Аутоиммунные полигландулярные синдромы (АПС) представляют собой аутоиммунное поражение двух эндокринных желез и более, приводящее к их недостаточности и сочетающееся с различными органоспецифическими неэндокринными аутоиммунными заболеваниями.

Первое упоминание АПС относится к 1855 г., когда Т. Аддисон [1] описал витилиго и пернициозную анемию у пациента с идиопатической надпочечниковой недостаточностью.

В 1957 г. E. Witebsky [2] сформулировал критерии аутоиммунной природы заболеваний: 1) присутствие циркулирующих аутоантител и/или клеточноопосредованной аутоиммунной реакции;

2) распознавание и выделение специфических антигенов, против которых направлены антитела;

3) продукция антител при иммунизации экспериментальных животных данными антигенами; 4) появление патологических изменений в тканях сенсибилизированных экспериментальных животных, аналогичных таковым у человека.

Также были описаны комбинации различных аутоиммунных заболеваний. Сочетание болезни Аддисона и хронического лимфоцитарного тиреоидита у 2 пациентов было впервые зафиксировано

M. Schmidt [3] в 1926 г. и с тех пор известно как синдром Шмидта. Сочетание болезни Аддисона и сахарного диабета 1-го типа (СД1) было описано учеными D. Beaven и соавт. [4] в 1959 г. (66 случаев), а спустя несколько лет - N. Solomon и соавт. [5] на примере 113 случаев. C. Carpenter [6] наблюдал 142 пациентов с синдромом Шмидта, у которых, кроме того, имел место СД1. Полная триада (болезнь Аддисона, аутоиммунные заболевания щитовидной железы и СД1) получила название синдрома Карпентера.

Лишь в 1980 г. M. Neufeld и соавт. [7] впервые представили классификацию АПС, включавшую четыре основных типа (табл. 1).

АПС, представленные большим спектром аутоиммунных заболеваний, в российской классификации подразделяются на два основных подтипа: более редкий, встречающийся в детском возрасте - АПС 1-го типа, и более распространенный среди взрослых - АПС 2-го типа [10].

АПС 1-го типа - моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования (мутация гена AIRE, кодирующего белок AutoImmune REgulator), манифестирует в младенчестве, раннем детском или подростковом возрасте и поэтому носит название ювенильной аутоиммунной полиэндокринопатии. Синдром встречается очень редко, однако в некоторых географических областях его распространенность значительно выше. Распространенность АПС 1-го типа варьирует от 1:9 тыс. в популяции иранских евреев до 1 на 90 тыс. - в норвежской популяции и 1 на 200 тыс. в северной Италии. Заболеваемость АПС 1-го типа среди женщин по отношению к мужчинам составляет 0,8-2,4. Синдром характеризуется клинической триадой: персистирующий хронический кожно-слизистый кандидоз, приобретенный гипопаратиреоз и хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН). Кандидоз кожи и слизистых в большинстве случаев предшествует развитию других компонентов синдрома и может проявляться с первых месяцев жизни, хотя чаще развивается в возрасте до 5 лет. Хронический кандидоз может долгое время оставаться недиагностированным [8]. Хронический гипопаратиреоз выявляется после хронического кандидоза и манифестирует в возрасте от 3 мес до 40 лет, однако чаще дебют заболевания происходит до 15 лет. ХНН развивается чаще в возрасте до 12 лет. Помимо 3 основных признаков у пациентов возможно наличие и присоединение в течение жизни других аутоиммунных заболеваний - алопеции, синдрома мальабсорбции, аутоиммунного тиреоидита, пернициозной анемии, СД1, первичного гипогонадизма, витилиго, аутоиммунного гепатита, васкулитов и др. Для постановки диагноза достаточно наличия 2 из 3 компонентов клинической триады, а если у пациента имеется родственник первой линии родства с установленным диагнозом АПС 1-го типа, то для диагноза достаточно и одного компонента [9].

