Уточнение качественного состава нутриома человека предполагает проведение фундаментальных исследований, направленных на выяснение физиологической роли минорных биологически активных веществ, эссенциальность которых для организма на данном этапе развития нутрициологической науки не установлена. Это в полной мере относится к группе так называемых условно-эссенциальных микроэлементов, включающей, в частности, ванадий, бром, бор, кремний. Анализ современной литературы свидетельствует о процессе накопления клинического материала и экспериментальных данных в пользу участия этих микроэлементов в формировании резистентности организма к неблагоприятным факторам окружающей среды, в функционировании системы иммунной защиты, реализации когнитивных возможностей и др.

Особый интерес представляет ванадий, имеющий порядковый номер 23 в периодической таблице химических элементов Д.И. Менделеева, относящийся к группе переходных металлов и обозначаемый символом V (атомная масса 50,942, конфигурация внешних электронов атома 3D3 4S2).

В организм человека ванадий поступает с пищей и водой [1, 2]. Содержание ванадия в пищевых продуктах варьирует в диапазоне 1–30мкг/кг. Концентрации ванадия в интервале 1–5 мкг/кг обнаружены в растительных маслах, фруктах и овощах. Цельные зерна злаковых культур, продукты моря, мясо и молоко содержат ванадий в диапазоне 5–30 мкг/кг. Ванадий содержится также в фасоли, горохе, моркови, свекле, грибах, вишне и землянике и многих других продуктах. Морская рыба содержит больше ванадия, чем пресноводная. Основные формы ванадия в составе пищевых продуктов – ванадилы и ванадаты [3, 4]. Среднее суточное потребление ванадия оценивается в настоящее время в 10–20 мкг, хотя ранее приводились значительно большие оценки среднесуточного потребления этого микроэлемента: (до 2 мг) [5].

Неорганические соединения ванадия плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте: (0,1–2,0%); всасывание хелатных комплексов ванадия, по-видимому, возрастает на порядок. Рекомендованное суточное потребление и максимальный безопасный уровень суточного потребления ванадия не определены, однако считается, что потребление 10–60мкг ванадия в сутки является безопасным.

В организме человека ванадий присутствует в двух стабильных ионных формах: катион ванадил (IV) VO²⁺ и анион ванадат (V) (H²VO)^4-. При этом в организме ванадат преобразуется в ванадил под влиянием глютатиона, NADH, фенольных (хиноновых) соединений [6]. Общее содержание ванадия в организме человека составляет примерно 1 мг. Хелаторами и возможными транспортерами ванадия в организме являются такие вещества, как глютатион, цитрат, лактат, трансферрин, альбумин, иммуноглобулины и аскорбиновая кислота [7, 8]. В системном кровотоке ванадил обладает большим сродством к сывороточным белкам альбумина, трансферрина, иммуноглобулина, чем ванадат [9]. Ванадий связывается с холо-трансферрином (holo-hTF), который насыщен железом. Комплекс ванадий-трансферрин поступает внутрь клетки через трансферриновые рецепторы [10]. Большая часть ванадия располагается в эритроцитах. Концентрация ванадия в сыворотке достигает 1–2 мкг/л [11, 12]. Ванадий аккумулируется в почках, печени, костях и селезенке. Он выводится преимущественно с мочой со средней скоростью 8 мкг/сут. Средняя концентрация ванадия в моче составляет 0,1–0,2 мкг/л [13].

Электрохимическое сродство ванадата с фосфатным анионом позволяет ванадию замещать фосфор в ряде ферментов. Антагонизм фосфата-ванадата (V) отмечается в фосфатазах, фосфорилазах и киназах [4]. Ванадат поступает в клетки через анионные каналы, тогда как ванадил (IV) – путем пассивной диффузии. Связанный с трансферрином ванадил транспортируется внутрь клетки путем эндоцитоза [14].

