На протяжении нескольких десятилетий в биологической науке и медицине удерживается стойкий интерес к биологическим свойствам мелатонина (МТ). В последние годы появилось много сведений о его участии в поддержании энергетического гомеостаза и генеза сахарного диабета. В данном обзоре сделана попытка обобщения современных знаний в этой области.

В середине ХХ века МТ был впервые выделен из эпифиза животных и позднее идентифицирован в качестве специфического эпифизарного гормона. Благодаря совместным усилиям разных специалистов во многом были выяснены процессы его формирования и необычайно широкий диапазон биологических эффектов МТ. Эти сведения подробно освещены в серии обзоров [1—3] и вкратце сводятся к двум главным положениям.

Во-первых, синтез МТ в пинеалоцитах проходит несколько этапов. Исходным веществом служит триптофан, который через серотонин и N-ацетилсеротонин превращается в конечный гормон. Ключевыми ферментами его синтеза являются N-ацетилтрансфераза и гидроксииндол-О-метилтрансфераза. МТ секретируется преимущественно в ликвор, откуда поступает в сосудистое русло и разносится кровью по всему организму. В различных мозговых структурах и периферических органах эффекты гормона реализуются посредством специфических рецепторов (преимущественно типа МР1 и МР2).

Во-вторых, образование эпифизарного МТ независимо от видовых особенностей животных максимально выражено в темный и минимально в светлый периоды суток. Это позволило считать эпифиз важной хронотропной железой, обеспечивающей за счет тесных морфофункциональных связей с водителем суточного ритма (супрахиазматическими ядрами гипоталамуса) циркадианные колебания различных физиологических функций. За МТ закрепилась репутация естественного хронобиотика и универсального адаптогенного гормона.

Описанные представления сформировались на основе многолетнего изучения физиологии эпифиза и секретируемых им биологически активных соединений (не только индольной, но и пептидной природы). Между тем уже в 70-е годы ХХ века иммуногистохимическая техника позволила установить существование МТ в различных периферических тканях. Содержащие его энтерохромаффинные клетки — апудоциты — наиболее полно представлены в различных структурах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе в поджелудочной железе и гепато-биллиарной системе.

Как и в эпифизе, этот МТ синтезируется при участии тех же ферментов. Его общее количество в органах ЖКТ в десятки раз превосходит уровень МТ эпифизарного происхождения в плазме. После удаления эпифиза исчезают суточные колебания содержания гормона в плазме, но за счет апудоцитов в дневные часы он продолжает в определенном количестве сохраняться в сосудистом русле [4—6].

Эффекты регионального МТ, подобно эпифизарному, реализуются посредством специфических МР, идентифицированных во всех органах ЖКТ. Однако если в слизистой желудка и в поджелудочной железе плотность МР1 обнаруживает четкий суточный ритм с максимальными значениями в темный период, то у МР2 подобная ритмика отсутствует [7—8].

Широкая распространенность в организме позволила считать, что внеэпифизарный МТ играет ключевую роль паракринной сигнальной молекулы, регионально координирующей клеточные функции. Циркулирующий в крови МТ может действовать как типичный гормон, достигая далеко расположенных клеток-мишеней [9, 10].

Учитывая изложенное, а также тот факт, что МТ является мощным эндогенным «поглотителем» свободных радикалов, иммуномодулятором и антитоксикантом (см. ниже), он, по-видимому, способен обеспечивать в организме универсальную протективную миссию, участвуя в любых патологических процессах. Как показывают приводимые ниже данные, МТ контролирует обмен углеводов и жиров, деятельность поджелудочной железы, проявления метаболического синдрома и сахарного диабета, наряду с другими факторами определяя надежность энергетического гомеостаза в целом.

Влияние мелатонина на углеводный обмен

Уже в первых работах, посвященных биологии эпифиза, была обоснована возможность его участия в регуляции энергетического метаболизма, хотя конкретные данные весьма противоречивы. Функциональные свойства как самой железы, так и ее гормона позволяют указать на несколько вероятных причин противоречий. К ним, очевидно, следует отнести видовые особенности животных, дозу и схему введения МТ, гендерные и возрастные различия, исходное функциональное состояние организма.