АПС 2-го типа встречается чаще. Распространенность его в популяции составляет около 1,4-4,5 на 100 000 населения. Манифестация заболевания происходит в возрасте 20-60 лет и наиболее часто приходится на 30-40 лет. АПС этого типа преобладает среди женщин (3-4:1) и крайне редко встречается у детей [8, 11]. АПС 2-го типа представляет собой сочетание ХНН и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и/или СД1. Синдром является многофакторным, имеет наследственную предрасположенность и может иметь семейный характер, присутствуя у родственников пациентов с АПС в виде сочетанной аутоиммунной патологии или отдельных компонентов синдрома [7].

По данным M. Neufeld [7], среди пациентов с АПС 2-го типа наиболее часто в сочетании с ХНН встречаются аутоиммунные заболевания щитовидной железы (69%); СД1 представлен несколько реже (52%). Клиническая картина и лабораторные показатели эндокринного заболевания аутоиммунной природы в случае изолированной формы или в составе АПС - идентичны. Другие заболевания аутоиммунного генеза, такие как витилиго, хронический атрофический гастрит, гипергонадотропный гипогонадизм, также встречаются у пациентов с АПС 2-го типа, однако реже, чем у пациентов с АПС 1-го типа [7].

По данным С. Betterle [12], являющегося в настоящее время одним из крупнейших исследователей АПС взрослых, у таких пациентов аутоиммунные заболевания щитовидной железы в сочетании с ХНН встречаются значительно чаще, а СД1 - реже, чем об этом сообщал M. Neufeld [7]. Клинические комбинации в составе АПС 2-го типа могут варьировать в зависимости от принадлежности к популяции. Другие аутоиммунные заболевания у пациентов АПС 2-го типа диагностируются с частотой от 1 до 12% случаев (табл. 2)

АПС 3-го типа представляет собой комбинацию аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АИТ/ДТЗ/эндокринная офтальмопатия/идиопатическая микседема) c одним или несколькими другими аутоиммунными как эндокринными, так и неэндокринными заболеваниями, которые манифестируют у взрослых. АПС 3-го типа характеризуется отсутствием нарушений функции коры надпочечников и гипопаратиреоза [8]. Этот синдром подразделяется на подтипы. Подтип 3А включает СД1, болезнь Хирата (аутоиммунный инсулиновый синдром), лимфоцитарный гипофизит, преждевременное угасание функции яичников (гипергонадотропный гипогонадизм); подтип 3В - хронический атрофический гастрит, пернициозную анемию, целиакию, хронические воспалительные заболевания кишечника, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз; подтип 3С составляют витилиго, алопеция, миастения, синдром мышечной скованности (Stiff-man синдром), рассеянный склероз, подтип 3D - системная красная волчанка, дискоидная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани (Синдром Шарпа), серонегативный ревматоидный артрит, системный склероз, синдром Шегрена, болезнь Верльгофа, антифосфолипидный синдром, васкулиты [19-22]. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и СД1 являются наиболее распространенными аутоиммунными эндокринными патологиями, часто встречаются вместе у одного пациента и имеют ряд общих генетических маркеров [23]. У взрослых пациентов с СД1 в 1/3 случаев присутствуют антитела к ткани щитовидной железы. Так, антитела к тиреоидной пероксидазе (ТПО) встречаются в 15-30% случаев, что значимо выше, чем у пациентов без СД1 (2-10%). Распространенность субклинического гипотиреоза среди пациентов с СД1 варьирует от 13 до 20%, тогда как в недиабетической популяции это состояние встречается в 3-6% случаев, преобладая среди женщин старшей возрастной группы. Субклинический тиреотоксикоз у таких пациентов диагностируется в среднем в 6-10% случаев, что также значительно выше, чем в общей популяции (0,5%) [24]. По данным масштабного исследования,

