Жировая ткань является биологической субстанцией, вызывающей всевозрастающий научный интерес. В течение продолжительного времени функция жировой ткани сводилась к сохранению энергетических запасов организма, получаемых с пищей. Однако оказалось, что жировая ткань секретирует молекулы, напрямую взаимодействующие с головным мозгом, и является компонентом иммунной системы. Эта ткань формирует форму человеческого организма, определяя сексуальную привлекательность, тем самым выполняя еще и социальную функцию. Большинство исследований жировой ткани было проведено на животных, что не позволяет экстраполировать эти данные на человека. Доступность жировой ткани для забора из организма человека открывает широкие возможности ее применения в качестве субстрата для клеточной терапии по различным показаниям.

Различают две разновидности жировой ткани человека: коричневую жировую ткань (brown adipose tissue — BAT) — КЖТ и белую жировую ткань (white adipose tissue — WAT) — БЖТ. Эти две разновидности выполняют различные функции, но по содержанию запасов итрацеллюлярного триглицерида относятся к жировой ткани [1, 2]. КЖТ участвует в механизме выработки энергии для организма, в то время как БЖТ имеет несколько функций: обеспечение термосбережения; определение формы тела, что особенно важно для сексуальной привлекательности женщин; сбережение энергии; амортизация при механических ударах; выполнение эндокринной функции; заполнение свободных пространств организма; облегчение скольжения мышц при их движении. КЖТ и БЖТ обычно не имеют четких границ, а существуют в виде смешанной субстанции [1, 3]. У женщин и мужчин с нормальной комплекцией жировая ткань составляет 22 и 15% от массы тела соответственно. Жировая ткань широко распространена по всему организму, при этом существуют различия в ее распределении у мужчин и женщин. Количество жировой ткани в организме может изменяться в зависимости от особенностей питания и энергозатрат. При поступлении в организм избыточной энергии жировая ткань может образовывать вокруг кровеносных сосудов недифференцированные клетки. На начальной стадии адипогенеза клетки не содержат жировых включений. Затем в стадии жировой пролиферации происходит аккумуляция жира, и преадипоциты дифференцируются в адипоциты с формированием островков жировой ткани. Если адипоцит теряет свою массу (в результате голодания и потери массы тела), клетка становится морфологически неравномерной, с увеличенными митохондриями в цитоплазме. Эти потерявшие жировое наполнение адипоциты (постадипоциты) окружены плотным коллагеновым матриксом, который может вызвать фиброз жировой ткани. Дольки жировой ткани окружаются соединительной тканью с формированием капсулы. Коллагеновая фрагментация продолжается до тех пор, пока каждый адипоцит не будет окружен коллагеновым матриксом (scaffold). Соединительнотканные перегородки внедряются в жировую ткань и разделяют ее на несколько более мелких фрагментов [1, 3].

Жировая ткань имеет два типа нервных волокон: симпатические и чувствительные. Доказано, что симпатическая иннервация подавляет увеличение количества жировых клеток. Это может служить подтверждением связи некоторых синдромов ожирения со сниженной симпатической иннервацией [1, 3]. У мышей и крыс не обнаружено парасимпатической иннервации жировой ткани [4]. Прямая нейронная связь между паравентрикулярными ядрами гипоталамуса и жировой тканью установлена только в придатке яичка [5]. Такая же прямая гипоталамическая связь существует с печенью, что может обеспечивать контроль за метаболическими процессами в организме. Если учесть, что гипоталамус имеет множественные нейронные связи с другими отделами головного мозга, можно понять возможность непредсказуемых биологических взаимодействий. В межлопаточной области хомяков обнаружены прямые нейронные пути между центральной нервной системой и КЖТ. Нейроны средней преоптической области, гипоталамические ядра, вентромедиальные гипоталамические ядра, супрахиазматические и латеральные гипоталамические ядра соединяются с межлопаточной КЖТ через пути спинномозговых волокон, а также со стволом головного мозга, средним и передним мозгом [2].

