Претибиальная микседема (ПМ), или тиреоидная дермопатия, – одно из внетиреоидных проявлений болезни Грейвса (наряду с эндокринной офтальмопатией и тиреоидной акропатией). Распространенность П.М. среди пациентов с болезнью Грейвса (БГ) колеблется от 0,5 до 4,3% [1]. Тиреоидная дермопатия часто сочетается с эндокринной офтальмопатией и редко – с акропатией. В настоящее время считается, что в патогенезе ПМ принимают участие клеточные иммунологические, молекулярные факторы, а также факторы внешней среды. Предполагается вовлеченность в процесс антител к рецепторам тиреотропного гормона (АТ-рТТГ) и инсулиноподобного фактора роста-1 (АТ-рИФР-1).

Специфическое расположение тиреоидной дермопатии в области голени (ПМ развивалась в области голени даже на поверхности кожи, пересаженной из другой области [2]) также вызывает ряд вопросов. Одна из теорий объясняет подобную локализацию гетерогенностью фибробластов, другая – связывает расположение патологического процесса с механическими факторами.

Течение и исход ПМ зависят не только от лечения, но и от исходной тяжести процесса. Более чем у ½ пациентов с легкой формой ПМ развивается полная или частичная ремиссия, тогда как тяжелая форма с трудом поддается терапии. Раннее выявление признаков ПМ необходимо для предотвращения тяжелой лимфатической обструкции. Все пациенты с эндокринной офтальмопатией должны быть тщательно осмотрены на предмет ПМ.

Роль активирующих АТ-рТТГ в развитии тиреотоксикоза при БГ хорошо изучена. Однако патогенез экстратиреоидных проявлений заболевания представляется более сложным.

Последние исследования продемонстрировали сложный каскад реакций, вовлеченных в активацию аутоиммунного процесса в тканях кожи претибиальной области.

Предполагается, что патогенетические процессы в тканях при ПМ и эндокринной офтальмопатии схожи между собой. В обоих случаях ключевую роль играют дифференцировка и пролиферация фибробластов, синтез гликозаминогликанов (гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата).

Рецептор тиреотропного гормона (рТТГ), главный аутоантиген при БГ, представляет собой сопряженную с G-белком молекулу с крупным экстрацеллюлярным доменом. Именно ему отводится ключевая роль в патогенезе ПМ. В пользу данной теории говорит высокий титр АТ-рТТГ в крови практически у всех пациентов с ПМ, в том числе и на фоне эутиреоза [3]. У пациентов с тиреоидной дермопатией (но не у здоровых лиц) на фибробластах кожи претибиальной области присутствуют экстрацеллюлярные участки рецептора ТТГ [4, 5]. Тем не менее имеются данные о наличии рТТГ в коже плеча, ягодиц и крайней плоти у здоровых людей [6].

Не так давно внимание ученых сместилось с рТТГ на рецептор ИФР-1 как главный аутоантиген в развитии экстратиреоидных проявлений БГ [7]. Фибробласты ретробульбарной клетчатки содержат повышенное количество рецепторов рИФР-1, коррелирующее с активностью эндокринной офтальмопатии [8]. На клеточных культурах было показано, что стимуляция фибробластов ИФР-1 значительно увеличивает секрецию ими гиалуроновой кислоты. АТ к рецептору ИФР-1 в настоящий момент не обнаружены [9].

Так как ни ТТГ, ни моноклональные антитела М22 не активируют фосфорилирование рецептора ИФР-1, предполагается, что за это отвечает взаимодействие двух рецепторов. В частности, при стимуляции фибробластов, полученных от пациентов с эндокринной офтальмопатией, низкими дозами М22 рТТГ модулирует активность рИФР-1, усиливающую секрецию гиалуроновой кислоты [10] (рис. 1).

Специфическая локализация тиреоидной дермопатии, вероятнее всего, связана с механическими факторами, такими как травма и медленный лимфатический отток. Предположительно низкий лимфоотток увеличивает период полужизни цитокинов. Травма может провоцировать активацию фибробластов и активную продукцию ими гликозаминогликанов. Описаны случаи тиреоидной дермопатии предплечья, плеча, ладони, верхней части спины и шеи после травм соответствующих участков тела [11].

При пересадке кожи с претибиальной области микседема развивалась как в местах пересадки, так и в области голени, что также свидетельствует в пользу механической теории [12].