К. Boelaert и соавт. [25], при обследовании пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (n=3286, из них 2791 с болезнью Грейвса и 495 с АИТ) другие аутоиммунные заболевания были диагностированы в 9,67% случаев у пациентов с болезнью Грейвса и в 14,3% у пациентов с АИТ. Относительные риски развития почти всех других аутоиммунных заболеваний у данных пациентов были значительно повышены (<10 для ревматоидного артрита, пернициозной анемии, системной красной волчанки, болезни Аддисона, целиакии и витилиго). Частота встречаемости аутоиммунного гастрита и пернициозной анемии у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы или СД1 в 3-5 раз выше, чем в общей популяцией [26]. Пернициозная анемия сопровождает аутоиммунные заболевания щитовидной железы в 2-12% случаев (от 2% при болезни Грейвса до 4-12% при АИТ), а также наблюдается в 4% случаев при СД1 и в 9% - при болезни Аддисона [27]. Повышенный уровень антител к париетальным клеткам желудка (PCA) отмечается у 22 % пациентов с болезнью Грейвса и у 32-40% пациентов с первичным гипотиреозом в исходе АИТ. Более того, антитела к ТПО выявляются более чем у 50% пациентов с аутоиммунным гастритом и пернициозной анемией. Столь тесная ассоциация этих заболеваний объясняется иммуннологической перекрестной реакцией [27]. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы целиакия диагностируется в 2-7,8% случаев. С другой стороны, при уже имеющейся целиакии частота встречаемости АИТ варьирует в пределах 3-12,9%, болезни Грейвса - в 1,2-5%; повышенный уровень антител к ТПО определяется в 11,2-30,5% случаев [28, 29]. У пациентов с витилиго, по данным D. Nunes и соавт. [30], повышенный уровень антител к ткани щитовидной железы определяется в 32,8% случаев. Нарушение функции щитовидной железы (клиническое и субклиническое) зарегистрировано у 22,4% пациентов, из них в 80% - гипотиреоз, в 13,3% - тиреотоксикоз, в 6,7% - субклинический гипотиреоз.

АПС 4-го типа включает аутоиммунные заболевания, не представленные в вышеуказанных группах: первичную хроническую надпочечниковую недостаточность в сочетании с одной или несколькими второстепенными аутоиммунными патологиями (гипогонадизм, атрофический гастрит, целиакия, пернициозная анемия, миастения, алопеция, витилиго), но без основных составляющих АПС 1-го и 2-го типа (кандидоз, гипопаратиреоз, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, СД1 [8].

АПС взрослых (АПС 2-, 3- и 4-го типов) являются многофакторными заболеваниями с полигенным типом наследования и могут быть представлены в нескольких поколениях одной семьи; при этом болезнь проявляется не у всех лиц соответствующего генотипа [31, 32].

Данные о генетической предрасположенности к развитию АПС 2-го типа представлены в табл. 3.

Одну из ключевых ролей в развитии АПС взрослых играет экспрессия соответствующих аллелей генов HLA II класса, расположенных на коротком плече 6-й хромосомы [33, 34]. В работах отдельных авторов у пациентов с АПС 2-го типа определена ассоциация со специфичностью HLA-DR3 и, в частности, с гаплотипом DRB1*0301- DQA1*0501- DQB1*0201, тогда как ассоциация со специфичностью HLA-DR4 представляется сомнительной и встречается лишь при сочетании болезни Аддисона с СД1 или антителами к ткани поджелудочной железы [14, 35-40].

Так, некоторые исследователи [9] полагают, что в связи с ассоциацией обоих аутоиммунных заболеваний (СД1 и первичной надпочечниковой недостаточности) с одинаковыми гаплотипами нет необходимости проводить поиск генетических предикторов развития болезни Аддисона у пациентов с СД1. Однако в крупных зарубежных исследованиях подтверждено значимое увеличение частоты встречаемости гаплотипов DRB1*0301- DQA1*0501- DQB1*0201 и DRB1*0404- DQA1*0301- DQB1*0302 у пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью, в том числе в составе АПС 2-го типа независимо от присутствия СД1 и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Ассоциация с данными гаплотипами, в особенности наличие гетерозиготного генотипа DR3/DR4, является независимым фактором риска развития ХНН [41-43].

С болезнью Аддисона, как с изолированной, так и в составе АПС, также ассоциированы полиморфные маркеры генов HLA I класса: HLA- В8, MICA5.1. Особое значение имеет выявление гомозиготности по аллелю 5.1 гена MICA [44-46]. Однако Z. Gombos и соавт. [47] не обнаружили независимого от специфичности HLA-DR3 влияния гена MICA на развитие первичной надпочечниковой недостаточности в российской и финской популяциях.

