Препараты, основанные на действии инкретинов и предназначенные для лечения сахарного диабета 2-го типа (СД2), появились в клинической практике в 2005 г. Центральное место среди инкретинов занимает глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) — интестинальный гормон, играющий важную роль в поддержании нормального углеводного обмена. К благоприятным эффектам ГПП-1 относится улучшение функции β-клеток, включая глюкозозависимую секрецию инсулина и подавление выработки глюкагона, а также ряд внепанкреатических свойств, таких как замедление опорожнения желудка и подавление аппетита [1].

Однако, находясь в кровеносном русле, ГПП-1 оказывает свои эффекты недолго вследствие быстрого разрушения и выведения из организма. Фермент, который отвечает за деградацию ГПП-1 и потерю его инсулинотропного действия, — сериновая протеаза дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4). Понимание роли ДПП-4 в метаболизме ГПП-1 дало основание для создания ингибиторов данного фермента с целью увеличения времени действия эндогенного ГПП-1 [2]. Результаты доклинических исследований, демонстрирующих сохранение концентрации ГПП-1 под влиянием ингибиторов ДПП-4 [3], позже были подтверждены среди пациентов с СД2, у которых прием ингибиторов ДПП-4 снижал уровень гликемии [4].

Представители класса ингибиторов ДПП-4 (глиптинов) прочно укоренились на рынке сахароснижающих препаратов. К ним относятся ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин (зарегистрирован в Японии), линаглиптин (зарегистрирован в США и Европе). В данной статье представлена сравнительная характеристика трех ингибиторов ДПП-4, зарегистрированных в РФ: ситаглиптин (Янувия), вилдаглиптин (Галвус), саксаглиптин (Онглиза).

Все ингибиторы ДПП-4 обратимо связываются с активным центром фермента. Ситаглиптин образует с ДПП-4 нековалентную связь, тогда как вилдаглиптин и саксаглиптин связываются с активным центром фермента с помощью ковалентной связи (рис. 1).

В терапевтических дозах все глиптины приводят к длительному снижению активности фермента в течение суток. Степень ингибирования ДПП-4 достигает более 90% через 15 мин после приема препарата и сохраняется на уровне 70—90% в течение последующих 24 ч [8—10], что приводит к значимому увеличению концентрации ГПП-1 (в 1,5—4 раза). Данные получены для ситаглиптина в суточной дозе 100 мг, саксаглиптина 5 мг и вилдаглиптина 100 мг (50 мг 2 раза в сутки).

Как известно, ДПП-4 является членом семейства дипептидилпептидаз, две из которых (ДПП-8 и ДПП-9), по данным некоторых исследований [11, 12], отвечают за Т-клеточную активацию и пролиферацию. При исследованиях in vitro наибольшую селективность в отношении ДПП-4 продемонстрировал ситаглиптин [13, 14], тогда как вилда- и саксаглиптин обладают умеренной селективностью [15, 16]. Высокая селективность ситаглиптина предполагает минимизацию возможных побочных эффектов, однако, учитывая внутриклеточную локализацию ДПП-8 и -9, значимость высокой селективности in vivo остается неясной. Глиптины не являются субстратами, индукторами или ингибиторами ферментов CYР450 за исключением саксаглиптина, активный метаболит которого образуется при помощи фермента цитохром Р3А4/5 [13, 17, 18].

Ингибиторы ДПП-4 существуют в пероральной форме. Максимальная концентрация препаратов достигается менее чем через 4 ч. Ситаглиптин и вилдаглиптин обладают высокой биодоступностью (~85—87%), несколько ниже у саксаглиптина (~67%) [19—21]. Ингибиторы ДПП-4 обратимо и в небольшой степени связываются с белками плазмы (38% для ситаглиптина, 10% для вилдаглиптина, несущественно для саксаглиптина), что обусловливают преимущественно почечный путь их выведения. Основное свое действие ситаглиптин оказывает в неизмененном виде, вилдаглиптин метаболизируется до неактивного метаболита, саксаглиптин до активного [17—19, 22]. В связи с этим назначение саксаглиптина совместно с ингибиторами CYP3А4/5, такими как кетоконазол или кларитромицин, рекомендовано уменьшение дозы саксаглиптина до 2,5 мг в сутки [23]. Выводятся глиптины в основном с мочой, что подразумевает необходимость уменьшения дозы препаратов при снижении СКФ.

