, можно заключить, что метрономный режим винорелбина как в варианте монотерапии, так и в комбинациях с другими цитостатиками при высоком уровне противоопухолевой активности имеет благоприятный профиль токсичности у пациенток с гормонально-чувствительным мРМЖ, что позволяет проводить терапию длительное время.

Приводим клиническое наблюдение использования винорелбина при мРМЖ.

Больная К., 1952 г. р. Клинический диагноз: рак левой молочной железы IV стадии T4сN3M1 (метастатическое поражение костей, легких, лимфатических узлов средостения, периферических лимфатических узлов). Из анамнеза: впервые обнаружила опухоль в левой молочной железе в 2006 г., к врачам не обращалась до 2011 г. В феврале 2011 г. в связи с распадом опухоли и болевым синдромом обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена, где при обследовании установлен диагноз метастатического рака молочной железы, люминальный тип В. Гистология: инвазивный рост инфильтративного протокового рака G3. ИГХ: РЭ — реакция положительная (8 баллов); РП — реакция положительная (3 балла); HER2/neu 2 «+», FISH амплификации не обнаружено, Ki-67 — 28%. С учетом наличия распадающейся опухоли левой молочной железы на первом этапе лечения выполнена санационная мастэктомия. В послеоперационном периоде в связи с распространенностью процесса проведено 6 курсов ПХТ в режиме АТ (доксорубицин и доцетаксел) в сочетании с золедроновой кислотой, достигнута стабилизация процесса. После завершения химиотерапии назначены ингибиторы ароматазы, которые больная получала до 2013 г. В 2013 г. зарегистрировано прогрессирование заболевания в виде местного рецидива в области послеоперационного рубца с множественными внутрикожными отсевами (рис. 3).

По данным СКТ органов грудной и брюшной полостей от 07.03.13 в левой подмышечной области определяется опухолевый конгломерат 35×30 мм. В легочной ткани паравазально справа очаг размером до 4 мм, ниже до 8 мм. В S_Х визуализируется узловое образование размером 10 мм на сосуде, прилежащее к бронху. Справа на медиастинальной плевре образование размером до 6 мм. В S_VIII образование до 2 мм. Жидкости нет. В левом легком без патологии. В клетчатке средостения правые паратрахеальные лимфатические узлы до 0,7 см, правые трахеобронхиальные 1,2 см. В правом корне лимфатические узлы размером 0,9×0,7 см. В мягких тканях передней грудной стенки очаги отсевов 1,2×0,5—1,3×2,0 см. В правой подмышечной области единичные лимфатические узлы размером 0,7×0,4 см. В правых половинах тел позвонков остеобластические образования: Th_III — 1,1 см, Th_IV — 1,1×1,3 см, Th_VI — 2,1×1,3 см. В печени две кисты — в S_VI и S_VII до 0,7 см. В хвосте поджелудочной железы псевдокиста 0,5 см. На уровне нижних чашечек левой почки конкремент 0,9 см. В остальном без патологии. В теле L_IV по верхней поверхности очаг уплотнения до 1,0×0,8 см, в правой подвздошной области 2 очага уплотнения 9×4 и 8×4 мм.

Учитывая отрицательную динамику на фоне гормональной терапии, объем опухолевого поражения и категорический отказ больной от применения внутривенных цитостатиков, рекомендован прием винорелбина в метрономном режиме. С марта 2013 г. начала прием винорелбина в капсулах 50 мг 3 раза в неделю. Клинически отмечалась положительная динамика в виде уменьшения числа внутрикожных отсевов, уплощение образований (рис. 4).

При СКТ органов грудной и брюшной полостей от 28.10.13: по сравнению с данными от 07.03.13 положительная динамика за счет уменьшения опухолевого конгломерата в левой подмышечной области до 33×24 мм (ранее 35×30 мм). В легочной ткани паравазально справа очаг прежнего размера, до 4 мм, ниже до 8 мм. Ранее определяемое узловое образование, прилежащее к бронху на сосуде в настоящее время не визуализируется. Справа на медиастинальной плевре образование прежнего размера, до 6 мм. В S_VIII образование до 2 мм. Жидкости нет. В левом легком без патологии. В клетчатке средостения лимфатические узлы прежнего размера: правые паратрахеальные до 0,7 см, правые трахеобронхиальные 1,2 см, в корне правого легкого 0,9×0,7 см. В области мягких тканей грудной стенки визуализируется единичный очаг отсева 0,8×0,5 см. В правой подмышечной области единичные лимфатические узлы прежнего размера, 0,7×0,4 см. Сохраняются остеобластические очаги в позвонках прежнего размера в правой подвздошной кости — 9×4 и 8×4 мм. В печени сохраняются две кисты прежнего размера, до 0,7 см. В хвосте поджелудочной железы псевдокиста 0,5 см. На уровне нижних чашечек левой почки конкремент 0,9 см. В остальном без патологии. Учитывая достигнутую стабилизацию заболевания, отсутствие каких-либо токсических реакций, лечение продолжено в прежнем режиме до февраля 2014 г. В последующем больная получала лучевую терапию на область кожных поражений, гормонотерапию фулвестрантом.

1. Метрономная Х.Т. представляет собой лечебную стратегию, обеспечивающую длительный контроль над заболеванием, что позволяет увеличить выживаемость пациентов НМРЛ и РМЖ.

2. Качество жизни и уровень токсичности являются важнейшими факторами выбора противоопухолевого препарата и режима его применения, поэтому метрономная ХТ представляется привлекательным вариантом лечения, так как имеет низкий уровень токсичности, что устраняет необходимость использования средств поддерживающей терапии (КСФ, антиэметиков и др.). Так как метрономный режим предусматривает частое применение препарата, пероральная форма является оптимальной для данного режима ХТ.

3. Эффективность винорелбина при НМРЛ и РМЖ, а также наличие формы препарата для перорального приема делает его одним из наиболее перспективных средств для использования в режиме метрономной ХТ.

4. Благоприятный профиль токсичности винорелбина расширяет возможности его назначения пациентам старшей возрастной группы, а также больным с выраженной сопутствующей патологией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.