К протективным для развития ХНН и АПС 2-го типа генам, по данным С. Betterle [8], относятся специфичности гена DRB1: DR1, DR7, DR13 и DR14, частота встречаемости которых достоверно выше в группе контроля, чем у пациентов с АПС 2-го типа (p>0,05). При наличии гаплотипов DRB1*0101- DQA1*0101- DQB1*0501 (p>0,0001) [12, 41], DRB1*0701-DQB1*0202 (p=2,82×10^-4) [48] и DRB1*13 (p>0,02) [12] отмечается отрицательная корреляция с развитием первичной надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза.

Генетическую предрасположенность к развитию АПС 3-го типа (аутоиммунных заболеваний щитовидной железы в сочетании с СД1) определяет прежде всего наличие гаплотипа DR3-DQB1*0201. Взаимосвязь подтверждена как при наличии изолированных СД1 или аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, так и при их сочетании. В отношении гаплотипа DR4-DQB1*0302 установлена стойкая взаимосвязь с СД1, но не с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы [49].

Предрасположенность к развитию целиакии, аутоиммунного гастрита и пернициозной анемии в рамках АПС 3-го типа определяется в первую очередь наличием аллеля DQA1*0501 [23, 49, 50].

При исследовании влияния отдельных аллелей на развитие АПС как 2-го, так и 3-го типа выявлена повышенная встречаемость аллеля DQA1*0301 по сравнению с изолированными аутоиммунными заболеваниями [51].

Большое значение в развитии АПС взрослых имеет ряд генов, не относящихся к комплексу HLA. К таким генам–кандидатам относят ген CTLA-4 (citotoxic T-lymphocyte antigen gene), кодирующий поверхностные антигены цитотоксических Т-лимфоцитов и замедляющий активацию эффекторных Т-клеток. Снижение экспрессии или активности этого гена, вызванное его полиморфизмом, предрасполагает к развитию аутоиммунных заболеваний [23, 52].

Метаанализ европейских исследований подтвердил роль аллеля G полиморфизмов +49 A/G и CT60 гена CTLA-4 для развития надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза, в том числе в составе АПС 2-го типа [53-55]. Наличие данного аллеля полиморфизмов +49 A/G и CT60 гена CTLA-4 также достоверно увеличивает риск развития АПС 3-го типа (аутоиммунные заболевания щитовидной железы в сочетании с СД1) по сравнению с изолированными формами заболеваний (p=0,02 для аллеля G +49 A/G и p=0,016 для гаплотипа G-G) [23].

Ген FOXP3 (forkhead box P3) кодирует фактор транскрипции, непосредственно и косвенно регулирующий более 300 генов, интенсивность экспрессии которых определяет супрессивную активность регуляторных Т-лимфоцитов (Treg-клеток) в отношении эффекторных Т-лимфоцитов. Достоверное снижение интенсивности экспрессии гена FOXP3 определяется при СД1 и LADA. В ряде исследований установлена взаимосвязь гаплотипа 10-T полиморфизма FOXP3(TC)n с развитием СД1 и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы при АПС 3-го типа. При этом взаимосвязи полиморфизмов гена FOXP3 с первичной надпочечниковой недостаточностью не выявлено [23, 49, 56, 57].

Помимо вышеупомянутых, геном-кандидатом для развития АПС взрослых является ген PTPN22 (the protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22), кодирующий тирозинфосфатазу 22, которая ингибирует активацию эффекторных Т-клеток. Наличие аллеля Т полиморфизма 1858C/T гена PTPN22 ассоциировано с развитием как изолированных аутоиммунных заболеваний (СД1), так и с АПС 2-го и 3-го типа [23, 58-61].

Полиморфизм VNTR (number tandem repeat gene) гена инсулина (INS) ассоциирован с развитием СД1, однако не влияет на возникновение болезни Аддисона, целиакии, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и АПС 2-го типа в целом [62, 63].

Ген CYP27B1 кодирует фермент синтеза кальцитриола [1,25(OH)2D3] - активной формы витамина D3, участвующего в регуляции иммунного ответа и пролиферации клеток. Полиморфизм С/А промотера (-1260) гена CYP27B1 вносит вклад в развитие всех компонентов АПС 2-го типа болезни Аддисона (p=0,0062), АИТ (p=0,0173), болезни Грейвса (p=0,0094) и СД1 (p=0,0028), при этом полиморфизм С/Т интрона 6 (+2838) CYP27B1 оказывает влияние только на развитие хронического АИТ [64].

