Синдром аутоиммунитета к инсулину (САИ), или болезнь Хирата, впервые был описан в 1970 г. [1]. Характерными клиническими признаками синдрома являются спонтанные гипогликемии, сопровождающиеся повышенным уровнем инсулина, наличием аутоантител к инсулину при отсутствии предшествующего использования экзогенного инсулина [1, 2]. В настоящий момент описано уже более 300 случаев этого заболевания только в Японии; наибольшее количество случаев заболевания описано среди населения Восточной Азии. В Европе и Америке заболевание встречается в 10—30 раз реже. В Восточной Азии это третья по частоте причина развития гипогликемий после ятрогенной гипогликемии и инсулином [1, 3]. Заболевание характерно для лиц преимущественно 60—69-летнего возраста, несколько чаще встречается у женщин [3]. При лабораторном обследовании на фоне гипогликемий отмечаются крайне высокие значения иммунореактивного инсулина (ИРИ) [3] при значимом, но не столь выраженном повышении С-пептида (так называемые дискордантные показатели ИРИ и С-пептида). Такие изменения показателей ИРИ и С-пептида заставляют предполагать наличие аутоантител к инсулину, которые при радиоиммунном анализе определяются как ИРИ [5, 6]. Антитела к инсулину при болезни Хирата присутствуют в высоком титре у лиц, ранее не получавших инсулина.

В большинстве случаев началу заболевания предшествует прием лекарственных препаратов за 2—6 нед до болезни; в 90% случаев — это лекарства, имеющие в своей структуре SH-группу: метимазол (тиамазол), глутатион, каптоприл, α-липоевая кислота (тиоктацид), имипенем, пенициллин G [1—4]. Реже заболевание манифестирует после приема лекарств без сульфгидрильной группы: кортикостероидов, α-интерферона, дилтиазема, толбутамида, локсопрофена натрия [7]. Описаны случаи развития синдрома и без предшествующей терапии.

Связь между образованием аутоантител к инсулину и лекарствами, содержащими сульфгидрильную группу, объясняют тем, что лекарства с SH-группой способствуют диссоциации дисульфидных мостиков в молекуле инсулина, открывая альфа-цепь антигенпредставляющим клеткам, что приводит к стимуляции Т-клеток у лиц с предрасполагающими гаплотипами (особенно при гаплотипе DRB1*0406) [2, 8].

Механизм развития гипогликемий при САИ предполагают следующий. После приема пищи поджелудочная железа секретирует инсулин, большая часть которого связывается антителами; это проявляется типичными постпрандиальными гипергликемиями, которые приводят к гиперсекреции инсулина. Через некоторое время инсулин диссоциирует из комплекса с аутоантителами, что обусловливает значительное повышение уровня активного инсулина в плазме и развитие гипогликемии [2,7].

Болезнь Хирата часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка [4]. Считается, что САИ на фоне болезни Грейвса обусловлен приемом антитиреоидных препаратов (метимазол). Этот лекарственный препарат является наиболее частой причиной развития САИ [1], поэтому важно помнить о риске развития САИ у пациентов с болезнью Грейвса, получающих лечение метимазолом (тиамазолом). Гипогликемии у таких пациентов часто протекают малосимптомно, проявляются тремором, который характерен для болезни Грейвса и при нормогликемии.

С начала 2000 г. зарегистрировано уже более 20 случаев САИ у лиц, принимавших α-липоевую кислоту (тиоктацид) [7]. Этот препарат часто входит в состав пищевых добавок, а также его нередко используют для лечения диабетической полинейропатии. Гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом (СД) обычно считают ятрогенной, в связи с чем проводят коррекцию сахароснижающей терапии вплоть до ее полной отмены. Учет возможного приема тиоктацида как причины развития САИ позволяет избежать необоснованных обследований и неправильного лечения.

Для болезни Хирата характерно наличие генетической предрасположенности к развитию синдрома. Так, в Восточной Азии предрасполагающими гаплотипами являются HLA-DR4 (они встречается у 97—100% пациентов в Японии) [9], при этом наиболее часто встречается гаплотип DRB1*0406 (у 43% пациентов в Японии) [2]. Другие предрасполагающие гаплотипы включают DQA1*0301, DQB 1*0302, DRB1*0403, DRB1*0407 [4, 10].

САИ обычно имеет благоприятный исход: примерно в 80% случаев через 1—3 мес с момента манифестации происходит спонтанная ремиссия заболевания [10]; реже выздоровление наступает на фоне терапии (около 20%). Наиболее важным мероприятием в лечении является отмена препарата, спровоцировавшего синдром. Пациентам показана диета с частыми дробными приемами пищи, потребление сложных углеводов и ограничение легко усвояемых. Если, несмотря на это, гипогликемии сохраняются, используют медикаментозную терапию, наиболее часто глюкокортикоиды, реже иммуносупрессанты (азатиоприн, 6-меркаптопурин) [6]. Глюкокортикоиды используют с целью подавления продукции аутоантител. Высокоэффективным методом лечения САИ является также плазмаферез [11].

