Патология сердечно-сосудистой системы является одной из ведущих причин развития преждевременной инвалидизации и смерти во всем мире, в том числе среди онкологических пациентов, перенесших противоопухолевое лечение [1]. Во многом это обусловлено многочисленными кардиальными осложнениями лечения злокачественных новообразований, от которых, по данным разных авторов [1, 2], умирают столько же пациентов, сколько и от рецидива опухоли. Так, несмотря на достигнутые успехи в разработке новых методов лечения рака молочной железы [3], по-прежнему актуальным остается вопрос развития кардиотоксичности вследствие как непосредственного воздействия противоопухолевого лечения на структуру и функцию сердца, так и прогрессирования имеющейся у пациента сердечно-сосудистой патологии [1].

В целом на сегодняшний день уже достаточно изучены факторы риска возникновения кардиотоксического действия препаратов антрациклинового ряда при проведении полихимиотерапии (ПХТ): возраст более 65 лет, наличие в анамнезе сердечно-сосудистой патологии, нарушение коронарного и периферического кровообращения, превышение разовой дозы препарата, а также комбинация с другими цитостатиками. При этом кардиотоксический эффект антрациклинов связан в первую очередь с образованием свободных радикалов кислорода (супероксидных анионов, пероксидов водорода, гидроксильных радикалов), что создает предпосылки для патогенетического применения антиоксидантов, и в частности меглюмина натрия сукцината (реамберина) [4]. Основной кардиопротективный эффект препарата обусловлен способностью усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, дыхательной цепи митохондрий с увеличением внутриклеточного фонда макроергических соединений и со стабилизацией мембран кардиомиоцитов [5]. Кроме того, доказанное антигипоксическое, антиоксидантное, мембранопротективное и дезинтоксикационное действие реамберина находит сегодня широкое применение в медицине критических состояний (травмы, отравления, ожоги), при патологии желудочно-кишечного тракта, в сердечно-сосудистой хирургии, неотложной неврологии (ишемические и геморрагические инсульты), дерматологии (псориаз, атопический дерматит), акушерстве и гинекологии, при инфекциях (хронический гепатит C, кишечные инфекции), в перинатальной патологии и онкологии [6—8].

Между тем по-прежнему требуют всестороннего изучения подходы к снижению частоты развития сердечно-сосудистых осложнений ПХТ антрациклинсодержащими препаратами, в том числе путем включения в ее схему антиоксидантов [1].

Цель исследования — оценить кардиопротективную эффективность инфузионной терапии меглюмина натрия сукцинатом у больных местно-распространенным раком молочной железы (МРМЖ) на фоне антрациклинсодержащей ПХТ.

В рандомизированном проспективном плацебо-контролируемом исследовании, одобренном локальным этическим комитетом, приняли участие 160 женщин, госпитализированных в химиотерапевтическое отделение Областного онкологического диспансера Омска по поводу МРМЖ. Критерии включения: возраст женщин 18—55 лет, наличие гистологически подтвержденного МРМЖ (Т3−4 В N1−3 М0), письменное информированное согласие на участие в данном исследовании. Критерии исключения: наличие сопутствующей соматической патологии в стадии декомпенсации, нарушение ритма и проводимости по данным электрокардиограммы, указание на индивидуальную непереносимость реамберина, прием препаратов со сходным механизмом действия (антиоксидантов), отказ от лечения.

Включенные в исследование пациентки получали 4 курса ПХТ (интермиттирующее внутривенное введение (чередование схемы САF и AVCFM) 30 мг/м² доксорубицина в 1-й день, 1 мг/м² винкристина в 1-й день, 300 мг/м² циклофосфана на 2—5-й день, 400 мг/м² фторурацила на 2—5-й день, 20 мг/м² метотрексата на 2-й и 3-й день).

Рандомизацию пациенток проводили методом непрозрачных пронумерованных конвертов. Пациентки 1-й группы (группа наблюдения, n=80) получали инфузию реамберина в средней суточной дозе 10 мл/кг (1,5% раствора) внутривенно капельно в течение первых 5 дней каждого курса ПХТ (общий курс лечения реамберином составил 20 дней); пациентки второй группы (группа сравнения, n=80) получали в качестве плацебо инфузию 0,9% раствора натрия хлорида (400 мл).

Для оценки кардиопротективного действия реамберина у пациенток с МРМЖ использовали диагностический комплекс, включавший общеклинические методы исследования (сбор жалоб, физикальное исследование), а также лабораторно-инструментальные исследования (включая электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (ЭхоКГ)) до начала и после окончания каждого курса ПХТ.

Биометрический анализ осуществляли с использованием пакетов Statistika-6, Биостатистика, возможностей программы Microsoft Excel. В исследовании применяли методы анализа таблиц сопряженности, корреляционный анализ. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р=0,05. Проверку нормальности распределения проводили с использованием методов Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка, проверку гипотез о равенстве генеральных дисперсий — с помощью критерия Левене. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде M±SE, где M – среднее выборочное; SE – стандартная ошибка среднего. Для проверки статистических гипотез применяли непараметрические методы, для сравнения числовых данных двух независимых групп — U-критерий Манна—Уитни.

