Гестагены (gestagena; лат. gesto — носить, быть беременной + греч. genes — порождающий, производящий; синонимы: прогестины, прогестагены) — группа природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона. Относятся к С21-стероидам, в основе которых лежит скелет прегнана. Важнейший природный гестаген — 4-прегнен-3,20-дион, или прогестерон [1].
Физиологическая функция прогестерона у женщин заключается в основном в обеспечении возможности наступления и затем в поддержании беременности (гестации) — откуда и название как самого гормона — прогестерона, так и всего класса лекарственных препаратов — прогестины, или гестагены.
Прогестерон и его синтетические аналоги — прогестины способствуют образованию нормального секреторного эндометрия у женщин, вызывают переход слизистой оболочки матки из фазы пролиферации в секреторную фазу, а после оплодотворения способствуют ее переходу в состояние, необходимое для имплантации и развития оплодотворенной яйцеклетки.
A. Csapo и соавт. [2] показали важную роль прогестерона в течение первых недель беременности. В первом исследовании удаление желтого тела до 7 нед гестации приводило к прерыванию беременности. Далее было обнаружено, что даже после удаления желтого тела беременность можно сохранить путем введения прогестерона извне.
Недостаточная секреция прогестерона в лютеиновую фазу цикла может приводить к снижению восприимчивости эндометрия и считается одной из главных причин нарушения имплантации в спонтанных и стимулированных циклах. Прогестерон также уменьшает возбудимость и сократимость гладкой мускулатуры матки и маточных труб, неадекватная сократительная активность которых может привести к эктопической беременности, самопроизвольному выкидышу.
Недавно полученные результаты [3, 4] показывают, что защитный эффект прогестерона на ранних сроках беременности может быть связан с изменением иммунной реакции матери. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, увеличивается. В присутствии прогестерона эти лимфоциты продуцируют защитный белок — прогестерониндуцируемый блокирующий фактор (ПИБФ). Физиологическое течение беременности характеризуется высоким уровнем экспрессии гена ПИБФ в децидуальной ткани. При привычном невынашивании, угрозе выкидыша синтез ПИБФ нарушен, что обусловливает необходимость дополнительного введения прогестерона [3, 4].
Таким образом, основные свойства прогестерона — защита эндометрия, обеспечение полноценной имплантации и сохранение беременности позволяют широко применять препараты прогестеронподобного действия в акушерско-гинекологической практике. Спектр использования этих препаратов достаточно велик — это проведение прогестероновой пробы, гормональный гемостаз, лечение недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, лечение и профилактика гиперпластических процессов эндометрия, эндометриоза, эндокринных форм бесплодия, а также устранение угрозы прерывания беременности и, кроме того, использование в качестве заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с физиологической или патологической аменореей.
В настоящий момент на фармацевтическом рынке существует множество лекарственных препаратов с прогестеронподобным действием, внедренных в клиническую практику в разное время и обладающих определенными недостатками и преимуществами.
Используемые ранее синтетические производные прогестерона (ацетоксипрогестерон, прегнин) имели ряд побочных эффектов, в связи с чем их применение в клинической практике прекращено или ограничено. Первыми препаратами были производные норстероидов — норэтистерон (норколут, примолют-нор), аллилэстренол (туринал), которые обладали, кроме прогестеронподобной, еще незначительной эстрогенной, минералокортикоидной и андрогенной активностью.
В связи с успехами фармакологии в настоящее время в клинической практике отдают предпочтение препаратам натурального прогестерона и его аналогам. Они не оказывают андрогенное, анаболическое и эстрогенное действие. Первыми производными прегнана (натурального прогестерона) были 17-оксипрогестерона капронат и масляный раствор прогестерона, предназначенные для внутримышечного введения. Затем появились препараты для перорального (дюфастон, утрожестан) и вагинального введения (утрожестан, эндометрин, утрогест, крайнон).