Во всем мире синдром аутоиммунитета к инсулину у детей встречается крайне редко. К настоящему времени описано всего около 10 случаев [4].

Девочка 3,5 лет была госпитализирована в ФГБУ ЭНЦ с жалобами на рецидивирующие гипогликемии, которые впервые появились за 3 нед до госпитализации. У пациентки дважды отмечались эпизоды судорог на фоне гипогликемий, минимальный зарегистрированный уровень гликемии составлял 1,3 ммоль/л.

До 3,5 года эпизодов гипогликемии, симптомов немотивированной слабости, вялости, потери сознания, судорог не было. За 1 мес до манифестации гипогликемии перенесла ОРВИ с повышением температуры тела до 38 ^оС в течение 2—3 дней, получала кагоцел. Ранее ребенок получал энцефабол (пиритинол) — 2 курса по одному месяцу; в течение нескольких месяцев — анаферон (с целью профилактики ОРВИ).

В 3 года 5 мес у девочки внезапно натощак развился абдоминальный болевой синдром. В машине скорой помощи возник судорожный приступ на фоне гипогликемии 1,3 ммоль/л. Для купирования судорожного синдрома и рецидивирующих гипогликемий в первые 3 дня проводилась инфузионная терапия растворами глюкозы. Далее состояние девочки стабилизировалось на фоне частого дробного кормления и выпаивания сладкой жидкостью, однако сохранялись ежедневные гипогликемии натощак (1,3—2,2 ммоль/л).

При гормональном обследовании по месту жительства на фоне гипогликемии 2,2 ммоль/л обнаружено повышение уровня инсулина (17,4 мкМЕ/мл) и С-пептида (8 нг/мл), кетонов в моче выявлено не было. Врачами по месту жительства был заподозрен органический характер гиперинсулинизма. Ребенок был направлен в Москву для дальнейшего обследования.

При обследовании в ФГБУ ЭНЦ показатели ИФР-1, СТГ, кортизола, тиреоидных гормонов в пределах нормы (табл. 1). Для уточнения генеза гипогликемий была проведена проба с голоданием. На фоне 3-часового голодного промежутка развилась гипогликемия (2,5 ммоль/л) и выявлен аномально высокий уровень инсулина (> 1000 мкЕд/мл) и высокий уровень С-пептида (16 нг/мл), низкий уровень кетонов крови (0,1 ммоль/л) (табл. 2). Учитывая неадекватно высокие показатели инсулина, была проведена повторная проба с голоданием, на которой были получены идентичные результаты: уровень инсулина вновь превысил 1000 мкЕд/мл, С-пептида — 9 нг/мл (табл. 3). При повторном определении инсулина на фоне нормогликемии сохранялись крайне высокие его значения (> 1000 мкЕд/мл). Было рекомендовано частое дробное питание, проводился контроль гликемии в течение суток. На фоне частого кормления и дополнительного приема быстрых углеводов гипогликемий зафиксировано не было, однако при увеличении голодного промежутка до 4 ч они рецидивировали, но имели малосимптомный характер и легко купировались приемом пищи. В ходе контроля гликемии в течение суток колебания гликемии составили от 2,0 до 16 ммоль/л через 1—1,5 ч после приема быстрых углеводов. В ходе перорального глюкозотолерантного теста отмечалось аномальное повышение гликемии до 14,7 ммоль/л на 90-й минуте однако к 120-й минуте гликемия нормализовалась (6,9 ммоль/л) (рис. 1).

При УЗИ органов брюшной полости объемного образования поджелудочной железы не выявлено.

Таким образом, в ходе обследования и наблюдения за пациенткой были получены крайне противоречивые результаты. С одной стороны, атипичная клиническая картина в виде поздней манифестации заболевания (только в 3,5 года) и нормального развития ребенка исключает врожденные формы гиперинсулинизма, с другой — неоднократно зафиксированный аномально высокий уровень инсулина на фоне как гипо-, так и нормогликемии не укладывается в картину инсулиномы. Учитывая высокие показатели С-пептида, ятрогенные гипогликемии (подколки инсулина) были исключены. В связи с этим мы заподозрили наличие у девочки синдрома аутоиммунитета к инсулину.