В зависимости от анатомической локализации жировая ткань демонстрирует различные свойства. Основная масса ткани локализуется в двух отделах: подкожном слое и сальнике. Этот массив ткани легко увеличивается или уменьшается в зависимости от питания. Половые различия также влияют на количество и распределение жировой ткани. В то же время некоторые фрагменты жировой ткани, такие как периокулярные, ладонные, подошвенные, не вовлечены в метаболический процесс организма и их масса не изменяется даже в результате строгого поста. [1, 3]. Самые маленькие адипоциты, которые располагаются в брыжейке, наименее чувствительны к адреналину. Жировая ткань брыжейки имеет более богатые иннервацию и кровоснабжение. Кровоснабжение жировой ткани меняется в зависимости от индекса массы тела (ИМТ). Сердечный выброс в жировую ткань варьирует от 3—7% у худых людей, до 15—30% — при выраженном ожирении. Такое увеличение сердечного выброса может вызывать гемодинамические эффекты с возможным развитием кардиомегалии и выраженной сердечной недостаточности. Процентное содержание макрофагов в ткани также зависит от ИМТ: с увеличением массы тела увеличивается количество макрофагов, которые фагоцитируют жировые фрагменты погибших адипоцитов.

Адипоциты БЖТ содержат одну большую каплю жира в каждой клетке. Эта капля не имеет четкой дифференцировки, но у нее есть однослойная мембрана, отделяющая ее от цитоплазмы. Клетки бывают круглой или полигональной формы, и их размер варьирует от 25 до 200 мкм. Они содержат много органелл, однако трудноразличимы на фоне крупного жирового фрагмента, который выдавливает внутриклеточные структуры вместе с ядром к периферии, где они находятся в тонкой прослойке цитоплазмы под плазмолеммой. В процессе гистологической обработки жировой фрагмент исчезает, оставляя пустое пространство, которое под микроскопом визуализируется как кольцо. Большое скопление пиноцитотических везикул расположено возле плазматической мембраны. Для прокраски адипоцитов используют Sudan III или Scarlet Red staining. БЖТ содержит множество сосудов, обычно каждый адипоцит контактирует с кровеносным сосудом. Жировая ткань представлена зрелыми адипоцитами, преадипоцитами, постадипоцитами, мезенхимальными стволовыми клетками, клетками эндотелия, перицитами, мастовскими клетками, макрофагами, фибробластами, циркулирующими кровяными клетками, ретикулоцитами, нервными клетками. При этом зрелые адипоциты составляют ½ всей клеточной популяции.