В 1961 г. впервые на фармацевтическом рынке появился препарат дидрогестеронa для перорального введения. Дюфастон — аналог натурального прогестерона и сегодня широко используется в гинекологической практике. Признавая несомненные положительные эффекты препарата, следует отметить наличие лишь единичных работ, указывающих на сравнительную эффективность дидрогестерона при лечении гинекологических заболеваний, в частности, гиперпластических процессов и эндометриоза, а также переносимость препарата при длительном использовании. Кроме этого, вводимый дидрогестерон не тестируется в плазме периферической крови.
Для перорального приема, до конца 80-х годов XX века, также использовали натуральный микронизированный прогестерон (утрожестан). Важным свойством утрожестана для сохранения беременности является его способность ингибировать действие окситоцин на миометрий за счет активности основных метаболитов. В то же время с активностью метаболитов связано и некоторое седативное влияние на ЦНС после перорального применения утрожестана. При этом пациентки часто предъявляют жалобы на слабость, сонливость, головокружение.
В связи с вышесказанным большинство специалистов отдают предпочтение вагинальному пути введения микронизированного прогестерона, так как при этом не отмечено побочного влияния на ЦНС.
Трансвагинальный путь введения имеет следующие преимущества: отсутствие локальной болезненности как при внутримышечном пути введения, отсутствие системных побочных эффектов [6] и отсутствие эффекта первичного метаболизма в печени, как при пероральном приеме, а также быстрая абсорбция, высокая биодоступность и локальный эффект действия на эндометрий [7].
Первые препараты для вагинального применения были не коммерческими, а составленными фармацевтами. Первым коммерческим препаратом вагинального прогестерона в США был вагинальный гель с доказанной высокой эффективностью. В некоторых европейских странах натуральный микронизированный прогестерон для вагинального введения (утрожестан) был одобрен даже раньше, чем гель. Другим новейшим препаратом натурального прогестерона в США является эндометрин, одобренный FDA (Контроль продуктов и лекарств), в виде таблеток для вагинального применения [5].
Исследования показывают, что с помощью вводимого вагинально прогестерона (суппозитории) можно достичь уровня прогестерона в сыворотке крови, аналогичного таковому в овуляторную и лютеиновую фазы цикла [7].
Как установлено Т. Levy и соавт. [6], благодаря «эффекту первичного прохождения через матку», вводимый вагинально прогестерон приводит к высоким концентрациям прогестерона в матке.
При исследовании фармакокинетики вводимого вагинально прогестерона (в виде таблеток 100 мг) при постоянном применении не выявлено влияния на гормональный, липидный профиль и функцию печени, а также случаев гиперплазии эндометрия, отмечена хорошая переносимость и безопасность [6].
Несмотря на все очевидные преимущества вагинального пути введения микронизированного прогестерона, в клинической практике известны случаи возникновения зуда, жжения во влагалище, отека наружных половых органов. Нередки жалобы пациенток на дискомфорт, связанный с ощущением «вытекания» препарата.
В настоящее время для преодоления ограничений обычных дозированных форм, вводимых вагинально, разработаны новые подходы, такие как применение мукоадгезивных или биоадгезивных полимеров, чувствительных к рН и температуре, липосом, наноэмульсий, наночастиц, множественных эмульсий и гидрогелей, позволяющих контролировать и пролонгировать высвобождение лекарств [8].
В экспериментальном исследовании [9] выявлено, что для адгезии к эпителию слизистой оболочки важны физико-химические свойства нерастворимых в воде полимеров (в эксперименте сравнивали способность к биоадгезии различных полимеров к слизистой желудка кролика). Биоадгезивность повышается по мере увеличения плотности зарядов и тем выше, чем проще структура полимера. В этом процессе кислотность и количество воды на поверхности контролируют протекание адгезии. Кислотность среды — рН является контролирующим фактором. Роль физического взаимодействия между цепями полимера наиболее выражена у поликарбофила. Благодаря этим свойствам поликарбофил и был выбран в качестве носителя для геля.