Теория гетерогенности фибробластов в разных областях кожи в настоящий момент рассматривается как менее обоснованная.

Курение считается высоким фактором риска как эндокринной офтальмопатии, так и ПМ [13]. Допускается, что курение усугубляет атоиммунные процессы в тканях [14].

Распространенность ПМ колеблется от 0,5–4,3% среди пациентов с болезнью Грейвса и эндокринной офтальмопатией (ЭО) легкой и средней тяжести; среди лиц с ЭО, требующей декомпрессии орбит и/или сопровождающейся нейропатией зрительного нерва, она достигает 13% [12, 15].

В типичных случаях на коже обеих голеней появляются участки лилового, желтого, коричневого цвета (рис. 2 и в

Диагностика ПМ, как правило, не вызывает затруднений. При сочетании ПМ с ЭО титры АТ-рТТГ значимо выше, чем в отсутствие этих проявлений БГ [22]. Отсутствие АТ-рТТГ в сыворотке крови делает диагноз ПМ маловероятным [16]. Это может свидетельствовать о более тяжелом течении аутоиммунного процесса у лиц с дерматологическими экстратиреоидными проявлениями БГ, ввиду чего ПМ может служить сигналом к более активному выявлению и лечению ЭО. В сомнительных случаях для подтверждения диагноза выполняется биопсия кожи.

При окраске гематоксилином и эозином видна фрагментация коллагеновых волокон (рис. 3 и в

Поскольку тяжелая форма ПМ с трудом поддается терапии, крайне важно выявление симптомов на начальной стадии. Все пациенты с БГ, в особенности с ЭО, должны быть тщательно осмотрены на предмет ПМ.

Более чем у ½ пациентов с легкой формой ПМ развивается полная или частичная ремиссия. Таким образом, раннее выявление признаков ПМ является принципиальным для предотвращения тяжелой лимфатической обструкции.

Предполагается существование субклинической стадии ПМ, выявление которой имеет важнейшее значение для ранней инициации терапии. J. Wortsman [23] обнаружил плотные отложения муцина в сосочковом слое дермы у пациентов с БГ и ЭО без клинических признаков тиреоидной дермопатии. Автор сделал вывод, что отложение мукополисахаридов – распространенное явление при БГ, а ПМ – клиническое проявление поздних стадий патологического процесса.

S. Shih и соавт. [24] с помощью цифрового инфракрасного тепловизора выявили очаговое снижение температуры в области поражения у пациентов с ПМ и в 65% случаев среди пациентов с БГ без явных признаков тиреоидной дермопатии. Авторы объясняют подобные изменения скоплением гликозаминогликанов, нарушающих теплопередачу от крупных артерий к поверхности кожи. Также были выделены ультразвуковые признаки ПМ – гипоэхогенность, утолщение эпидермиса и дермы, нечеткая граница между дермой и подкожной клетчаткой. Значимые различия ультразвуковых показателей у лиц с БГ без ПМ и здоровых людей отсутствовали, что авторы связывают с малой выборкой здоровых лиц.

В связи с относительной редкостью ПМ крупные рандомизированные исследования с оценкой различных методов лечения этого состояния отсутствуют. Лечение П.М. в первую очередь должно быть направлено на достижение эутиреоза. Предполагается, что как гипер-, так и гипотиреоз, возникший вследствие консервативного или радикального лечения БГ, провоцируют возникновение или усугубляют течение ПМ [25, 26].

В качестве превентивной меры может служить тотальная абляция щитовидной железы (как способ элиминации АТ-рТТГ), однако данные на этот счет весьма противоречивы.

Местное применение глюкокортикоидных препаратов, таких как клобетазола пропионат, триамциналона ацетонид, достаточно эффективно, если лечение было начато в течение первых нескольких месяцев от возникновения ПМ [27, 28]. При узловой и бляшковидной формах ПМ инъекции кортикостероидов в пораженную область дают выраженный положительный эффект вплоть до полной ремиссии [29, 30].

C. Lan и cоавт. [31] провели рандомизированное исследование по изучению различных схем лечения претибиальной микседемы инъекциями триамциналона ацетонида. Наиболее эффективным оказалось местное введение раствора триамциналона ацетонида 1 раз в 7 дней. Данные о преимуществе системного применения кортикостероидов при тяжелых формах ПМ отсутствуют. При выраженном лимфостазе можно рекомендовать декомпрессионную физиотерапию [32].