КЖТ относят к жировой ткани, поскольку ее клетки содержат в цитоплазме триглицеридные депозиты. Коричневый цвет этой ткани обусловлен высоким содержанием цитохромной оксидазы в митохондриях, которая в избыточном количестве находится в цитоплазме. Различают две разновидности клеток КЖТ. Первая популяция эмбриологически образуется из того же источника, что и мышечные клетки, и составляет основу всех классических депозитов КЖТ. Вторая популяция формируется из клеток БЖТ [6] и распределяется среди белых жировых клеток, поэтому именуется как «коричневая в белом» («beige or brite»). Анатомическое распределение КЖТ и БЖТ различно. В течение первых 10 лет человеческой жизни КЖТ можно обнаружить практически в тех же местах, где находится БЖТ, например в межлопаточной области и на передней брюшной стенке. Однако с течением времени КЖТ исчезает из периферических отделов и концентрируется во внутренних отделах организма: в средостении, вокруг почек, надпочечников, аорты, сохраняясь там вплоть до восьмой декады жизни. Результаты недавних исследований, включающих 3604 пациента и основанных на исследовании 18F-FDG-PET/CT, показали, что объем и активность КЖТ более выражены у женщин. Мужской организм с возрастом теряет объем и активность КЖТ. Предполагается, что это связано с гормональными различиями, а именно — тестостероновой ингибицией экспрессии UCP1 mRNA в дозозависимом порядке. Коричневые адипоциты имеют полигональную или эллипсовидную форму, их диаметр варьирует от 15 до 50 мк. Большое количество жировых капель различных размеров располагается в цитоплазме, что придает адипоцитам мультиокулярый вид [2]. КЖТ продуцирует тепло (термогенезис), которое распространяется по всему организму за счет циркуляции крови. Регуляция термогенеза в основном осуществляется гипоталамусом. Поступающие от гипоталамуса сигналы вызывают высвобождение норэпинефрина, который индуцирует метаболизм жировых кислот в митохондриях коричневых адипоцитов. Выработка тепла происходит за счет функционирования высвобожденного протеина 1 (UCP1) во внутренней мембране митохондрий. Этот протеин в литературе также называют «термогенин». Он присутствует только в клетках КЖТ, являясь их маркером. UCP1 активируется в присутствии свободных жировых кислот, высвобождаемых из триглицеридов в результате воздействия неэпинефрин-активированных β-адренергических рецепторов, и подавляет генерацию АТФ в процессе оксидирования жира. В результате свободная энергия выделяется в виде тепла. Механизм выработки тепла до сих пор изучается. UCP1 скорее всего является переносчиком триглицеридов, а не протонов. Свободные протоны выбрасываются в цитоплазму из митохондрий, где они соединяются с жировыми кислотами, переводя их в растворимое состояние. Эти растворимые жировые кислоты возвращаются в митохондрии. При этом (согласно концепции расщепления) протоны не используются для продукции АТФ, а тепло генерируется за счет высвобождения протонов. Таким образом, жировые кислоты вновь переходят в нерастворимое состояние и транспортируются в цитоплазму с помощью UCP1. Остаточные продукты оксигенированного жира, вероятно, подавляют активность UCP1. КЖТ иннервируется симпатическими нервными волокнами. Выработка тепла зависит от особенностей воздействия секретируемого из нервной ткани норэпинефрина на рецепторы КЖТ. При активации β3-рецепторов происходит активация термогенеза, а при активации β2-рецепторов — его ингибиция. Хотя очевидно, что механизм терморегуляторного баланса существует, однако он нуждается в дальнейшем изучении. Сигналы от кожных терморецепторов по нервным путям поступают в ростральный отдел гипоталамуса, который является предмозговым центром системы КЖТ-терморегуляции [1, 3]. Помимо термогенерирующей функции, коричневые адипоциты секретируют ряд молекулярных элементов, а именно компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) (collagen IV, laminin, heparan sulphate, proteoglycan, fibronectin), аутокринные молекулы (adipsin, FGF-2, IGF-I, prostaglandins E2, prostaglandin Fa, adenosine), паракринные молекулы (NGF, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, nitric oxide, angiotensinogen), эндокринные молекулы (fatty acids, leptin, adiponectin).

ЭЦМ жировой ткани представлен коллагеновыми, ретикулярными, эластическими волокнами, сосудами, стромальной и лимфатической системой. ЭЦМ ткани очень важен для выживания зрелых адипоцитов, включающих большие жировые капли. Масса этих жировых капель намного превышает массу остальных структур клетки, поэтому механическая поддержка ЭЦМ предохраняет клетки от разрушения [7]. Кроме того, сама архитектура ЭЦМ перераспределяет векторы давления окружающих тканевых структур, что также снижает опасность разрушения [8]. ЭЦМ можно разделить на две части: базальную мембрану и межклеточную субстанцию. Каждый адипоцит имеет свою собственную базальную мембрану, состоящую из сети коллагеновых волокон 4-го типа, пластинки, гепарансульфат полигликана (heparan sulphate proteoglycan), перликана и энтактина. Основным компонентом межклеточной субстанции является коллаген 6-го типа [7]. Детальное рассмотрение этого протеина необходимо для лучшего понимания специфики жировой ткани.

Коллаген 6-го типа обладает интересными свойствами. Этот протеин связывается с коллагеном 4-го типа базальной мембраны и взаимодействует с протеогликанами и фибронектином. Коллаген 6-го типа образует структурную интеграцию ЭЦМ. Трехмерная форма (3D) этого коллагена состоит из тетрамеров, которые имеют множество ответвлений, мягкие корзиноподобные волокна, объединяющие различные структуры, такие как сосуды, нервы и другие коллагеновые волокна соединительной ткани, связанные или не связанные с базальной мембраной. Пространственная конфигурация коллагена 6-го типа различается в зависимости от тканевой локализации. Он может секретироваться из фибробластов, мышечных клеток, макрофагов, адипоцитов, а также из опухолевых клеток. В некоторых клетках коллаген 6-го типа усиливает миграцию и инвазию (макрофагоподобные клетки) и способствует выживанию, однако эти эффекты также могут вызывать пролиферацию опухолевых клеток. Коллаген повышает в непосредственной близости от себя количество цитокинов, лигандов, факторов роста и способен самостоятельно посылать сигналы окружающим клеткам. Мышечная слабость, возникающая при дефиците коллагена 6-го типа, подчеркивает его важное значение. Изучение свойств коллагена позволяет понять функционирование ЭЦМ жировой ткани. Плотность жировой ткани у свиньи составляет 4,1 (1,2) кг/м³, что примерно в 4 раза ниже плотности дермы (около 17 кг/м³). Плотность ткани дает представление об упругонаследственности, что применительно к жировой ткани является важной информацией для определенных процессов тканевой инженерии, таких как возможности манипуляции с тканью, вакуумной аспирации и трансплантации. Плотность жировой ткани в основном обеспечивается трехмерной микроархитектурой коллагена 4-го типа [8].