Основные параметры метаболизма ингибиторов ДПП-4 представлены в табл. 1.

Учитывая, что выведение ингибиторов ДПП-4 преимущественно происходит через почки, то при развитии почечной недостаточности требуется проведение коррекции дозы этих препаратов. Ингибиторы ДПП-4 разрешены к применению в терапевтической дозе при умеренном снижении СКФ (50—80 мл/мин/1,73 м²), при СКФ ниже 50 мл/мин/1,73 м² доза препаратов должна быть уменьшена на 50% и более [17, 18, 24].

Большинство исследований показало, что коррекции дозы ситаглиптина и вилдаглиптина при развитии печеночной недостаточности не требуется. Тем не менее требуется осторожность при назначении препаратов данной группы у лиц с повышением печеночных трансаминаз более трех норм и ежеквартальное мониторирование ферментов в течение первого года использования ингибиторов ДПП-4.

Сахарснижающая активность ингибиторов ДПП-4 изучалась в крупных, рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследованиях, которые продемонстрировали статистически значимое снижение HbA_1с на фоне приема глиптинов.

В 12-недельном исследовании, посвященном оценке сахароснижающего эффекта ситаглиптина, применение препарата в дозе 100 мг 1 раз в день приводило к снижению HbA_1с в среднем на 0,6% по сравнению с плацебо (р<0,001) [25, 26]. При этом наблюдаемое различие было тем больше, чем выше был исходный показатель HbA_1с: при исходном уровне HbA_1с менее 7% снижение его составило –0,4%, у пациентов с начальным HbA_1с 7—8,5% показатель снизился на –0,6%; наконец, при HbA_1с 8,5—10% снижение его достигало –0,8%.

В 24-недельном исследовании различные дозировки вилдаглиптина (50 мг 1 раз в cутки/50 мг 2 раза в сутки/100 мг 1 раз в сутки) назначались пациентам, ранее не получавшим терапию [27]. Снижение HbA_1с составило 0,7—0,9±0,1% на фоне лечения вилдаглиптином по сравнению с плацебо (р<0,001). Назначение вилдаглиптина пациентам с более высоким значением HbA_1с также ассоциировалось с более выраженным снижением данного показателя.

Использование саксаглиптина среди пациентов, ранее не получавших ПССП, ассоциировалось со снижением HbA_1с на 0,7—0,9% в зависимости от дозировки (2,5/5/10//20/40 мг) при этом наибольшая эффективность была получена в дозе 5 мг 1 раз в сутки. В группе плацебо снижение HbA_1с составило 0,27% [28].

Добавление 100 мг ситаглиптина к терапии метформином у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии (HbA_1с ≥7% и ≤10%) привело к значимому снижению HbA_1с (приблизительно –0,7% по сравнению с плацебо, р<0,001) [29]. Добавление ситаглиптина к глимепириду и/или метформину у пациентов с HbA_1с≥7,5 и ≤10,5% привело к снижению HbA_1с в среднем на 0,74% по сравнению с плацебо (р<0,001): в подгруппе глимепирид+метформин добавление ситаглиптина привело к снижению HbA_1с на 0,89%, в подгруппе, принимавшей только глимепирид, — на 0,57% [30].

Комбинация вилдаглиптина с метформином у пациентов с неадекватным контролем гликемии достоверно приводила к снижению уровня HbA_1с: у пациентов, ранее принимавших метформин, добавление вилдаглиптина в дозе 50 мг в сутки вызывало снижение HbA_1с на 0,7%, в дозе 50 мг 2 раза в сутки — на 1,1% [31]. В исследовании, посвященном использованию комбинации вилдаглиптина с глимепиридом, HbA_1с снизился с исходных 8,3 до 6,8% через 12 мес после начала терапии [32].