В основе большинства эндокринных аутоиммунных заболеваний лежит развитие лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрации ткани органа-мишени, связанное с нарушением Т-клеточного иммунитета, а именно - с генерализованным дефектом регуляторных Т-лимфоцитов, в норме контролирующих силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию функции Т-эффекторных клеток (Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток).  Повышение активности киллерных и хелперных субпопуляций приводит к развитию деструкции ткани, атрофии органа и уменьшению продукции гормонов. Кроме того, В-лимфоциты начинают продуцировать аутоантитела к компонентам тканей эндокринных желез, в большинстве представляющие собой внутриклеточные ферменты [24].

Патогномоничным для развития первичной надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза является наличие антител к 21-гидроксилазе и ткани коры надпочечников, для развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы - антител к ТПО, к тиреоглобулину и рецептору ТТГ. При СД1 выявляются антитела к β-клеткам поджелудочной железы (ICA), глутаматдекарбоксилазе-65 (GADA), инсулину (IAA) и тирозинфосфатазе (IA-2), при аутоиммунном гастрите и/или пернициозной анемии - антитела к париетальным клеткам желудка (PCA) и к внутреннему фактору; для целиакии характерно наличие антител к эндомизию (EmA-IgA) и к тканевой трансглутаминазе (tTGA) [9].

В клинической практике у пациентов с одним аутоиммунным заболеванием другие компоненты АПС чаще проявляются лишь после различного по продолжительности латентного периода [12]. Поскольку развитию клинической картины заболевания предшествует длительная фаза скрытых изменений на клеточном уровне, то наиболее эффективным является скрининг на наличие циркулирующих антител, релевантных для других компонентов АПС [65].

В настоящее время некоторые авторы, наряду с манифестной формой заболевания, выделяют неполную (латентную) форму АПС, которая подразделяется на субклиническую и потенциальную [8]. Субклиническая форма представляет собой наличие одного аутоиммунного заболевания в сочетании с одним и более серологическими маркерами других основных составляющих АПС, а также субклиническое нарушение функции второго органа-мишени. Потенциальная форма АПС характеризуется наличием одного эндокринного аутоиммунного заболевания в сочетании с антителами к другим органам, но без нарушения их функции. Латентные формы встречаются гораздо чаще, чем манифестный синдром [12]. Так, у пациентов с СД1 без проявлений надпочечниковой недостаточности антитела к ткани коры надпочечников выявляются в 0,4-1,6% случаев. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы такие антитела обнаружены в 1% случаев. Риск развития клинической надпочечниковой недостаточности в обоих случаях составляет около 30%. При этом у пациентов с изолированной болезнью Аддисона антитела, патогномоничные для развития аутоиммунного тиреоидита или болезни Грейвса, встречаются в 40-58%, а к ткани поджелудочной железы - в 6-20% случаев [12]. В свете этих данных очень важно своевременно выявлять группы риска формирования клинических форм АПС у пациентов с одной аутоиммунной эндокринной патологией. Регулярность, с которой должно проводиться обследование пациентов с СД1 на предмет наличия других аутоиммунных заболеваний, четко не определена. По одним данным, необходимо проводить исследование уровня ТТГ каждые 5 лет с момента установления диагноза СД1 [66]. При этом многие исследователи полагают оправданным скрининг с определением уровня антител к ТПО, ТТГ и свободного Т4 у пациентов с СД1 в дебюте заболевания и далее ежегодно [24]. Согласно рекомендациям Американской Диабетологической Ассоциации (ADA), обследование на предмет патологии функции щитовидной железы с определением уровня ТТГ должно проводиться всем пациентам с впервые выявленным СД1 с последующим контролем через каждые 1-2 года [67]. При повышенном уровне антител к ТПО определение ТТГ может проводиться чаще - 1 раз в 6 мес или 1 раз в год. При обнаружении сниженного уровня ТТГ дополнительно определяют антитела к рецептору ТТГ [24].