Жировая ткань не только выполняет депонирующую функцию, но также является эндокринным органом [9]. Это ткань состоит из адипоцитов, преадипоцитов, фибробластов, стромально-васкулярных клеток, мастовских клеток, и все эти клетки секретируют биологические молекулы и могут вырабатывать как однотипные, так и дифференцированные вещества. При этом один секретируемый продукт может вырабатываться только строго определенным типом клеток, в то время как другой — тремя или четырьмя типами. Постоянная миграция макрофагов и мастовских клеток приводит к изменению общего количества клеток, что затрудняет оценку секретирующей функции жировой ткани. На существующий в БЖТ клеточный трафик влияет целый ряд параметров. Секретируемые жировой тканью продукты могут быть классифицированы в зависимости от их специфики следующим образом: компоненты ЭЦМ (collagen I, III, VI, V, laminin, heparan sulphate, proteoglycan, perlecan, entactin), аутокринные (glycerol, NEFA, monoglyceride, eicosanoids, oleoyl-esttrone, prostagalandin E2, I2, lipoprotein lipase, acylation-stimulating protein, fasting-induced adipose factor, cholestery1 ester transfer protein, tumor necrosis factor a, interleukin-6, complement components, angiotensinogen, VEGF, metalloproteinase inhibitors, matrix metalloproteinases, secreted protein acidic), паракринные (NEFA, monoglyceride, eicosanoids, oleoy1-estrone, prostaglandin E2,12, acylation-stimulating protein, fasting-induced adipose factor, cholesteryl ester transfer protein, tumor necrosis factor α, interleukin-6, IL-1β, IL-8, IL-10, IL-18, IL-17D, transforming growth factor-β, monocyte chemoattractant protein 1, macrophage migration inhibiting factor, complement components, haptoglobin, serum amyloid A3, plasmogen activator inhibitor-1, angeotensinigen, pigment epithelian-derived factor, adrenomedullin, VEGF, apelin, NGF, fibroblast growth factors, metalloproteinase inhibitors, matrix metalloproteniases, secreted protein acid), эндокринные (NEFA, leptin, resistin, omentin, estrogen, oleoy1-oestrogen, androgens, cortisol, cortisone, adiponectin, vistafin, vaspin, fasting-induced adipose factor, retinol binding protein, interleukin-6, IL-1β, IL-8, IL-10, IL-18, IL-17D, transforming growth factor-β, monocyte chemoattractant protein 1, macrophage migration inhibiting factor, complement components, haptoglobine, serum amyloid A3, plasminogen activator inhibitor-1, pigment epithelian-derived factor, adrenomedullin, VEGF, apelin

Жировая ткань является динамически функционирующим эндокринным органом, высвобождающим целый ряд недавно распознанных, но хорошо известных гормонов, таких как лептин, адипонектин, резистин и цитокины, включая TNF-α. Понимание свойств некоторых из этих продуктов секреции позволит получить представление о возможной сфере влияния БЖТ на организм в целом. Секретируемый жировой тканью лептин прямым образом влияет на головной мозг, в частности на вентромедиальный гипоталамический отдел (VMH). Лептин был открыт в 1949 г. в результате картирования генома мыши с ожирением, проведенного в Джексоновской лаборатории (The Jackson Laboratory). После открытия этого агента в результате интенсивных и долгосрочных исследований в нескольких лабораториях в 1994 г. был выявлен пептид, состоящий из 167 аминокислот.