Анализ жалоб пациенток исследуемых групп уже после 1-го курса ПХТ выявил статистически значимые различия, сохранявшиеся при проведении последующих курсов ПХТ (табл. 1),

Так, в группе больных, получающих реамберин, отмечено статистически значимое уменьшение жалоб на боль в области сердца, снижение толерантности к физической нагрузке уже после 1-го курса ПХТ. Эти же различия сохранялись на протяжении всего химиотерапевтического лечения на фоне инфузий реамберина. Кроме того, обращало на себя внимание, что на 3—5-й день лечения больные, получающие реамберин, реже предъявляли жалобы невротического и астенического характера. Жалобы на слабость, апатию, тревожность, плаксивость, раздражительность предъявляли 26% больных в группе, получающих реамберин, и 80% — плацебо (р<0,001), что, возможно, объясняется описанными для реамберина анксиолитическими и ноотропными эффектами [7, 8].

При физикальном обследовании в группе наблюдения после 1-го курса ПХТ у 26,3% больных отмечали синусовую тахикардию (подтвержденная ЭКГ), в группе сравнения у 41,3% больных (р<0,05); после 2-го курса ПХТ синусовая тахикардия выявлена у 45% больных группы наблюдения и у 58,8% пациенток группы сравнения (р<0,05); после 3-го курса ПХТ синусовая тахикардия зафиксирована у 33,8% пациенток группы наблюдения и 46,3% группы сравнения (р<0,05); после 4-го курса — у 35,0% и 47,5% пациенток соответственно (р<0,05). Кроме того, по данным ЭКГ в группе наблюдения, нарушение фазы реполяризации в миокарде в виде изменений конечной части желудочкового комплекса встречалось достоверно реже, чем у пациенток группы сравнения («незначительные», представленные низкоамплитудными положительными зубцами Т в большинстве отведений: 5,0—11,3% против 7,5—38,8% соответственно; р<0,05; «умеренные», представленные изоэлектрическими или слабоотрицательными зубцами Т в большинстве отведений: 0,0—0,0% против 2,5—7,5%; р<0,05), что косвенно свидетельствовало о снижении риска развития биоэлектрической нестабильности миокарда и, следовательно, различных нарушений ритма и проводимости на фоне инфузионной терапии реамберином (табл. 2).

В то же время обычная электрокардиограмма не отражает происходящих нарушений функции миокарда на субклинической стадии, а эндомиокардиальная биопсия не может быть рекомендована к повседневному применению. В связи с этим важным диагностическим методом, обеспечивающим неинвазивную, доступную и быструю оценку систолической и диастолической функции левого желудочка, является ЭхоКГ, особенно при недоступности определения маркеров повреждения миокарда. Кроме того, именно ЭхоКГ в настоящее время считается наиболее часто применяемым в широкой клинической практике методом оценки влияния химиотерапии на возникновение и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии, развитие ремоделирования миокарда, способствующим раннему выявлению кардиотоксичности (в частности, признаков сердечной недостаточности) [9].

Для определения кардиотоксического действия на сердце проводимой ПХТ использовали оценку систолической функции левого желудочка – конечного диастолического, систолического и ударного объема (УО), фракции выброса (ФВ), в том числе до начала терапии с целью объективизации данных (табл. 3).

Нарушение систолической функции левого желудочка на фоне ПХТ отмечено у всех пациенток исследуемых групп, что выражалось в снижении УО и ФВ по сравнению с аналогичными показателями до начала терапии (снижение УО на 5,3% в группе наблюдения и на 11,5% в группе сравнения; снижение ФВ на 3,5 и 5,3% соответственно; p<0,05), что свидетельствовало о менее выраженной кардиотоксичности и миокардиальной жесткости в группе пациенток, получающих инфузионную терапию реамберином. Кроме того, уже после 1-го курса ПХТ имело место дополнительное статистически значимое снижение УО и ФВ в группе пациенток, не получающих реамберин по сравнению с группой наблюдения (р<0,05); подобные различия сохранялись на протяжении всех курсов лечения. В то же время ФВ ни в одной из исследуемых групп не была ниже 50%, что могло свидетельствовать о сердечной недостаточности с сохранной ФВ, учитывая данные, представленные ниже.

При анализе количественных признаков диастолической функции левого желудочка также определены статистически значимые различия между группами (табл. 4).

Из полученных данных следует, что в группе наблюдения не отмечено существенного снижения соотношения Е/А после 1, 2, 3 и 4-го курсов, наблюдавшегося в группе сравнения (–8,19% против –15,0% соответственно; р<0,05).

Учитывая полученные результаты, можно предположить, что у пациенток группы наблюдения показатели диастолической функции левого желудочка в отличие от соответствующих показателей группы сравнения не ухудшались. Между тем данные статистически значимого увеличения индексов DT (время замедления раннего диастолического наполнения), IVRT (время изоволюметрического расслабления) на фоне снижения соотношения пиков Е/А в группе сравнения могли свидетельствовать о начинающихся процессах ремоделирования левого желудочка в результате проводимой ПХТ.

