Длительное время считалось, что для детского возраста характерен только сахарный диабет 1-го типа (CД1). Однако в настоящее время известно, что в детском и подростковом возрасте встречаются и другие типы сд, среди которых наиболее распространены СД 2-го типа (СД2), а также моногенные формы диабета, к которым относят mody (maturity-onset diabetes of the young — диабет взрослого типа у молодых лиц), неонатальный СД и некоторые другие формы.

В большинстве европейских стран на долю СД1 приходится более чем 90% случаев диабета в детском и подростковом возрасте, заболеваемость колеблется от 0,1 до 57,6 на 100 000 детского населения [1]; в РФ она составляет 12,43 на 100 000 детского населения [2]. Значительно реже встречаются СД2 и моногенные формы диабета. Распространенность моногенного диабета в Великобритании составляет 10,8:100 000 [3]. В последних независимых исследованиях показано, что в детском и подростковом возрасте частота моногенных форм диабета составляет 1,1—4,2% от всех форм СД, распространенность в популяции — 2,1—4,6:100 000 [4—6].

К настоящему времени известно 13 генов, приводящих к развитию MODY. Наиболее распространенными формами этой патологии являются MODY2 и MODY3, которые обусловлены мутациями в генах GCK и HNF1α соответственно. «Золотым стандартом» диагностики MODY является выявление мутаций при молекулярно-генетическом исследовании. На этапе клинического обследования важно заподозрить данную форму СД на основании особенностей течения заболевания, чтобы направить пациента на молекулярно-генетическое исследование. Клиническое течение может и не укладываться в классическую характеристику данной формы диабета; только у 50% пациентов с генетически подтвержденным MODY течение заболевания соответствует его классическим критериям [3]. Актуальным остается изучение вариабельности клинического течения и лабораторных характеристик MODY, в первую очередь его наиболее распространенных подтипов — MODY2 и MODY3.

Цель исследования — изучить молекулярно-генетические и клинические особенности MODE2 и MODY3 у детей.

Молекулярно-генетическое исследование генов GCK и HNF1α было проведено у 169 пробандов в возрасте до 18 лет, у которых нарушения гликемии были клинически интерпретированы как проявления MODY — мягкая манифестация, длительный период клинико-лабораторной ремиссии (отсутствие потребности в инсулине или потребность менее 0,4 ед/кг), сохраненная секреция С-пептида при длительности заболевания более 2—3 лет и/или отягощенная наследственность по СД по аутосомно-доминантному типу. MODY2 диагностировался при выявлении гетерозиготной мутации в гене GCK, MODY3 — гетерозиготной мутации в гене HNF1α. Молекулярно-генетическое исследование гена GCK проведено 10 сибсам и 21 родителю пробандов с верифицированным MODY2 и гена HNF1α — 3 сибсам и 9 родителям пробандов с MODY3.

Молекулярно-генетическое исследование проводилось методом прямого секвенирования экзонов 1а, 2—10 и примыкающих участков интронов гена GCK, экзонов 1−10 и примыкающих участков интронов гена HNF1α. Геномная ДНК выделялась из периферической крови с помощью наборов QIAamp DNA blood kit («Qiagen», США). С ПЦР-амплифицированными последовательностями экзонов после очистки (QIAquick PCR Purification kit, «Qiagen», США) проводилась реакция терминирования элонгации (Big Dye Terminator Cycle Sequencing kits V1.1 Ready Reaction, ABI PRISM/PE Biosystems, США), продукт реакции очищался и анализировался с помощью капиллярного электрофореза (ABI PRIZM 310 Genetic Analyzer, ABI PRISM/PE Biosystems, США).

У пробандов с MODY2 (n=62) и MODY3 (n=18) проведен анализ клинических и лабораторных данных, включая оценку уровня HbA1c, базального и стимулированного уровня глюкозы, уровня С-пептида и ИРИ в ходе перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ). Двум пациентам с диагностированной инсулинорезистентностью по индексу HOMA проведен гиперинсулинемический нормогликемический клемп-тест.

Изучение семейного анамнеза включало возраст манифестации, особенность течения, терапию случаев СД у родителей пробандов.

Статистическая обработка проводилась с использованием прикладных программ Microsoft Office Excel 12.0, IBM SPSS Statistics 22. Для показателей с нормальным распределением указывалось среднее значение ± SD, при отсутствии нормального распределения данные представлены в виде медианы (25; 75 процентили). Для сравнения двух независимых выборок по количественным признакам использовался критерий Манна—Уитни, по качественным признакам критерий χ². Достоверными считались различия при p<0,05.