В 1995 г. этот белок получил название «лептин» (от греч. leptos — тонкий). В настоящее время он хорошо изучен. Считается, что влияние лептина не ограничивается гипоталамусом [11]. Выведение его из организма в основном осуществляется через почечные канальцы посредством метаболической деградации с последующей клубочковой фильтрацией. Лептин чаще секретируется в ночное время, и его период полураспада составляет примерно 30 мин. Он представляет собой циркулирующий протеин, и его мишенью являются аркообразные ядра гипоталамуса, воздействие на которые определяет наше пищевое поведение. При повышении ИМТ происходит увеличение секреции лептина, что приводит к снижению потребления пищи. При повреждении гипоталамуса или в случае противодействия со стороны головного мозга пищевое поведение не подавляется и организм продолжает набирать излишнюю массу. Блокировка воздействия лептина на таргетные зоны может происходить на рецепторном уровне или на уровне кровеносного барьера головного мозга за счет воздействия циркулирующих триглицеридов. При угнетении воздействия лептина на клетки-мишени происходит повышение его концентрации в крови, что может вызывать следующие клинические эффекты: повышение симпатической и ангиогенетической активности, повышение риска артериального тромбообразования (в результате воздействия на тромбоцитарные рецепторы лептина), гиперлептинемею, которая может повреждать сердечно-сосудистую систему за счет гипертонии и атеросклероза. Помимо воздействия на пищевое поведение, лептин также оказывает влияние и на другие отделы головного мозга, регулирующие функцию щитовидной железы, симпатическую нервную систему и GnRH-нейроны. Лептин выполняет функцию нейропротектора для некоторых нейронов, оказывает влияние на возбудимость нейронов гиппокампа и обладает нейротрофическими и антиапоптическими свойствами, позволяющими использовать его для исследования патологии ткани головного мозга [12]. Лептин также принимает участие в репродуктивных механизмах организма человека, инициирует процесс созревания плода. Результаты экспериментальных исследований ИМТ и процесса голодания позволяют предположить, что лептин вовлечен в функционирование гипоталамо-гонадотропной оси. У различных видов животных имеется существенное различие в вовлеченности лептина в метаболизм, особенно на репродуктивном уровне. Главным образом лептин секретируется адипоцитами и в небольших количествах — тканями желудочно-кишечного тракта, скелетных мышц, плаценты и гипофиза.

Процесс старения населения в развитых странах повышает уровень гериатрической ментальной патологии, такой как деменция и болезнь Альцгеймера. Эти два заболевания порождают большие социальные и финансовые проблемы. Интересно, что лептин оказывает регулирующее влияние на поглощение нейронами циркулирующего β-амилоида (Aβ), что является доказательством ингибирования лептином синтеза и поглощения глиального холестерола, который оказывает влияние на образование и поглощение Aβ в нейронах. Основным патологическим знаком болезни Альцгеймера является депозиция нейрофибриллярных клубочков в нейронах. Лептин и инсулин снижают гиперфосфоризацию основного элемента клубочка дозозависимым образом. Результаты проспективного исследования с участием 785 пациентов длительностью наблюдения 8,3 года показали, что у пациентов с высоким уровнем циркулирующего лептина заболеваемость деменцией и болезнью Альцгеймера была ниже. Это же исследование продемонстрировало, что у пациентов с высоким уровнем циркулирующего лептина отмечались бо́льшие размеры паренхимы и меньшие размеры желудочков головного мозга по сравнению с контрольной группой здоровых [13]. Таким образом, лептин оказывает терапевтическое влияние при болезни Альцгеймера и деменции. Кроме того, лептин играет определенную роль во время фетального периода жизни, взаимодействует с тестикулярными клетками, оказывает влияние на рецептивность эндометрия, регулирующее влияние на иммунную систему. Лептин демонстрирует сезонную и этническую вариабельность [14].