В цитоплазме клетки ванадий присутствует, в основном, в форме ванадила (IV). Высокий уровень ванадата (V) в клетке является причиной повышения количества свободных радикалов. В дальнейшем, ванадил и перекись водорода в реакции Фентона вновь образуют ванадат и гидроксильный радикал (HO˙). Однако ванадат быстро связывается с цистеиновыми остатками протеинов и не определяется в цитоплазме [2]. Комплекс ванадат-цистеиновые остатки белков в присутствии H₂O₂ также подвергается окислению и формированию свободных радикалов [15, 16]. Известно, что цистеиновые остатки локализуются в активных центрах ферментов, а их инактивация приводит к блокированию ферментов.

Имеется достаточно много экспериментальных данных о физиологическом действии ванадия – модуляции активности ряда ферментов, способности тормозить синтез жирных кислот, подавлять синтез холестерина, снижать уровень кофермента, А и кофермента Q, стимулировать утилизацию глюкозы, усиливать перекисное окисление липидов, влиять на процессы возбуждения в головном мозге. Нехватка ванадия в организме, по некоторым данным, приводит к задержке натрия и воды; может также иметь место декомпенсация сахарного диабета.

Краткая методология написания обзора:

В первую очередь нами были изучены нормативные документы, регулирующие физиологические потребности в тех или иных веществах.

Просмотрены следующие ресурсы:

1. U.S. Department of Health & Human Services National Institutes of Health

https://ods.od.nih.gov/Health_Information/Dietary_Reference_Intakes.aspx

2. The official website of the Government of Canada Dietary reference intakes

https://www.canada.ca/en/health-canada/services/food-nutrition/healthy-eating/dietary-reference-intakes/tables.html#eeer

3. British nutrition foundation

https://www.nutrition.org.uk/

4. Nutrients Reference Values for Australia and New Zealand

https://www.nrv.gov.au/

5. Âhttp://www.ataglanceseries.com/nutrition/appendix/appendix.pdf

Документ с большим количеством ссылок на сайты разных стран с национальными нормами физиологической потребности

6. French Agency for Food, Environmental and Occupational Health & Safety

https://www.anses.fr/en/system/files/NUT2012SA0103Ra-1EN.pdf

Практически все изученные нормативные документы либо не содержат сведений о нормах потребления ванадия, либо ссылаются на: Dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper, iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium and zinc, IOM, 2001 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25057538. При этом все зарубежные нормы в России официально не признаются и могут иметь только справочное значение.

Данных об адекватном уровне потребления ванадия в официальном отечественном документе [МР 2.3.1.2432–08 Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации] нет.

Для основного поиска источников использовали интернет ресурс PubMed, помимо этого использовали базы данных Scopus и Web of Science. Также была использована некоммерческая поисковая система Google Scholar. Сайт ResearchGate использовался только для доступа к полному тексту статей.

Этапы и ключевые слова поиска (формирование блоков обзора):

1-й этап: vanadium, vanadium in food;

2-й этап: vanadium mechanism of action;

3-й этап: vanadium physiological functions, hypoglycemic effect of vanadium, vanadium and diabetes, hypolipidemic effect of vanadium, vanadium complexes и др.;

4-й этап: vanadium toxicity.

Основные используемые фильтры:

1. дата опубликования статьи;

2. количество цитирований статьи;

3. журнал, в котором опубликована статья.

Особый интерес вызывает возможность использования ванадия в комплексной терапии сахарного диабета [17]. При этом активно разрабатываются и тестируются различные неорганические и органические соединения ванадия [18, 19]. Одним из условий фармакологической эффективности соединений ванадия является возможность их трансформации в соответствующие комплексы оксида ванадия (IV) при физиологических значениях pH [20]. Имеются указания на образование комплекса ванадия с розиглитазоном, который является селективным агонистом ядерных рецепторов PPARγ [21]. Также есть примеры получения комплексов ванадия с витамином, А [22], флавонолом [23].