Диагноз MODY2 верифицирован у 85 человек (62 пробандов, 5 сибсов и 18 родителей), MODY3 — у 27 человек (18 пробандов, 1 сибс и 8 родителей). Отношение MODY2 к MODY3 у пробандов составило 3,4:1.

В группе пациентов с MODY2 преобладали мальчики, их доля составила 61,2% против 31,6% в группе пациентов с MODY3 (p<0,05).

При одноплодной беременности при сроке гестации 38—41 нед (92,5%) средняя масса тела при рождении была меньше у пациентов с MODY2 — 3140±500 г против 3640±500 г при MODY3 (р<0,05), средняя длина тела не различалась (51,3±2,3 и 52±2,2 см соответственно).

Нарушения углеводного обмена при MODY2 диагностировались раньше, чем при MODY3 — медиана возраста составила 7,8 года (4,0; 10,5) против 11,8 года (9,7; 13,5) (p<0,01). У лиц с MODY2 в 9 (13,4%) случаях нарушения углеводного обмена были выявлены в возрасте до 1 года (минимальный возраст диагностики — 1 мес). Минимальный возраст диагностики при MODY3 — 8 лет. Диагностика носила случайный характер (при диспансеризации или обследовании по поводу сопутствующего заболевания) в 75,8% при MODY2 и в 55,6% при MODY3 (p>0,05); в 11,1% случаев MODY3 поводом для обследования была выявленная глюкозурия (p<0,01). Обследование проведено в связи с отягощенной по СД наследственностью в 16,1% случаев при MODY2 и в 27,7% при MODY3 (p>0,05). Клинические проявления СД имели место лишь у 8,1% пациентов с MODY2 и у 16,7% с MODY3 (p>0,05). Степень нарушений углеводного обмена была меньше при MODY2: уровень гликемии натощак составлял 6,8 ммоль/л (6,5; 7,4) против 7,7 ммоль/л (6,9; 9,3) при MODY3 (p<0,01), уровень HbA1c — 6,5% (6,1; 6,7) против 6,8% (6,5; 7,9) (p<0,05). При первичной диагностике инсулин был назначен в 3% случаев при MODY2 и в 27,7% при MODY3 (p<0,01). Клинико-лабораторная характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Медиана возраста пациентов при обследовании составила 10,6 года (7,8; 15) при MODY2 и 14,4 года (11,3; 17,5) при MODY3. Длительность заболевания: 2,0 года (0,7; 4,5) при MODY2 и 2,9 года (1,0; 4,1) при MODY3. У пациентов с MODY3 ожирение (SDS ИМТ ≥2) отмечалось чаще (33,3%), чем при MODY2 (8,6%) (p<0,05). В российской популяции ожирение встречается у 5,5% детей, проживающих в сельской местности, и у 8,5% — в городах [7].

Уровень HbA1c ниже диагностического (<6,5%) при MODY2 определялся у 41,3% пациентов, при MODY3 — у 45%, что свидетельствует о недостаточной диагностической информативности этого показателя у детей и подростков с MODY.

Медиана уровня гликемии натощак была выше у пациентов с MODY2 [6,6 ммоль/л (6,0; 7,0)], чем при MODY3 [5,5 ммоль/л (5,0; 6,8)] (p<0,05). При этом нормальный уровень гликемии натощак определялся у 12,1 и 58,8% (p<0,01), нарушение гликемии натощак — у 58,6 и 35,3% пациентов (p>0,05), диабетический уровень — у 29,3 и 5,9% детей (p<0,05) при MODY2 и MODY3 соответственно (рис. 1). Медиана стимулированного уровня гликемии при MODY2 [9,4 ммоль/л (8,3; 10,9)] была ниже, чем при MODY3 [14,3 ммоль/л (12,4; 15,4)] (p<0,01). Следует отметить, что у 21,6% детей с MODY2 уровень гликемии на 120 мин теста достигал диабетических значений и у 66,7% соответствовал нарушению толерантности к углеводам; у 11,7% он был нормальным (рис. 2). При MODY3 уровень гликемии в ходе ПГТТ достигал диабетических значений у всех пациентов. При MODY2 в 22,4% случаев все показатели углеводного обмена (уровень HbA1c, уровень гликемии натощак и на 120-й минуте теста) были ниже диабетических значений. Базальный уровень инсулина и С-пептида при MODY2 и MODY3 значимо не различался. Стимулированный уровень инсулина (рис. 3) и С-пептида (рис. 4) на 60-й минуте теста были выше у пациентов с MODY2 (табл. 2). Инсулинорезистентность (индекс HOM >3,2) была выявлена у 11,7% пациентов с MODY2 и у 11,1% — с MODY3. Двум пациентам c MODY2 проведен эугликемический гиперинсулинемический клемп-тест, в результате которого у обоих подтверждена умерено выраженная инсулинорезистентность (М-индекс — 2,46 и 2,7).