Недавно открытый белок оментин регулирует активность инсулина. Он секретируется стромально-васкулярными клетками, но не адипоцитами. Этот адипокин (массой 34 kDa — kilodalton. Dalton — a very small unit of mass, about the mass of a hydrogen atom) в основном продуцируется висцеральной жировой тканью и в небольшом количестве — подкожной жировой клетчаткой. Он также был обнаружен в эпикардиальной жировой ткани у человека. По мере накопления массы тела циркулирующий уровень оментина понижается [15]. Оментин вызывает вазодилатацию артериальных сосудов посредством эндотелиальных сигналов либо неэндотелиальным путем. Считается, что этот адипокин вносит свой вклад в развитие гипертонии у больных с ожирением. До настоящего времени специфических рецепторов для оментина не обнаружено.

Резистин представляет собой димерный протеин, состоящий из 108 аминокислот. На основании экспериментов на животных его функция предположительно заключается в подавлении инсулина, что отмечается при ожирении, когда его циркулирующий уровень повышается. Однако механизм его действия у человека до сих пор остается невыясненным. В основном резистин секретируется циркулирующими моноцитами и в небольших количествах — адипоцитами. Неэстерифицированные жировые кислоты представляют собой только энергетический источник для организма, но также являются сигнальными молекулами и субстратами для выработки печенью липопротеинов. Основным продуктом секреции адипоцитов является адипонектин. Этот мультифункциональный гормон состоит из 244 полипептидов. Уровень адипонектина в крови понижается при ожирении и повышается при снижении ИМТ. Этот гормон оказывает различные эффекты на организм: стимулирует оксигенацию жирных кислот, подавляет глюконеогенез в печени, приводит в действие антиатерогенетические эффекты посредством ингибирования прилипания моноцитов к эндотелиальным клеткам, способствует превращению макрофагов в липофаги и миграции гладких мышц в сосудах, повышает инвазию тромбопластических клеток в матке посредством модулирования тканевого матрикса металлопротеиназ (MMP) и баланса тканевого ингибитора металлопротеиназ (TIMP) [16], а также может быть использован при биохимической диагностике у пациентов с нетравматическим остеонекрозом головки бедра [17] и поликистозным овариальным синдромом [18]. Адипонектин имеет два идентифицированных рецептора (AdipoR1 и 2), которые локализуются в области активации симпатической системы головного мозга. При интрацеребровентрикулярной инъекции адипонектина у животных отмечается усиление термогенеза. Механизм очищения организма от адипонектина пока неясен, при этом существуют сомнения в роли почек в этом процессе [19]. Адипонектин также имеет другие названия: GBP-28, apM1, AdipoQ, Acrp30. Считают, что его можно будет использовать для лечения ожирения.

Свой вклад в секреторную функцию жировой ткани вносят также мастовские клетки. Они секретируют те же самые продукты, что и другие клетки жировой ткани, а именно VEGF, HGF, MMP, FGF, TGF-β, TNF-α, NGF, IL-1. Интересно, что дефицит мастовских клеток повышает риск гиперлипидемии. Липиды жировой ткани в основном классифицируются как триацилглицеролы (triacylglycerols), но детальный анализ позволяет подразделять их на ряд подгрупп. Липидные композиции могут различаться в зависимости от анатомической локализации ткани, состояния здоровья, потребляемой пищи. Также существует множество биохимических изоформ этих молекул.