В завершение следует отметить, что в группе пациенток, получающих ПХТ реамберином, прогрессирование онкологического процесса отмечено у 2 (2,5%) больных, а в группе пациенток, получающих ПХТ плацебо, прогрессирование выявлено у 9 (11,3%), что косвенно свидетельствовало не только о безопасности реамберина, но и о его противоопухолевом действии в качестве антиоксиданта, что подтверждают данные литературы [10—17].

Таким образом, учитывая ведущую роль процессов свободнорадикального окисления в патогенетическом механизме кардиотоксического действия антрациклинов, оправдано использование в программе химиотерапевтического лечения МРМЖ препарата с антиоксидантной активностью реамберина, что в целом приводило к улучшению результатов лечения больных за счет снижения сердечно-сосудистой токсичности. Основной кардиопротективный эффект препарата обусловлен способностью снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, дыхательной цепи митохондрий. Реамберин был выбран в качестве препарата, оказывающего кардиопротективное, антиоксидантное действие, усиливающего компенсаторную активацию аэробного гликолиза, способствующего увеличению внутриклеточного фонда макроергических соединений и стабилизации мембран кардиомиоцитов [5]. Кроме того, известно, что соли янтарной кислоты обладают потенциальным противоопухолевым действием за счет индукции апоптоза и подавления пролиферации клеток различных опухолей [10—17]. В ряде рандомизированных исследований продемонстрирована эффективность реамберина при критических состояниях в хирургии, при сепсисе, в гериатрии, комбустиологии, а также в травматологии и нейрохирургии [7, 8].

Использование препарата реамберина на протяжении всех курсов ПХТ позволило в значительной степени снизить кардиотоксическое действие антрациклинов у больных МРМЖ, предотвратить возникновение электрической нестабильности миокарда и прогрессирование систолической и диастолической дисфункции левого желудочка, это подтверждают следующие данные: достоверно более низкая частота возникновения синусовой тахикардии — 23,8—35% в группе наблюдения и 41,3—48,8% в группе сравнения (р<0,05), а также изменений конечной части желудочкового комплекса ЭКГ (наличие низкоамплитудных положительных зубцов Т в большинстве отведений: 5,0—11,3% против 7,5—38,8% соответственно; р<0,05; изоэлектрических или слабоотрицательных зубцов Т в большинстве отведений: 0,0—0,0% против 2,5—7,5% соответственно; р<0,05). Снижение систолической функции на протяжении ПХТ, в частности фракции выброса, было менее выражено в группе наблюдения по сравнению с пациентками, не получавшими реамберин: 65,7—62,2% против 66,2—58,6% соответственно (р<0,05).

Показатели диастолической функции левого желудочка в группе наблюдения также существенно не ухудшались на протяжении ПХТ в отличие от группы сравнения (снижение соотношения Е/А на 8,19% против 15,0% соответственно; р<0,05).

Результаты проведенного исследования позволили целенаправленно оптимизировать подходы к химиотерапевтическому лечению МРМЖ, изучить и обосновать применение антиоксидантного препарата реамберина для снижения выраженности осложнений антрациклинсодержащей полихимиотерапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Г. И.Н., Е.А.Г. (Р.), И.В.Д.

Сбор и обработка материала — Е.А.Г. (Р.)

Статистическая обработка данных — Е.А.Г. (Р.), И.В.Д.

Написание текста — Г. И.Н., Е.А.Г. (Р.), И.В.Д., Л.Е.Н.

Редактирование — И.В.Д., Ю.В.Т., Е.В.Н., О.А.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Нечаева Г.И. — https://orcid.org/0000-0002-2255-128X; e-mail: profnechaeva@yandex.ru

Гайсина (Резникова) Е.А. — e-mail: ovp-omsk@yandex.ru

Друк И.В. — https://orcid.org/0000-0001-8317-7765; e-mail: ovp-omsk@yandex.ru

Логинова Е.Н. — https://orcid.org/0000-0002-0601-7044; e-mail: ovp-omsk@yandex.ru

Терещенко Ю.В. — https://orcid.org/0000-0002-8138-061X; e-mail: ovp-omsk@yandex.ru

Надей Е.В. — https://orcid.org/0000-0003-0440-7118, e-mail: ovp-omsk@yandex.ru

Билевич О.А. — https://orcid.org/0000-0003-2583-5648

Автор, ответственный за переписку: Нечаева Г.И. — e-mail: profnechaeva@yandex.ru

Нечаева Г.И., Гайсина (Резникова) Е.А., Друк И.В., Логинова Е.Н., Терещенко Ю.В., Надей Е.В., Билевич О.А. Роль инфузионной терапии меглюмина натрия сукцинатом в снижении сердечно-сосудистой токсичности при лечении онкологических заболеваний. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(6):433-439. https://doi.org/10.17116/onkolog20198061433