У 1 пациента с MODY2 (мутация в гене GCK p. E256K) был выявлен экстремально высокий уровень инсулина натощак и в ходе ПГТТ: исходно — 321,3 мкЕ/мл, 60-й минуте — 442,1 мкЕ/мл, 120-й минуте — 439,6 мкЕ/мл; уровень С-пептида составил соответственно 2,9, 8,5 и 9,1 нг/мл. Уровень гликемии натощак составил 6,5 ммоль/л, на 60-й минуте — 11,5 ммоль/л и на 120-й минуте — 8,9 ммоль/л. Выявлена инсулинорезистентность (индекс Каро 0,02 (норма более 0,3), HOMA — 92,82 (норма менее 3,4), Матсуда — 0,2, норма более 3,4). По данным эугликемического гиперинсулинемического клемп-теста, также выявлена умеренно выраженная инсулинорезистентность (М-индекс=2,7). При статистической обработке данные ПГТТ этого пациента были исключены из общей группы пациентов с MODY2. У родителей мутаций в гене GCK не выявлено.

Глюкозурия при MODY2 не выявлялась, при MODY3 отмечалась у 6 пациентов (31,6%), при этом у 5 из них уровень HbA1 находился в диапазоне 5,7—7,7%, а у 1 пациентки на фоне декомпенсации СД составил 11,6%. У одного пробанда нарушения углеводного обмена выявлены спустя 7 лет от появления глюкозурии.

В гене GCK выявлена 51 мутация, в том числе 30 ранее не описанных; в большинстве случаев мутации выявлялись однократно (табл. 3).

В гене HNF1α выявлено 12 мутаций, в том числе 4 ранее не описанных, наиболее частая мутация p. P291fs выявлена у 5 (27,8%) пробандов (табл. 4).

Пациенты с MODY2 реже получали сахароснижающую терапию, чем пациенты с MODY3 (рис. 5). Верификация диагноза позволила снизить долю пациентов, получающих инсулин в обеих группах: у пациентов с MODY2 с 11,3 до 4,4% (p>0,05), у пациентов с MODY3 с 27,8 до 5,6% (p>0,05) и увеличить долю пациентов с MODY3, получающих препараты сульфонилмочевины (СМ) c 11,1 до 61,1% (p<0,01). Доза инсулина при MODY2 составляла 0,2—0,4 ед/кг/сут, при MODY3 — 0,1—0,2 ед/кг/сут. При переводе на СМ отмечалось снижение уровня HbA1c (см. табл. 5). Представленные данные демонстрируют важность нозологической идентификации СД для назначения эффективной терапии.

Нарушения углеводного обмена у одного или обоих родителей выявлены в 87,1% случаев при MODY2 и в 94,4% — при MODY3 (p>0,05). При MODY2 нарушения углеводного обмена у матерей выявлены в 46,8% случаев, при MODY3 — в 55,5% (p>0,05); у отцов — в 30,6 и 38,9% случаев соответственно (p>0,05). При MODY2 в 9,7% случаев нарушения углеводного обмена выявлены у обоих родителей. Медиана возраста диагностики при MODY3 [24 года (18,5; 35,25)] ниже, чем при MODY2 [32 года (27; 37)] (p<0,05). СД у родителей был диагностирован в 33,5 и 83,2% случаев, гестационный СД — в 16,2 и 5,6% при MODY2 и MODY3 соответственно. При MODY2 у 32,3% родителей отмечались нарушение гликемии натощак и/или нарушение толерантности к углеводам, которые не встречались при MODY3. При активном обследовании родителей нарушения углеводного обмена выявлены в 4,8% случаев при MODY2 и 5,6% — при MODY3.