Основными свойствами стволовых клеток жировой ткани являются следующие: высокая пролиферативная активность, самообновление и способность к дифференцировке. Стволовые клетки млекопитающих могут происходить из эмбриональных тканей или тканей взрослого организма. В зависимости от происхождения свойства этих клеток варьируют, причем основным отличием является способность к дифференцировке: у стволовых клеток тканей взрослого организма эта способность ограничена, в то время как спектр дифференцировки эмбриональных стволовых клеток очень широк. Выделение стволовых клеток БЖТ осуществляется путем обработки жировой ткани коллагеназой. В результате такой обработки в остатке получается стромально-васкулярная фракция. Приблизительно 2% клеточного состава этой фракции составляют стволовые клетки, в то время как в костном мозге стволовые клетки составляют лишь 0,002% от всей клеточной популяции [3]. Стволовые клетки жировой ткани (СКЖТ) обладают наибольшим дифференцировочным потенциалом по сравнению со стволовыми клетками других тканей взрослого организма [20]. Они могут дифференцироваться в клетки хрящевой, нервной, костной, мышечной, кардиальной, сосудистой, эндокринной, печеночной, гемопоэтической тканей. Эти свойства СКЖТ открывают широкие возможности их клинического применения, например для лечения патологии хрящевой ткани [21] и остеоартритов [22]. Есть мнение, что СКЖТ могут быть использованы как альтернатива трансплантации печени. Широкий спектр патологии ишемического генеза можно лечить, основываясь на ангиогенетических свойствах СКЖТ. Обнадеживающие результаты получены при лечении этим методом острой почечной ишемии, ишемии конечностей и ишемического инсульта [23]. Этот перечень клинического применения будет расширяться по мере дальнейшего развития регенеративной медицины. В зарубежной литературе [20] используются следующие термины и аббревиатуры для обозначения СКЖТ: стволовые клетки жировой ткани — adipose-derived stem cells (ADSC), стволовые клетки жировой ткани взрослого организма — adipose-derived adult stem (ADAS) cells, стромальные клетки жировой ткани взрослого организма — adipose-derived adult stromal cells/ADSCs, стромальные клетки жировой ткани — adipose stromal cells (ASC), мезенхимальные стволовые клетки — adipose mesenchymal stem cells (AdMSC), липобласты — lipoblast, перициты — pericyte, преадипоциты — preadipocyte, клетки обработанного липоаспирата — processed lipoaspirate (PLA) cells. В настоящее время СКЖТ приобретают все более широкое применение. Есть мнение, что СКЖТ составляют до 10% клеточного состава БЖТ. Для проведения дифференцировки СКЖТ выполняется их культивация. После этого или в процессе самой культивации производится обработка СКЖТ стимулирующими агентами: инсулином, дексаметазоном и индометацином. Для дифференцировки в адипоциты используют инсулин, дексаметазон и аскорбинат глицерофосфат, а для дифференцировки в остеогенные клетки — дексаметазон. Было доказано, что трансплантация СКЖТ способствует более быстрому заживлению тканей за счет стимуляции ангиогенеза. Наиболее сильными ангиогенетическими свойствами обладают следующие секретируемые СКЖТ продукты: VEGF, HGF, SDF-1 и TGF-β [24]. Вопрос об оптимальном количестве трансплантируемых СКЖТ, необходимых для эффективной стимуляции ангиогенеза, до сих пор дискутируется [24]. Результаты трансплантации СКЖТ зависят от нескольких неконтролируемых параметров. Такие параметры, как возраст, пол и анамнез жизни, являются неизменяемыми, в то время как донорская зона забора липоаспирата и техника трансплантации могут уменьшать или увеличивать потенциал СКЖТ [25]. Липоаспират из нижних отделов передней брюшной стенки содержит наибольшее количество стволовых клеток по сравнению с другими анатомическим локализациями. Также и фиброзированная жировая ткань содержит большее количество стволовых клеток [25].

Методика забора, обработки, введения жировой ткани, а также подготовка реципиентной зоны могут влиять на результат трансплантации СКЖТ [26—31]. Эти параметры в настоящее время остаются предметом дискуссии. Результаты также зависят от особенностей культивируемой среды, поскольку, как показали исследования, даже незначительные ее изменения могут вызвать различия в экспрессии 441 гена. Существует ряд методик, основанных на клеточных маркерах, которые позволяют идентифицировать происходящие процессы, что помогает понять механизмы трансплантационной терапии [32]. В зависимости от силы экспрессии клеточные маркеры СКЖТ разделяют на три группы: маркеры со стабильной экспрессией (CD9, CD10, CD13, CD29, CD44, CD49e, CD49d, D51, CD54, CD55, CD59, CD71, CD73, CD90, CD105, CD117, CD146, CD166), маркеры с нестабильной экспрессией (CD34, CD45, CD56, CD61, CD104) и прочие маркеры (Stro-, A-smooth muscle actin, collagen type 1, collagen type II, HLA-ABC).