Биоадгезивный полимер поликарбофил, легкосетчатая полиакриловая кислота, может оставаться на ткани влагалища в течение 3—4 дней и таким способом служить платформой для высвобождения лекарств. Свойства полимера, такие как кислая рН и полиэлектролитная природа ионизированной формы полимера, могут изменять локальную рН и уровень гидратации ткани, что эффективно для лечения местной патологии и длительной биологической защиты слизистой влагалища от проникновения инфекционных агентов. Гидратация ткани влагалища происходит посредством увеличения кровотока влагалища. И наконец, наполнение полимерного геля натуральным прогестероном позволяет достигать полной секреторной трансформации эндометрия при низком уровне лекарства в сыворотке крови, что проявляется более низкой частотой побочных эффектов [10].
Формой прогестерона для вагинального введения, содержащей биоадгезивный полимер поликарбофил, является гель с продолжительным действием — крайнон 8%, (производство компании «Merck Serono», Швейцария).
Крайнон (гель прогестерона) представляет собой биоадгезивный вагинальный гель, содержащий микронизированный прогестерон в виде эмульсии. Носителем является эмульсия «масло в воде», содержащая набухающий в воде, но водонерастворимый полимер поликарбофил. Препарат поставляется в форме однокомпонентного полиэтиленового аппликатора для одноразового применения. Каждый аппликатор содержит 1,125 г геля Крайнона, в состав которого входят 90 мг (8% гель) прогестерона и вспомогательные вещества.
Крайнон обеспечивает контролируемое непрерывное высвобождение прогестерона, которое необходимо для реализации всех преимуществ непосредственного попадания в орган-мишень, так как диффузия прогестерона из шейки матки к ее дну занимает около 5 ч, после чего достигаются устойчивые тканевые концентрации. Непрерывное функционирование биоадгезивной системы доставки обеспечивает доступность прогестерона, как минимум, в течение 48 ч после однократной вагинальной аппликации, поэтому препарат эффективен при введении 1 раз в сутки. Без специальной системы контролируемого постоянного высвобождения, разработанной для Крайнона, поддержание устойчивой концентрации в эндометрии в течение такого интервала дозирования (24—48 ч) невозможно.
Основным побочным эффектом геля прогестерона является скопление его масс во влагалище, что иногда может вызывать местное раздражение [5].
При сравнении эффективности перорального и вагинального способа применения микронизированного прогестерона в нескольких исследованиях установлены преимущества вагинального пути введения.
Несмотря на то что при пероральном приеме прогестерон в микронизированной форме абсорбируется, его биодоступность мала из-за интенсивного метаболизма в печени [11]. Полная предецидуальная трансформация эндометрия не может быть достигнута при пероральном приеме. При внутримышечном и вагинальном пути введения изменения эндометрия сходны с таковыми при нормальном менструальном цикле, хотя уровень прогестерона в тканях выше при внутримышечном введении [11].
D. De Ziegler и R. Fanchin [11] установили, что вагинальное применение геля прогестерона (Крайнон 8% 1 раз в день) так же эффективно, как и внутримышечные инъекции у женщин с неактивными яичниками. Предполагают, что благодаря низкой частоте системных побочных эффектов вагинальный гель прогестерона может повысить приемлемость длительной ЗГТ у женщин с аменореей.
Исследование у женщин в постменопаузе показало, что биодоступность вагинального прогестерона в виде геля (Крайнон 8% 90 мг) выше, чем перорального прогестерона в виде капсул (Прометриум 100 мг) [12].
При сравнении эффективности внутримышечного и вагинального пути введения прогестерона в исследованиях отмечена сравнимая эффективность обоих способов, но приемлемость и удобство использования, несомненно, выше при вагинальном способе применения.
В исследовании [13] установлено, что вагинальный путь введения обеспечивает концентрации прогестерона в эндометрии, намного превосходящие те, которые предполагали получить при достигнутых концентрациях прогестерона в сыворотке крови. Авторы показали, что концентрация прогестерона в эндометрии была заметно выше у женщин, получавших прогестерон вагинально (1,38±0,6 и 0,38±0,19 нг/мг протеина в группе вагинального и внутримышечного введения соответственно; p<0,02), несмотря на более низкие ее величины в сыворотке крови (4,17±0,56 и 32,32±11,06 нг/мл соответственно; p<0,001).