Родители пациентов с MODY3 чаще получали сахароснижающую терапию в 94,1% [в 58,8% — инсулин (0,4 ед/кг/сут), в 23,5% — СМ], чем родители пациентов с MODY2 — в 22,2% [в 1,9% — инсулин (0,2 ед/кг/сут)] (табл. 6). После верификации диагноза MODY3 в двух случаях родители были переведены с инсулина на препараты СМ (глибенкламид 5,25 мг/сут, гликлазид 30 мг/сут) спустя 5 и 10 лет от диагностики СД; еще в 2 случаях они отказались от назначения СМ в связи с гипогликемиями при их назначении в анамнезе.

В настоящее время считается, что на долю моногенного СД приходится 1—4% всех форм СД среди детей и подростков [4—6]. MODY является одной из наиболее распространенных форм моногенного СД. К данной форме относят неиммунные случаи СД с аутосомно-доминантным типом наследования, в основе которых лежат мутации в различных генах. Клиническая картина MODY вариабельна как среди подтипов, так и внутри каждого из них: от бессимптомного носительства мутации до инсулинопотребного С.Д. Наиболее распространенными и изученными являются MODY2 и MODY3. Впервые в России обзор литературы, посвященный MODY, опубликован в 2000 г. [27]. Распространенность MODY в России неизвестна, в настоящее время описаны небольшие группы пациентов с данным типом СД: первые случаи MODY2 описаны в 2009 г. в 5 семьях с СД [28], 9 случаев MODY3 выявлены в 3 семьях [29], опубликован анализ 18 пробандов с MODY3 [30], а также описаны отдельные клинические случаи [31, 32]. Наше исследование является наиболее крупным из представленных ранее.

Развитие MODY2 обусловлено инактивирующими мутациями в гене GCK. Связь между такими мутациями и развитием дисфункции β-клеток описана в 1992 г. [33], к 2009 г. было описано 620 мутаций в данном гене [15]. Ген GCK расположен на 7 хромосоме, состоит из 12 экзонов, экспрессируется в поджелудочной железе, печени, головном мозге, эндокринных клетках кишечника [34] и кодирует глюкокиназу — ключевой регуляторный фермент β-клеток, катализирующий первую реакцию гликолитического метаболического пути и обеспечивающего фосфорилирование глюкозы. Глюкокиназа играет важнейшую роль в регуляции секреции инсулина, она является связующим звеном между уровнем гликемии и началом секреции инсулина, ее также называют сенсором глюкозы в β-клетках (скорость фосфорилирования глюкозы в клетках изменяется в зависимости от концентрации глюкозы в крови) [35]. Гетерозиготные инактивирующие мутации в GCK приводят к повышению уровня гликемии, при котором секретируется инсулин, что является основной причиной гипергликемии при MODY2 [36]. В гене GCK не выявлено частых мутаций, каждая из них выявлена преимущественно в одной семье. Мы выявили 30 ранее неописанных мутаций, причем мутация p. C372X была идентифицирована у двух пробандов с СД.

Причиной MODY3 являются мутации в гене HNF1α. В 1996 г. K. Yamagata и соавт. [22] впервые сообщили, что ген HNF1α, кодирующий транскрипционный фактор HNF1Α, ассоциирован с развитием MODY3 [26]. Ген HNF1α картирован на q плече 12 хромосомы и состоит из 10 экзонов, кодирующих 631 аминокислоту. Он экспрессируется в различных тканях, таких как печень, почки, кишечник, поджелудочная железа [37]. В поджелудочной железе HNF1Α участвует в эмбриональном развитии островков [38], а в зрелых β-клетках регулирует экспрессию множества генов, участвующих в метаболизме и транспорте глюкозы (в том числе, путем регуляции пируваткиназы, переносчика глюкозы GLUT2), а также регулирует экспрессию гена инсулина и ключевые ферменты метаболизма глюкозы в митохондриях [38—40]. Наиболее часта мутация p. P291fs в полицитозиновом тракте [41]. В нашем исследовании также наиболее частой была данная мутация, выявленная в 27,8% случаев.

В разных популяциях соотношение MODY2 и MODY3 различно. Среди взрослого населения, как правило, отмечается преобладание MODY3 [42]. В Польше частота MODY2 составляет 83% всех случаев моногенного СД [6], в США среди пациентов в возрасте до 20 лет на долю MODY2 приходится 30% всех случаев MODY, на долю MODY3 — 55% [4], в Норвегии частота MODY2 составляет 35%, MODY3 — 58% [5]. В нашем исследовании MODY2 в детском и подростковом возрасте встречался в 3,4 раза чаще, чем MODY3.