Недавно появились отдельные сообщения о положительном эффекте хирургического удаления пораженных очагов [33]. Поскольку ранее неоднократно были описаны случаи рецидива ПМ в области послеоперационных рубцов и механической травмы, применение хирургического метода лечения не может быть рекомендовано. Сообщалось об успешном применении плазмафереза [34, 35] и аналогов соматостатина [36–38] при ПМ.

Более глубокое понимание патогенеза экстратиреоидных проявлений БГ должно обеспечить возможность более таргетной и совершенной терапии ПМ. К препаратам-кандидатам относятся ритуксимаб, ингибиторы тирозинкиназы, блокаторы рецепторов ТТГ и ИФР-1 [39].

Данные о патогенезе ПМ весьма неоднозначны, а клинические рекомендации по ведению пациентов с этим состоянием отсутствуют. Предполагается, что для манифестации ПМ необходима длительная и интенсивная аутоиммунная агрессия. Роль АТ-рТТГ и АТ-рИФР-1 в патогенезе ПМ исследована недостаточно.

Вероятнее всего, главными триггерами ПМ являются травма и нарушенный лимфоотток в области нижних конечностей. При типичном течении ПМ локализуется на латеральной поверхности обеих голеней и бывает представлена диффузной, опухолевой, бляшковидной или слоновой формами. Описаны также случаи развития тиреоидной дермопатии предплечья, плеча, ладони, верхней части спины и шеи после травмы, а также в местах шрамов и ожогов. ПМ чаще возникает после манифестации эндокринной офтальмопатии, в течение первых 2 лет с момента выявления гипертиреоза. Ранняя диагностика ПМ в настоящий момент сводится к регулярному профилактическому осмотру претибиальной области. Диагностическая биопсия показана лишь в сомнительных случаях. Наличие субклинической стадии ПМ требует подтверждения. Поддержание эутиреоза, отказ от курения, избегание травмы и ношения тесной обуви, нарушающей нормальный лимфоотток, могут снижать риск возникновения ПМ у пациентов с БГ. Из-за относительной редкости ПМ крупные рандомизированные исследования с оценкой различных методов лечения этого состояния отсутствуют.

Легкая форма в ряде случаев может регрессировать без какой-либо терапии, однако способна переходить в более тяжелую. Учитывая более благоприятный исход при раннем начале терапии, рекомендуется начинать лечение при выявлении первых признаков ПМ.

В ряде публикаций отмечен положительный эффект применения глюкокортикостероидов (ГКС) под окклюзионной повязкой при легкой и средней степени ПМ; при более тяжелых формах эффективны инъекции ГКС и аналогов соматостатина в очаг поражения. Хирургическое удаление пораженных очагов в настоящее время не рекомендуется ввиду частого рецидивирования ПМ в области послеоперационных рубцов.

Дальнейшее изучение этиопатогенеза, выявление предикторов и факторов риска ПМ, а также разработка методов ранней диагностики помогут снизить риск возникновения ПМ и развития ее тяжелых форм.

Источник финансирования: работа выполнена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Согласие пациентов: пациенты дали авторам письменное разрешение на использование своих медицинских данных и изображений для публикации в журнале «Проблемы эндокринологии».

Участие авторов: сбор, анализ данных литературы, написание статьи, подготовка графических материалов – Сабанова Е.А.; редактирование статьи – Фадеев В.В., Львов А.Н., Потекаев Н.Н.; все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Сведения об авторах

*Сабанова Екатерина Артуровна [Ekaterina A. Sabanova, MD]; адрес: Россия, 119435, Москва, ул. Погодинская, 1 [address: 1 Pogodinskaya street, Moscow, 119435, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5402-9795; eLibrary SPIN: 4698-2260; e-mail: ekaterina.sabanova@gmail.com

Фадеев Валентин Викторович, д.м.н., профессор, член-корр. РАН [Valentin V. Fadeyev, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3026-6315; eLibrary SPIN: 6825-8417; e-mail: walfad@mail.ru

Потекаев Николай Николаевич, д.м.н., профессор [Nikolai N. Potekaev, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9331-7714; eLibrary SPIN: 8862-5688; e-mail: mcdik-f2@zdrav.mos.ru

Львов Андрей Николаевич, д.м.н., профессор [Andrey N. Lvov, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3875-4030; eLibrary SPIN: 1053-3290; e-mail: alvov@mail.ru