Анализ современных зарубежных публикаций свидетельствует о том, что добавление соединений ванадия к рациону животных с индуцированным или генетически обусловленным сахарным диабетом 2-го типа нормализует уровни глюкозы и инсулина крови, снижает резистентность к инсулину, а также способствует регенерации β-клеток. Так, у животных с индуцированных сахарным диабетом, принимавших бис (α-фуранкарбоксилат)оксованадий (IV) в дозах 0,02, 0,06 и 0,2 ммоль/кг массы тела в течение 12 недель, улучшались показатели углеводно-жирового обмена: снижался уровень свободных жирных кислот в жировой ткани и печени, снижался синтез ЛПНП и триглицеридов [24]. Использование другого органического комплекса ванадия (IV) у мышей с ожирением и индуцированным диабетом сопровождалось нормализацией уровня глюкозы без влияния на прирост массы тела [4]. Аналогично, введение хлородипиколината ванадия крысам со стрептозотоциновым диабетом приводило к снижению концентрации глюкозы и повышению толерантности к глюкозе, что сопровождалось изменением активности ферментов метаболизма углеводов [25]. Комбинированное введение инсулина и ванадия крысам с индуцированным диабетом сильнее снижало сывороточные концентрации глюкозы, провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, а также повышало уровень адипонектина, чем изолированное введение обоих агентов [26].

В таблице

Результаты клинических исследований эффективности ванадия менее убедительны, нередко в силу недостаточной продолжительности некоторых исследований [38, 39]. Однако у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа прием бис (этилмальталат)оксованадия (IV) по 20 мг/сут в течение 28 дней снижал концентрации глюкозы и HbA_1c [39], а применение сульфата ванадила в дозе 100–150 мг/день на протяжении 4 нед приводило к снижению концентрации глюкозы натощак [40]. В результате перорального приема метаванадата натрия (100 мг/сут в течение 6 нед) у 40 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа снизились уровни HbA_1c, ЛПНП, триглицеридов, а также индекс массы тела (ИМТ) [41]. Также была продемонстрирована эффективность длительного (30 мес) приема ванадилсульфата пациентами с сахарным диабетом 1-го типа – снижение концентрации глюкозы и общего холестерина [42].

Механизмы действия ванадия на углеводно-жировой обмен можно условно разделить на инсулинозависимый и инсулиннезависимый. Эффект ванадия может реализовываться непосредственно на уровне адипоцитов [43]. При моделировании алиментарного ожирения содержание ванадия в жировой ткани значимо снижается по мере усиления воспалительной реакции и инсулинорезистентности [44]. Инсулинозависимый эффект ванадия обусловлен способностью потенцировать действие инсулина за счет ингибирования фермента тирозинфосфатазы (PTP-1В); дефосфорилирование молекул рецептора инсулина приводит к развитию инсулиновой резистентности, ожирению, сахарному диабету 2-го типа [45, 46].

Ванадий также может стимулировать пролиферацию β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, что сопровождается повышением продукции инсулина [32]. Помимо инсулиномиметического эффекта ванадия, отмечено его инсулинонезависимое влияние на обмен глюкозы, что подтверждается индукцией экспрессии GLUT4 у лабораторных животных с сахарным диабетом [47]. Напротив, замещение ванадатом (V) фосфатных групп глюкозо-6-фосфатазы блокирует действие фермента [48].

Одним из механизмов реализации инсулинонезависимого действия ванадия является модуляция сигналинга PPARγ [49–51]. К таргетным генам PPARγ относятся гены, кодирующие лептин, адипонектин, транспортеры глюкозы, цитокины и целый ряд других соединений [52]. Модуляция PPARγ-сигналинга соединениями ванадия способна менять экспрессию данных генов. В частности, продемонстрирована ванадий-индуцированная продукция и мультимеризация адипонектина [53].

Соединения ванадия предотвращают деградацию PPARγ, индуцированную провоспалительными сигналами. Предполагается, что существенную роль в этом процессе играет образование комплекса PPARγ-HSP60. Наряду с активацией PPARγ ванадилацетилацетонат повышает активность p38 митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) [51].

Кроме этого, ванадий прямо или опосредованно ингибирует широкий спектр ферментов, например, глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназу, липопротеинлипазу, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназу, гликогенсинтетазу и, напротив, стимулирует активность Na⁺-K⁺-АТФаз, H⁺-K⁺-АТФаз, аденилаткиназы, фосфофруктокиназы, холинэстеразы и др. [54].