Вилдаглиптин и ситаглиптин разрешены к применению в комбинации с инсулином. В дозе 50 мг 2 раза в сутки добавление вилдаглиптина к исходной терапии инсулином НПХ достоверно снижало HbA_1с на 0,5% в общей популяции; среди пациентов старше 65 лет снижение HbA_1с достигало –0,7% по сравнению с плацебо (–0,1%) [33]. В исследовании не были зарегистрированы случаи тяжелых гипогликемий.

Сравнительных исследований препаратов из группы ингибиторов ДПП-4 немного, одно из них проводилось в отношении комбинации сита- и саксаглиптина с метформином среди пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии (HbA_1с 6,5—10% на фоне приема 1,5—3 г метформина в сутки) [34]: добавление 5 мг саксаглиптина и 100 мг ситаглиптина привело к снижению HbA_1с в среднем на 0,5 и 0,6% соответственно.

Прямое сравнение двух наиболее изученных представителей класса ингибиторов ДПП-4 — ситаглиптина и вилдаглиптина было проведено с участием пациентов с СД2 с неудовлетворительным контролем на метформине. Добавление к терапии вилдаглиптина или ситаглиптина в течение 3 мес терапии обеспечило в среднем снижение HbA_1с на –0,9% по сравнению с плацебо (R. Marfella R и соавт.) [35]. Кроме того, была продемонстрирована схожесть динамики основных гликемических параметров (HbA_1с, глюкозы плазмы натощак и постпрандиально) на фоне лечения обоими препаратами, однако выявило различия в амплитуде колебания гликемии, активности ГПП-1 и степени подавления глюкагона. Вилдаглиптин способствовал более выраженному подъему уровня ГПП-1 между приемами пищи, сильнее подавлял секрецию глюкагона и значительно снижал амплитуду колебания гликемии [36] (рис. 2).

В клинических исследованиях всех представленных ингибиторов ДПП-4 отмечено улучшение показателей HOMA-β и соотношения инсулина к проинсулину, которые косвенно отражают функцию β-клеток [37]. Назначение вилдаглиптина пациентам с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) также улучшало показатели островковой функции [38]; однако показаний по применению вилдаглиптина у пациентов с НТГ с целью профилактики развития СД2 пока нет.

Помимо влияния на β-клетку, ингибиторы ДПП-4 продемонстрировали способность улучшать чувствительность к глюкозе и α-клеток [37]. У пациентов с СД 2 типа наблюдается дисфункция α-клеток, что приводит к повышенной секреции глюкагона и соответствующему увеличению продукции глюкозы печенью после приема пищи [39]. Увеличение концентрации инкретинов путем назначения ситаглиптина, вилдаглиптина и саксаглиптина приводило к уменьшению резистентности α-клеток к глюкозе и снижению высокой концентрации глюкагона.

В целом группа ингибиторов ДПП-4 имеет благоприятный профиль переносимости и безопасности по сравнению с другими классами ПССП [40]. В отличие от производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов ингибиторы ДПП-4 не вызывают увеличение массы тела, что приобретает особенную значимость в условиях большого числа пациентов с избыточной массой тела и ожирением. Прием глиптинов не сопровождается развитием отеков. Метформин, агонисты ГПП-1 и ингибиторы α-глюкозидазы вызывают желудочно-кишечные расстройства, тогда как ингибиторы ДПП-4 хорошо переносятся больными. Одним из главных преимуществ нового класса ПССП является отсутствие риска гипогликемий. Это свойство исходит из самого принципа действия инкретинов — глюкозозависимый механизм стимуляции секреции инсулина бета-клетками и подавления секреции глюкагона альфа-клетками. Низкий риск гипогликемий – важная особенность ингибиторов ДПП-4, которая дает преимущество этому классу по сравнению с производными сульфонилмочевины.

Фермент ДПП-4 принимает участие в регуляции некоторых медиаторов воспаления, поэтому теоретически можно ожидать некоторое повышение риска инфекций верхних дыхательных путей, что пока не получило подтверждения в реальной клинической практике. Как уже обсуждалось ранее, на фоне терапии вилдаглиптином возможно повышение печеночных ферментов, поэтому необходим их контроль в течение 1-го года лечения.