Действительно, по одним наблюдениям повторное введение МТ крысам (парентерально, 10 мг/кг, 18 дней) существенно не влияло на гликемию и антиоксидантный статус животных; по другим — при его пероральном введении (с водой, 4 мкг/мл, 12 нед) отмечалось снижение массы тела и уровня глюкозы в плазме, а у самцов (в отличие от самок) — и содержания инсулина в крови. У крыс разного пола содержание триацилглицерина в крови и гликогена в миокарде менялось разнонаправленно [11, 12]. При добавлении МТ к изолированным островкам поджелудочной железы наблюдались более однозначные сдвиги: МТ заметно угнетал секрецию инсулина β-клетками и усиливал экспрессию и секрецию глюкагона α-клетками. По данным опытов in vivo, его пероральное введение крысам провоцировало гипергликемию с ростом концентрации глюкагона в плазме [13].

Результаты некоторых работ, выполненных на ведущих дневной образ жизни животных и людях, не во всем совпадают с такими выводами. Так, введение МТ (0,1 мг/кг) коровам существенно повышало уровень общего холестерина и триглицеридов, но концентрации глюкозы и инсулина в плазме менялись незначительно. В то же время однократный прием (1 мг) МТ пожилыми женщинами снижал толерантность к глюкозе и повышал чувствительность к инсулину [14, 15].

Особенно следует подчеркнуть значение видовой принадлежности животных [16, 17]. Действительно, хотя суточная кривая содержания МТ в крови животных, ведущих ночной и дневной образ жизни, имеет одинаковую конфигурацию с пиком в полночь, у первых активность выше в темный период суток, а у вторых пик уровня МТ совпадает со снижением активности.

Еще одним важным условием проявления эффектов МТ служит исходное функциональное состояние организма. Это требует обязательного учета исходного метаболического фона при назначении МТ.

Так, у крыс, подвергаемых регулярной физической нагрузке, в отличие от нетренируемых, развивалась гипогликемия, возрастал уровень лактата в плазме, а в печени и мышцах увеличивалось содержание гликогена. На этом фоне повторное введение МТ (0,5 или 2 мг/кг) нормализовало указанные сдвиги [18]. У крыс, которых кормили богатой жирами пищей, повышение массы тела сочеталось с устойчивым подъемом в крови концентрации инсулина, глюкозы, триглицеридов, адипонектина, причем эти сдвиги также нивелировались, если животные одновременно получали с водой МТ (25 мкг/мл, в течение 11 нед). Существенно, что у крыс с ожирением в несколько раз увеличивалось содержание МТ в плазме [19]. Учет указанных факторов позволяет более определенно говорить о вкладе МТ в регуляцию углеводного обмена и эндокринной функции поджелудочной железы.

Мелатонин и экспериментальный сахарный диабет

При стрептозотоциновом диабете у крыс гипергликемия сочетается с ухудшением толерантности к углеводной нагрузке, снижением активности глюкокиназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в печени и ухудшением антиоксидантного статуса. Предварительное введение МТ (5 мг/кг, 15 дней) предупреждало появление указанных сдвигов [20]. У крыс линии Goto-Kakizaki с диабетом, аналогичным сахарному диабету 2-го типа у человека, наблюдается гиперинсулинемия и гиперлипидемия, снижение концентрации глюкагона и активности тирозинкиназы рецептора инсулина. Однако и в этой ситуации установлен отчетливый антидиабетический эффект МТ [13, 21, 22].

С этими данными совпадают результаты исследований in vitro. Например, в островковом аппарате Лангерганса мышей с аллоксановым диабетом неизменно развиваются дегенеративные изменения. Если таким животным предварительно вводили МТ (ежедневно по 0,15 мг/кг в течение 2 нед), то число и структура выделенных β-клеток не отличались от таковых у контрольных и, что особенно показательно, у старых мышей. С другой стороны, у эпифизэктомированных крыс наблюдается снижение плотности островков и гибель их клеточных элементов [23, 24]. Добавление МТ в инкубационную среду гепатоцитов, полученных от мышей с алиментарным диабетом, увеличивало в них синтез гликогена, причем этот эффект устранялся антагонистом МТ лузиндолом [25]. Интересно, что МТ облегчал приживление трансплантата островков Лангерганса у мышей с диабетом [26].