При оценке уровня аутоантител к инсулину выявлено выраженное повышение их титра: более 100 Ед/мл (при норме до 10 Ед/мл). Уровень других аутоантител (к тирозинфосфотазе, глутаматдегидрогеназе, островковым клеткам) не превышал нормы (табл. 4). При проведении HLA-типирования у пациентки были обнаружены два предрасполагающих гаплотипа к САИ: DRB 1 04- и DQA 1* 0301.

Таким образом, клинические (гиперинсулинемические гипогликемии, возникшие спонтанно на фоне полного здоровья у ребенка 3,5 года) и лабораторные признаки (чрезвычайно высокий уровень инсулина и не столь значительное повышение С-пептида, повышенный титр аутоантител к инсулину), а также обнаружение предрасполагающих гаплотипов, позволили диагностировать у ребенка синдром аутоиммунитета к инсулину.

В связи с установленным диагнозом и рецидивированием гипогликемий даже при частом кормлении (через 3—4 ч) пациентке была начата терапия преднизолоном в стартовой дозе 20 мг/сут (1,4 мг/кг/сут) с целью подавления иммунного ответа. Через несколько дней отмечалась нормализация показателей гликемии при обычном режиме питания; гипогликемии не регистрировались. При повторном пероральном глюкозотолерантном тесте на 11-й день терапии нормогликемия сохранялась в ходе всей пробы, однако регистрировались прежние высокие цифры ИРИ (> 1000 мкЕд/мл) и антител к инсулину (>100 Ед/л). При контрольной пробе с голоданием в течение 13,5 ч развилась гипогликемия (2,2 ммоль/л) при низком уровне кетонов (0,1 ммоль/л). Через 1 нед после начала терапии было начато постепенное снижение доз преднизолона с полной его отменой через 1 мес.

При обследовании по месту жительства через 2 мес после окончания терапии сохраняется нормогликемия на фоне обычного режима питания. Гликемия натощак 3,5—5 ммоль/л, уровень инсулина 29 мкЕд/мл при гликемии 4,6 ммоль/л; 14-часовая проба с голоданием отрицательная, однако сохраняется повышенный уровень антител к инсулину (24,4 Ед/мл). Через 8 мес после окончания терапии клинически — нормогликемия, 13-часовая проба с голоданием отрицательная; на фоне гликемии 3,7 ммоль/л уровень инсулина 4,3 мкЕд/мд, уровень антител к инсулину нормализовался — 4,5 Ед/мл (рис. 2).

Таким образом, с момента начала терапии глюкокортикоидами у девочки отмечалась нормализация углеводного обмена, лабораторно через 2 мес после окончания терапии —уменьшение уровня антител к инсулину, через 8 мес — полная клиническая и лабораторная ремиссия заболевания.

Данный клинический случай — первое описание синдрома аутоиммунитета к инсулину у ребенка в Российской Федерации. Определить провоцирующий фактор в данном случае достаточно сложно. Возможно, повлияла предшествующая терапия энцефаболом за 1 мес до начала болезни (это препарат пиритинола, который в своей структуре имеет дисульфидный мостик) (рис. 3). Не исключена роль анаферона (препарат антител к гамма-интерферону). Однако ранее описанных случаев развития этого синдрома на фоне терапии указанными препаратами нами в литературе не найдено. Данный клинический случай отражает типичное течение заболевания: внезапное начало гипогликемий, крайне высокие значения инсулина при менее значимом повышении С-пептида, высокий уровень аутоантител к инсулину, выявление характерных гаплотипов, нормализация гликемии на фоне иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами и сохранение нормогликемии после ее прекращения, тенденция к снижению уровня инсулина и антител к инсулину через 3—4 мес от начала болезни, полная нормализация лабораторных показателей через 10 мес от начала болезни.

Интересно, что при определении уровня инсулина по месту жительства и в ФГБУ ЭНЦ выявлены значимые различия (17 и >1000 мкЕд/мл), что можно объяснить различными методами определения инсулина.

Прогноз заболевания для пациентки благоприятный. В дальнейшем важна профилактика рецидивов заболевания путем устранения действия провоцирующих факторов (в частности, исключения приема лекарств с SH-группой).

Данный случай свидетельствует о том, что при наличии атипичной клинической картины в совокупности с крайне высокими значениями инсулина и появлением аутоантител к инсулину без предшествующей инсулиновой терапии в дифференциальный диагноз гипогликемического синдрома следует включить САИ (после исключения ятрогенного характера гипогликемий и органического гиперинсулинизма). Данное положение актуально как для взрослых, так и для детей. Диагностика САИ позволит начать своевременную адекватную терапию (или определить выжидательную тактику, поскольку в 80% случаев наступает спонтанная ремиссия болезни), отказаться от ненужных исследований и оперативного вмешательства.

Дополнительная информация

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.