По данным литературы [43], медиана возраста диагностики MODY3 составляет 18—25 лет. У детей с мутацией в гене HNF1α до 10 лет, как правило, нарушений углеводного обмена не выявляется. В нашем исследовании медиана возраста диагностики нарушений углеводного обмена составила 11,8 года. По данным литературы [44], в дебюте СД у пациентов с MODY3 чаще отмечается нормогликемия натощак, при проведении ПГТТ — подъем гликемии на 4,5 ммоль/л и больше. Уровень гликемии натощак постепенно возрастает по мере прогрессирования заболевания [45].

У носителей инактивирующих мутаций в гене GCK гипергликемия натощак определяется уже с рождения, но степень нарушения углеводного обмена с возрастом не прогрессирует [46]. В нашей группе MODY2 у 13,4% пациентов нарушения углеводного обмена диагностировались в возрасте до 1 года, также без выраженного прогрессирования степени нарушений углеводного обмена. Учитывая это, можно предполагать, что соотношение двух подтипов диабета среди лиц старше 18 лет будет смещаться в сторону MODY3. Важную роль в определении соотношения подтипов MODY играют критерии отбора пациентов для проведения молекулярно-генетического исследования. При включении пациентов со степенью нарушения углеводного обмена, соответствующей критериям диагноза СД, многие случаи MODY2 не будут верифицированы. Показано, что предполагаемая распространенность MODY2 сильно занижена. Из 5500 беременных женщин у 390 с уровнем гликемии натощак более 5,1 ммоль/л, проведено исследование гена GCK. У 4 женщин выявлена мутация, что позволило заключить, что MODY2 встречается чаще, чем считалось ранее, а распространенность его составляет предположительно 1:1000 населения [47].

Недооценка встречаемости MODY связана прежде всего с его мягким течением. По нашим данным, клинические проявления СД (полиурию, полидипсия) у детей с MODY2 встречались лишь в 8,1% случаев, а при MODY3 — в 16,7%. Снижения массы тела, кетоза отмечено не было. Несмотря на то что у пациентов с MODY2 был ниже уровень HbA1c и стимулированный уровень гликемии в ходе ПГТТ, уровень гликемии натощак у них был выше, чем у пациентов с MODY3. Степень нарушения углеводного обмена при MODY2 не соответствовала ни одному из критериев диагностики СД (уровень HbA1c, уровень гликемии натощак и на 120 мин ПГТТ) у 22,4% детей и подростков, тогда как при MODY3 у всех пациентов был диагностирован С.Д. При отсутствии данных о наличии СД у родителей активное обследование позволило диагностировать нарушения углеводного обмена в 4,8% случаев при MODY2 и в 5,6% — при MODY3. Степень этих нарушений при MODY3 чаще соответствовала критериям СД, чем при MODY2.

Секреция С-пептида и инсулина у пациентов с MODY2 была выше чем у пациентов с MODY3, что объясняется более глубоким дефектом функции β-клеток при MODY3. Инсулинорезистентность по индексу HOMA была выявлена у 11,7% пациентов с MODY2 (n=8), у 2 из которых отмечалось ожирение, и у 2 (11,1%) пациентов с MODY3 (ожирение во всех случаях). У пациентов с MODY3 инсулинорезистеность могла быть обусловленной сопутствующим ожирением, хотя такое объяснение применимо не всегда [48]. У пациентов с MODY2 без ожирения инсулинорезистентность можно объяснить особенностями глюконеогенеза в печени и секрецией глюкагона. В небольшом исследовании E. Guenat [49] показано, что в ответ на гипогликемию концентрация глюкагона у пациентов с MODY2 превышает таковую у здоровых людей, пороговая концентрация глюкозы в крови, при которой секретируется глюкагон, была на 22% выше, чем у здоровых людей, продукция глюкозы печенью регистрировалась при более высоких показателях гликемии, чем у здоровых людей. Таким образом, при MODY2 отмечается ранний контеррегуляторный ответ на гипогликемию (повышение секреции глюкагона, активация глюконеогенеза в печени). По мнению автора, это объясняться сниженной активностью глюкокиназы в чувствительных к глюкозе клетках центральной нервной системы. В нашем исследовании у 2 пациентов с MODY2 умеренная инсулинорезистентность была подтверждена при поведении гиперинсулинемического нормогликемического клемп-теста, причем у 1 пациента при экстремально высоких показателей инсулина.