С момента внедрения ситаглиптина в практику стали появляться сообщения о случаях острого панкреатита у пациентов, его принимавших. В июле 2011 г. в журнале «Gastroenterology» была опубликована статья, посвященная оценке риска развития панкреатита, а также рака поджелудочной и щитовидной железы у пациентов, получавших инкретинстимулирующую терапию [41]. Авторы анализировали безопасность ингибитора ДПП-4 ситаглиптина и миметика ГПП-1 эксенатида, по данным постмаркетинговых исследований, о нежелательных явлениях, которые были посланы для оценки в FDA (Федеральное агентство по лекарственным и пищевым продуктам США). В качестве группы контроля использовались традиционные ПССП (росиглитазон, натеглинид, репаглинид, глипизид). В результате проведенного анализа авторы заключили, что применение эксенатида и ситаглиптина увеличивает риск развития панкреатита, рака поджелудочной железы; применение эксенатида (но не ситаглиптина) увеличивает риск развития рака щитовидной железы. Спорным остается вопрос о правильности методологии данного исследования, так как база данных FDA по нежелательным явлениям не может применяться для качественных подсчетов и анализа. Также сомнительна правильность выбора препаратов для контрольной группы. Имеющийся на настоящий момент анализ данных 19 контролируемых исследований с участием 10246 пациентов с СД2, получавших ситаглиптин в течение 2 лет, не выявил увеличения риска панкреатита [42]. Требуется дальнейшее изучение потенциальной связи между приемом инкретинстимулирующей терапии у пациентов с СД2 и развитием панкреатита или рака любой локализации.

Ингибиторы ДПП-4 имеют доказанную активность в отношении контроля гликемии, не вызывают тяжелых побочных эффектов и не истощают резервы поджелудочной железы. Такие свойства нового класса ПССП помогают наиболее эффективно использовать его у пациентов с впервые выявленным СД2. Традиционным препаратом стартовой терапии для пациентов СД2 является метформин. Идея о сочетании двух препаратов с наиболее безопасным профилем действия воплотилась в создании комбинированных форм вилдаглиптина/ситаглиптина с метформином (ГалусМет и ЯнуМет). С учетом фармакодинамики метформина оба препарата назначаются 2 раза в день, что позволяет поддержать стабильное ингибирование ДПП-4 на протяжении всех суток. Сочетание ингибитора ДПП-4 и метформина обеспечивает дополнительный сахарснижающий эффект по сравнению с монотерапией каждым из препаратов и не усиливает побочных эффектов метформина со стороны желудочно-кишечного тракта. Такая комбинация направлена на достижение целевых значений гликированного гемглобина у большего числа пациентов с СД2 и, возможно, способна отсрочить назначение производных сульфонилмочевины и старт инсулинотерапии.

Ингибиторы ДПП-4 с момента своего появления в 2005 г. успели занять прочное место в ряду препаратов для лечения СД2. Низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта выгодно отличают этот класс от других ПССП. Различия среди глиптинов касаются их химического строения, способности ингибировать ДПП-4, длительности их действия, метаболизма и элиминации. Вместе с этим данные, имеющиеся на сегодняшний день, свидетельствуют об их идентичности с точки зрения сахарснижающей активности, безопасности и переносимости. Глиптины могут быть назначены пациентам с впервые выявленным СД2, при плохой переносимости или противопоказаниях к назначению бигуанидов, а также в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами. Вилдаглиптин и ситаглиптин имеют показания для назначения с препаратами инсулина, что открывает новые возможности комбинированной терапии у пациентов с длительным течением заболевания. Отличительной особенностью их использования является фиксированная дозировка, отсутствие необходимости ее титрования, а также низкий риск гипогликемических эпизодов и отсутствие риска развития тяжелых эпизодов гипогликемии. Исследования по влиянию ингибиторов ДПП-4 на возможность предотвращения утраты функции β-клеток носят обнадеживающий характер. Тем не менее необходимы длительные наблюдения для подтверждения этих данных и значимости их для клинической практики.