Обследование с целью выявления целиакии и аутоиммунного гастрита проводится при установлении диагноза СД1, далее ежегодно в течение 3 лет, а затем 1 раз в 5 лет или при появлении клинических симптомов заболеваний. При повышении уровня антител к тканевой трансглутаминазе и эндомизию для подтверждения диагноза выполняется диагностическая биопсия стенки тонкого кишечника. Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) необходимо проводить также у пациентов с повышенным уровнем антител к париетальным клеткам желудка, анемией и низкими показателями железа и витамина В12, повышенным уровнем гастрина. Особое внимание следует уделять пациентам с уже имеющимися комбинациями нескольких аутоиммунных заболеваний, в частности СД1 - аутоиммунные заболевания щитовидной железы с повышенным уровнем антител к GADA и антител к ТПО [27].

Исследование антител к 21-гидроксилазе на предмет наличия ХНН у пациентов с СД1 проводится в момент установления диагноза, затем каждый год в течение 3 лет и далее 1 раз в 5 лет или при подозрении на развитие данного заболевания. При повышении уровня антител к 21-гидроксилазе необходимо исследование уровня базального кортизола, АКТГ и активности ренина плазмы, а также проведение стимулирующего теста с синактеном. В отсутствие симптомов ХНН, а также при невозможности оценки уровня антител, достаточным является ежегодное определение уровня базального кортизола и АКТГ [68].

При изолированной надпочечниковой недостаточности исследование тиреоидных антител и антител к ткани поджелудочной железы (GADA и/или ICA, IA 2), антител к париетальным клеткам желудка и внутреннему фактору, антител к эндомизию и тканевой трансглутаминазе должно проводиться в дебюте заболевания и в последующем регулярно каждые 2-3 года. При обнаружении повышенного уровня антител рекомендовано выполнение дополнительных тестов (исследование тиреоидной функции, пероральный глюкозотолерантный тест, диагностическая биопсия стенки тонкого кишечника и т.д.) [13].

Терапия эндокринных аутоиммунных заболеваний одинакова вне зависимости от того, является ли оно изолированным или компонентом АПС. Тем не менее не следует забывать, что начало терапии препаратами левотироксина у пациентов с аутоиммунным гипотиреозом и недиагностированной болезнью Аддисона может спровоцировать манифестацию надпочечниковой недостаточности и развитие адреналового криза вследствие способности гормонов щитовидной железы усиливать метаболизм кортикостероидов в печени [69].

Кроме того, у некоторых пациентов с впервые выявленной или декомпенсированной надпочечниковой недостаточностью может отмечаться компенсаторное изолированное повышение уровня ТТГ независимо от наличия антител к ткани щитовидной железы, которое не следует расценивать как проявление первичного гипотиреоза; в таких случаях назначения тироксина не требуется. Данные изменения связаны с выпадением ингибирующего действия глюкокортикоидов на секрецию ТТГ [70].

При одновременном выявлении надпочечниковой недостаточности и первичного гипотиреоза в первую очередь назначается терапия минерало- и глюкокортикоидами. Препараты левотироксина присоединяются при необходимости после полной компенсации ХНН.

У пациентов с СД1 тенденция к учащению гипогликемических состояний, требующая уменьшения дозы инсулина, может быть первым признаком декомпенсации первичного гипотиреоза или манифестации болезни Аддисона. При этом по мере компенсации глюкокортикоидной недостаточности потребность в инсулине увеличивается [71-74].

С другой стороны, манифестация тиреотоксикоза у пациентов с СД1 может приводить к ухудшению метаболического контроля, лабильному течению заболевания, развитию кетоацидоза. При тиреотоксикозе происходит увеличение потребности в инсулине, что требует увеличения суточной дозы инсулина [71].

При появлении нетипичных симптомов у пациентов с одним аутоиммунным заболеванием из группы риска АПС целесообразно исключить другие компоненты АПС.

Таким образом, исследование генетических и иммунологических маркеров, а также систематическое обследование на предмет остаточной функции органа-мишени путем проведения нагрузочных тестов в группах риска АПС взрослых, позволит выявить латентные формы заболевания. Полученные результаты будут способствовать оптимизации методов лечения и динамического наблюдения за пациентами этих групп, своевременному старту терапии и улучшению качества и продолжительности жизни больных, предотвращению внезапного развития жизнеугрожающих состояний (кетоацидотическая кома, адреналовый криз) и тем самым уменьшению смертности.