В начале 80-х годов прошлого века высказывались опасения, что терапевтически эффективные дозы соединений ванадия могут перекрываться дозами, оказывающими токсическое воздействие на организм, которые, согласно [55], составляют 0,2–0,3 мМ/кг массы тела. Так, по данным [56], острая смертельная доза (LD₅₀) составляет 0,15 мМ/кг массы тела для метаванадата натрия. Позже были получены данные, что ввиду плохой биодоступности (низкое всасывание в сочетании с высокой скоростью экскреции ванадия) токсические и терапевтические дозы ванадия не перекрываются.

Типичными клиническими проявлениями токсичности ванадия являются: диарея (легкая), рвота, спазмы гладкой мускулатуры кишечника, зеленый язык, бронхоспазм (тяжелый), неврологические расстройства и необратимое повреждение почек [57, 58]. Ванадий (V) оказывает токсическое действие на печень, индуцируя окислительный стресс и гибель клеток печени.

Токсичность ванадия зависит от химической формы, пути введения и дозы. Дозы ниже 0,01 мМ считают безопасными и способными проявлять биологическую активность, тогда как дозы выше 1,0 мМ рассматривают как токсичные в случае их продолжительного использования.

Предполагается, что применение хелатных соединений ванадия может улучшить поглощение, распределение или переносимость препаратов, благодаря возможности использования доз, гораздо ниже токсичных [56]. Одновременное введение комплексообразующих агентов может уменьшить потенциально токсичные эффекты ванадия. Например, совместное введение ванадия с тироном (4,5-дигидроксибензол-1,3-дисульфонат натрия), не уменьшая гипогликемического эффекта, снижало накопление V в почках, костях, печени и сердце [59], а совместное введение с мелатонином снижало токсические эффекты микроэлемента [57].

Вопрос о физиологической функции ванадия остается открытым, однако к настоящему времени получено много данных о его корригирующем влиянии при нарушении углеводного и жирового обмена. Соответственно основной проблемой возможного использования соединений ванадия в антидиабетической терапии является поддержание баланса между благоприятным эффектом и неотделимым риском нежелательных эффектов.

Источник финансирования. Работа проведена за счет средств субсидии на выполнение Программы научных исследований президиума РАН «Разработка формулы оптимального питания: обоснование состава нутриома и микробиома человека» на 2018–2020 гг. (тема № 0529−2018−0111).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Сидорова Ю.С. – сбор, обработка и анализ публикаций, написание текста статьи (разделы: Ванадий в терапии сахарного диабета и Острая токсичность); Скальная М.Г. – написание текста актуальности; редактирование текста статьи в целом; Тиньков А.А. – сбор и обработка материала к статье; написание текста статьи (раздел: Механизм действия); Мазо В.К. – написание текста введения, редактирование текста статьи в целом.

Информация о вкладе каждого автора. Все авторы внесли значимый вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Сведения об авторах

Сидорова Юлия Сергеевна*, к.б.н. [Yuliya S. Sidorova, PhD], адрес: Россия, 109240, Москва, Устьинский проезд, д. 2/14 [address: 2/14 Ustiinskiyproezd, Moscow, 109240, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2168-2659; eLibrarySPIN: 1978-7905; email: sidorovaulia28@mail.ru.

Скальная Маргарита Геннадиевна, д.м.н., профессор [Margarita G. Skalnaya, MD, PhD, professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1099-2560; SPIN-код: 7079-4874; email: skalnaya@yandex.ru.

Тиньков Алексей Алексеевич, к.м.н. [Aleksey A Tinkov, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0348-6192; eLibrary SPIN: 3329-3442; email: tinkov.a.a@gmail.com

Мазо Владимир Кимович, д.б.н., проф. [Vladimir K. Mazo, PhD, professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3237-7967; eLibrary SPIN: 4142-4720; email: mazo@ion.ru

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Сидорова Ю.С., Скальная М.Г., Тиньков А.А., Мазо В.К. Влияние соединений ванадия на нарушения углеводного и жирового обмена // Проблемы эндокринологии. – 2019. – Т. 65. – №3. – С. 184-190. https://doi.org/10.14341/probl10093