Результаты пока немногочисленных исследований на людях в принципе совпадают с экспериментальными данными и подтверждают защитные антидиабетические свойства МТ. В развитии метаболического синдрома, ассоциированного с сахарным диабетом 2-го типа и кардиоваскулярными расстройствами, как известно, ключевую роль играет резистентность к инсулину. У больных с этой патологией зачастую нарушено соотношение между уровнями МТ и инсулина в плазме, что позволило предположить роль эпифизарной недостаточности в патогенезе метаболического синдрома [27]. Назначение МТ пожилым пациентам с инсулиннезависимым диабетом (5 мг/сут в течение 1 мес) улучшало клиническое состояние и ослабляло проявления оксидативного стресса (повышение активности эритроцитарной супероксиддисмутазы и снижение уровня малонового диальдегида) [28].

Участие МТ в регуляции метаболизма углеводов и его вклад в патогенез сахарного диабета реализуется, очевидно, несколькими путями, но главную роль, по всей вероятности, играет прямое вмешательство в функцию клеточных элементов островков Лангерганса через специфические рецепторы, присутствующие на поверхности мембран β- и α-клеток как грызунов, так и человека. При этом в β-клетках обнаружена мРНК МР2, а в α-клетках — МР1 [29].

Добавление МТ к изолированным островкам человека повышает в клетках содержание свободных ионов кальция, мобилизуя его запасы из эндоплазматического ретикулума и тем самым модулируя клеточные функции. Стимуляция α-клеток при МР1, по-видимому, служит основной причиной усиления секреции глюкагона. В то же время за счет включения цГМФ-сигнального пути через МР2 тормозится выработка инсулина β-клетками [30—34].

У мышей с нокаутом гена МР1 резко нарушается метаболизм глюкозы и растет резистентность к инсулину. Потому есть все основания приравнивать состояние таких животных к сахарному диабету 2-го типа у человека [35].

У экспериментальных животных присутствуют два подтипа МР1 — МР1А и МР1В, причем на β-клетках панкреатической ткани плотность вторых выше, и их генетические вариации в большей степени сказываются на секреции инсулина. Это справедливо и для поджелудочной железы людей, что позволяет считать нарушения мелатонинергической системы серьезным фактором риска сахарного диабета [36—38].

Таким образом, накопленные к настоящему моменту сведения не оставляют сомнений в роли МТ в развитии сахарного диабета, хотя по-прежнему не позволяют сделать окончательный вывод. По нашему мнению, можно предполагать существование реципрокных отношений между МТ и инсулином. Иными словами, не только МТ модулирует эндокринную функцию поджелудочной железы, но сама патология и уровень инсулина в плазме отражаются на секреции эпифизарного МТ.

Стрептозотоциновый диабет у грызунов по своим метаболическим параметрам ближе всего к сахарному диабету 1-го типа у человека и характеризуется снижением содержания инсулина в крови. Одновременно усиливается синтез МТ в эпифизе, а также индуцируются часовые гены (PerI и BmaII) [39, 40]. Обратная ситуация показана у крыс Goto-Kakizaki, состояние которых приравнивается к диабету 2-го типа. У них наблюдается гиперинсулинемия, сочетающаяся с падением уровня МТ в крови, снижением активности N-ацетилтрансферазы и плотности адренорецепторов в эпифизарной ткани и усилением экспрессии мРНК МР1 в панкреатических островках [41—44]. Таким образом, существуют тесные отношения между МТ и инсулином; в патологических условиях эти отношения приобретают реципрокный характер. Отсюда протективный эффект МТ при диабете в значительной мере зависит от исходной патологии.

Антидиабетическая функция МТ на клеточном и системном уровнях может определяться несколькими основными причинами. Важной стороной клеточного эффекта МТ является его влияние на процессы перекисного окисления липидов и уровень свободных радикалов, возрастающих при сахарном диабете. МТ признается одним из самых эффективных естественных антиоксидантов, который выступает в роли «ловушки» свободных радикалов и служит индуктором антиоксидантных ферментов [22, 45]. Кроме того, диабету сопутствует усиление местных воспалительных процессов аутоиммунного характера, а МТ обладает выраженными иммуномодуляторными свойствами [46—48].

На системном уровне МТ синхронизирует биологические ритмы и формирует четкий циркадианный и сезонный периодизм [2, 49]. Поскольку сахарный диабет, как и любая форма патологии, сопровождается дизритмией, то определенную терапевтическую ценность может иметь недавно показанная способность МТ сдвигать фазу суточной секреции инсулина через модуляцию экспрессии так называемых часовых генов, обнаруженных в поджелудочной железе [22, 50, 51]. Нельзя игнорировать и организацию МТ и сезонных периодических процессов [22, 50, 51]. Другой стороной системного эффекта следует признать регуляторное влияние МТ на активность различных эндокринных желез. Особое значение может иметь модуляторное воздействие эпифиза на функцию коры надпочечников [52].