Как показывают клинические исследования, примерно у 80% взрослых пациентов с моногенным СД диагностируется СД1 или СД2 [3]. В детском возрасте повышение гликемии у пациентов с MODY нередко расценивают как дебют СД1и назначают терапию инсулином, которая не улучшает показатели гликемии при MODY2 и не является терапией выбора при MODY3, хотя является инвазивной для пациентов. В нашей группе пациентов до верификации диагноза терапия инсулином при MODY2 назначалась в 11,3% случаев, при MODY3 — в 27,8%. У 5,3% пациентов с MODY2 терапия инсулином была продолжена после верификации диагноза в связи с ухудшением показателей гликемии при отмене инсулина. Его назначение в большинстве случаев MODY2 не влияет на средний уровень HbA1c [50].

У пациентов с MODY3 отмечается гиперчувствительность к препаратам С.М. Уровень гликемии натощак у них при назначении СМ снижается в 5,2 раза эффективнее, чем при назначении метформина; гликлазид при MODY3 оказывается в 3,2 раза эффективнее, чем при СД2 [51]. Пациенты с первоначальным диагнозом СД1, получающие инсулин, могут быть переведены на препараты СМ. В исследовании M. Shepherd и соавт. [52] 79% пациентов с ранее диагностированным СД1 после выявления мутации в гене HNF1α были переведены с инсулина на гликлазид; через 39 мес они в 71% случаев оставались без терапии инсулина, медиана HbA1c составила 6,9%. В нашем исследовании у 5 детей с MODY3 отмечалось снижение уровня HbA1c на фоне терапии препаратами СМ. У родителей аналогичный перевод был успешным спустя 5—10 лет после дебюта С.Д. Учитывая прогрессирующую недостаточность β-клеток, у некоторых пациентов препараты СМ со временем теряют эффективность и возникает потребность в инсулинотерапии. Один из родителей с MODY3 в 32 года был переведен с глибенкламида на инсулин в связи с развившимися осложнениями СД.

Анализ результатов собственного исследования и данных литературы показывает сложность клинической дифференциальной диагностики между наиболее распространенными подтипами MODY и важность молекулярно-генетической верификации диагноза. Мы описали достаточно четкие клинические различия разных подтипов MODY, которые могут быть использованы для направления пациентов на молекулярно-генетическое исследование.

1. Среди детей с нарушениями углеводного обмена, не укладывающимися в критерии диагностики СД1, мягким течением заболевания без инсулинопотребности или с потребностью менее 0,4 ед/кг/сут в течение более 2 лет и с сохранной функцией β-клеток, MODY2 и MODY3 выявлены в 47,3% случаев (MODY2 в 3,4 раза чаще, чем MODY3).

2. Гипергликемия натощак более характерна для MODY2: диабетический уровень гликемии или нарушение гликемии натощак определялись в 87,9% случаев против 41,2% таких случаев при MODY3. Уровень гликемии в ходе ПГТТ был ниже диабетических значений у 78,4% детей и подростков с MODY2 и достигал диабетических значений у всех пациентов с MODY3.

3. Наличие ожирения и инсулинорезистентности не исключает диагноз MODY. Ожирение встречалось в 8,6% случаев при MODY2 и в 33,3% — при MODY3. Инсулинорезистентность выявлялась у 11,7% пациентов с MODY2 и у 11,1% — с MODY3.

4. Глюкозурия при mody3 выявляется даже при компенсации углеводного обмена и отсутствует при MODY2.

Благодарности

Авторы благодарят всех детских эндокринологов страны, которые заподозрили у своих пациентов «сахарный диабет не 1-го типа» и без которых данное исследование было бы невозможным.

Конфликт интересов отсутствует.

Опубликованная работа проведена в рамках реализации научной программы, поддержанной грантом Российского научного фонда № 14−35−00026.

Молекулярно-генетические исследования выполнены в рамках программы помощи детям с эндокринной патологией «Альфа-Эндо» при финансовой поддержке «Альфа-групп» и фонда «The « CAF» Foundation for Philanthropy Support and Development.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И., Петеркова В.А., Дедов И.И.

Сбор и обработка материала — Кураева Т.Л., Сечко Е.А., Зильберман Л.И., Иванова О.Н., Майоров А.Ю., Кокшарова Е.О.

Статистическая обработка данных — Сечко Е.А.

Написание текста — Кураева Т.Л., Сечко Е.А.

Редактирование — Петеркова В.А., Дедов И.И..