В случаях когда аутотрансплантация СКЖТ оказывается неудачной, происходит формирование грануляционной ткани с последующей ее абсорбцией, в то время как успешная имплантация должна увенчаться ремоделированием ткани. При этом как процесс имплантации, так и процесс ремоделирования в основном регулируется за счет секреторной функции СКЖТ. При клеточной трансплантации или тканевой инженерии используются не только аутокринные, паракринные, эндокринные секреторные продукты, но и энзимы и их ингибиторы. При условии баланса активности MMP и их ингибиторов (TIMPs) могут происходить такие регенеративные процессы, как васкуляризация и преобразование соединительной ткани (т.е. коллагеновых волокон). Несмотря на успехи экспериментальных исследований, механизмы трансплантации в ткани человеческого организма нуждаются в дальнейших экспериментальных исследованиях in vivo. Перспективными направлениями расширения возможности использования СКЖТ являются применяемые в настоящее время методы обогащения клеточных трансплантатов тромбоцитами (PRP) и LED-световая стимуляция [22, 33, 34].

В некоторых ситуациях собственно жировая ткань может использоваться по косметическим или реконструктивным показаниям [35], для коррекции контурных деформаций лица [36], лечения постлучевых повреждений мягких тканей [37, 38], реконструкции молочной железы после мастэктомии [39], ректовагинальных свищей [40—42], лечения гонартроза [43] и другой патологии. В этих случаях используется техника аутотрансплантации микротрансплантатов липоаспирата. Основной проблемой этой методики является частичная резорбция перемещенной жировой ткани, доходящая до 50%, что требует проведения повторных операций. Возможными путями решения этой проблемы могут быть разработки методик обогащения трансплантируемой ткани (клеточно-ассистированный липотрансфер) [44—46] и тканевая инженерия [47].

Регенеративная медицина базируется на использовании жировой ткани. В настоящее время научные исследования, посвященные возможности использования жировой ткани в регенеративной медицине, разрабатываются по несколькими биомедицинским и техническим направлениям: биология, биоинженерия, технологии клеточного культивирования, пересадка тканей, клеточная дифференцировка, ангиогенез, математическое и компьютерное моделирование, полимерная химия [48]. Регенеративную медицину разделяют на клеточную терапию, не требующую использования скаффолда (scaffold — матрикс, структурная основа), и тканевую инженерию, для которой необходимы скаффолд и биоактивная субстанция, т. е. фактор роста. Таким образом, оба эти направления нуждаются в зрелых стволовых клетках. После первого успешного выделения стволовых клеток к исследованиям в этом направлении было приковано большое внимание общественности, что было вызвано, с одной стороны, открывающимися невероятными возможностями их практического применения, а с другой — возникающими в связи с этим правовыми и этическими проблемами.

Одним из перспективных направлений, связанных со стволовыми клетками, является тканевая инженерия. Это направление предполагает вживление в организм искусственно созданных тканей или органов, которые состоят из тканевого матрикса (скаффолда) и клеточного материала, выращенных в специальной инкубационной среде. Матрикс получают с помощью биопринтера, а в качестве клеточного материала могут быть использованы репрограммированные СКЖТ [49, 50]. Создаваемый матрикс должен иметь идеальный размер пор для имплантации клеточного и молекулярного материала, не должен вызывать иммунного ответа реципиента, должен быть достаточно стабильным для клеточной культивации, механически прочным. Применение тканевой инженерии несет в себе большие перспективы для восстановления жировой ткани, коррекции врожденных дефектов и решения регенеративных лечебных задач.

Наиболее подходящим для создания скаффолда является естественный биоматериал, такой как коллаген. Также могут использоваться желатиновая губка, децеллюлированный матрикс жировой ткани или плаценты. Последние исследования показали возможность использования для этих целей материалов на основе шелка (полигликолевая или полилактидная кислота), исходя из прочности, медленной деградации и слабой иммуногенности этого материла, тем более что уже имеется опыт его практического использования для восстановления связочного аппарата.

Несмотря на успехи применения жировой ткани в регенеративной медицине, существуют и некоторые проблемные моменты. Например, проблема недостаточной васкуляризации имплантированной ткани, что приводит к потере объема. Таким образом, требуются дополнительные исследования, направленные на изучение факторов стимуляции ангиогенеза. Также существует опасность стимуляции пролиферации и миграции опухолевых клеток в результате подавления местного иммунитета за счет секреторной активности трансплантированных СКЖТ. Поэтому перед планированием фэтграфтинга необходимо проведение тщательного исследования, направленного на исключение онкологических заболеваний [39].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Автор, ответственный за переписку: Васильев С.А. —
e-mail: vsergeia@yahoo.com