Мелатонин и осложнения сахарного диабета

Согласно современным данным, МТ участвует не только в патогенезе сахарного диабета, но и в ограничении его осложнений. Имеются данные, что МТ ослабляет сердечно-сосудистые нарушения, возникающие у животных при моделировании данной патологии. В изолированной сердечной мышце крыс с алиментарным ожирением, у которых возрастает содержание инсулина и триглицеридов в плазме, при ишемии-реперфузии наблюдались грубые морфологические изменения. Если же животным предварительно регулярно вводили МТ, то подобные сдвиги были выражены гораздо слабее [53]. У крыс со стрептозотоциновым диабетом МТ нормализовал активность печеночной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижал повышенную концентрацию окиси азота в плазме и уменьшал повреждение стенок аорты [12]. У мышей с алиментарным диабетом, длительное время (8 нед) перорально получавших МТ, наряду с восстановлением эндокринного статуса отмечалось усиление инсулиновой вазодилятации в скелетных мышцах и облегчение транспорта углеводов [54].

Защитная роль МТ показана и при диабетических поражениях головного мозга. В частности, если интравентрикулярные инъекции крысам стрептозотоцина провоцировали расстройства памяти, то на фоне предварительного введения МТ (20 мг/кг) наблюдалось ослабление амнезии с параллельным усилением экспрессии инсулиновых рецепторов и фосфорилирования Akt в полях СА1 и СА3 гиппокампа [55]. Хроническое использование более низких (а потому, естественно, и менее эффективных) дозировок МТ у животных со стрептозотоциновым диабетом существенно не отражалось на выраженности нейродегенеративных изменений в неокортексе и гиппокампальной ткани [56].

Подобно антихолинэстеразному ноотропному средству донепезилу, МТ в дозе 20 мг/кг снижал активность холинэстеразы в различных мозговых структурах мышей при одновременном ограничении скополаминовой амнезии [57]. Усиливая экспрессию инсулиноподобного фактора роста в перивентрикулярном белом веществе головного мозга крыс, МТ заметно ослабляли его гипоксическое повреждение [58].

Защитное действие МТ продемонстрировано и в иных ситуациях. Добавление МТ к культуре макрофагов, выделенных из селезенки крыс с аллоксановым диабетом, повышало антиоксидантный статус иммунотропных клеток за счет ограничения свободнорадикальных процессов [59]. Если беременным самкам крыс с экспериментальным диабетом профилактически длительное время вводили МТ, то в таких условиях существенно возрастала способность инсулина предупреждать летальность плодов и развитие врожденных уродств [60].

Современные данные со всей очевидностью свидетельствуют об участии МТ в регуляции деятельности поджелудочной железы, поддержании энергетического гомеостаза организма в целом, а потому и в генезе сахарного диабета. Реализация эффектов МТ центрального и периферического происхождения зависит от его взаимодействия со специфическими рецепторами двух основных типов, представленных, в частности, на мембранах β- и α-клеток панкреатических островков. На различных моделях экспериментального диабета, как in vivo, так и in vitro показаны антидиабетические свойства МТ. Они базируются на отношениях с инсулином. Разные типы МР связаны с теми или иными клеточными элементами поджелудочной железы, формой сахарного диабета и особенностями суточного и сезонного образа жизни животных. В основе противодиабетического действия МТ может лежать несколько механизмов. На клеточном уровне основную роль играет, по-видимому, антиоксидантная активность МТ, а на системном — его ритморганизующая активность.

Имеющиеся данные, к сожалению, пока получены преимущественно в экспериментах на животных. Для их экстраполяции на человека необходимы масштабные многоцентровые исследования на больных сахарным диабетом. Правомерность таких исследований определяется естественным происхождением самого МТ с его универсальными адаптогенными свойствами и сравнительной безопасностью, убедительно доказанной опытом его использования при ряде нервных и соматических заболеваний.

Для успешного применения МТ в качестве лечебного средства чрезвычайно важен подбор адекватных доз. В отношении МТ они уже априори не могут быть стандартными и должны зависеть от времени суток и исходного эндокринного статуса.