В другом исследовании [14] также было выявлено, что концентрация прогестерона в эндометрии была выше при вагинальном введении микронизированного прогестерона у женщин-реципиентов эмбрионов с нефункционирующими яичниками, чем у женщин с нормальной овуляцией или у женщин-реципиентов с наиболее высокой концентрацией прогестерона в плазме после внутримышечного введения прогестерона 2 раза в день (36,56±8,27, 4,45±1,27, 0,95±0,32 нмоль/л соответственно). Вагинально вводимый микронизированный прогестерон обеспечивает синхронную секреторную трансформацию эндометрия у женщин с нефункционирующими яичниками, готовящихся к переносу донорских эмбрионов.
В большом проспективном исследовании K. Silverberg и соавт. [15] выявлено, что у молодых пациенток (25—35 лет) в программе ЭКО поддержка лютеиновой фазы с помощью вагинального геля (Крайнон 8%) обеспечивает достоверно большую частоту наступления беременности, чем внутримышечное введение масляного раствора прогестерона. У пациенток старшего возраста (35—44 лет) Крайнон и масляный раствор прогестерона, видимо, одинаково эффективны.
В другом исследовании [16] установлено, что вагинальный гель (Крайнон 8%) и внутримышечный раствор прогестерона одинаково эффективны для поддержки лютеиновой фазы цикла ЭКО.
В метаанализе [17] выявлено, что при ежедневном использовании внутримышечного прогестерона 50 мг, вагинальных капсул масляного раствора прогестерона 200 мг 3 раза в день и 90 мг прогестерона вагинально в биоадгезивном геле эффект в отношении частоты клинической и прогрессирующей беременности при ВРТ был сравним. Достоверно более низкая частота выкидышей отмечена при использовании вагинального геля по сравнению с внутримышечным прогестероном.
В ретроспективном исследовании [18] показано, что вагинальный путь введения прогестерона (Крайнон 8% 90 мг/сут) для поддержки лютеиновой фазы лучше внутримышечного (Пронтогест 50 мг/сут), так как отмечена более высокая частота имплантации, а также частота наступления беременности и клинической беременности в циклах ИКСИ, но не ЭКО.
При сравнении разных лекарственных форм прогестерона для вагинального введения в ряде исследований получены разноречивые результаты.
Исследование у молодых здоровых женщин показало, что одна вагинальная капсула, содержащая 200 мг прогестерона (Утрогест 200 мг). обладает более высокой биодоступностью, чем доза геля, содержащая 90 мг прогестерона. После введения капсулы почти на 50% больше прогестерона было биодоступно, чем после аппликации геля, но уровень прогестерона тестировали только в плазме периферической крови [19].
В проспективном многоцентровом рандомизированном контролируемом открытом с параллельными группами исследовании III фазы [20] продемонстрировано, что поддержка лютеиновой фазы в циклах ВРТ с помощью капсул Утрогеста (ТМ) 200 мг (3 раза в день) или Крайнона (ТМ) 8% геля (2 раза в день) при вагинальном введении приводит к сходным результатам в отношении частоты имплантации, прогрессирующей беременности и частоты выкидышей, оба вида терапии равноценны и безопасны.
Частота наступления клинической беременности (58,7% против 44,3%) и частота имплантации (32,04% против 23,89%) были достоверно выше в группе Крайнона (вагинальный 8% гель 90 мг, 1 раз в день) по сравнению с таковыми в группе Утрожестана (вагинальные капсулы 200 мг 4 раза в день), используемых для поддержки лютеиновой фазы в циклах ЭКО/ИКСИ с переносом эмбрионов на стадии бластоцисты [21].
При сравнении комбинированной поддержки лютеиновой фазы в цикле ЭКО с помощью перорального микронизированного прогестерона в капсулах (Утрожестан 100 мг 3 раза в день) и вагинального геля (Крайнон 8%) и монотерапии с помощью вагинального геля (Крайнон 8%) выявлено, что эффективность и переносимость комбинированной терапии и монотерапии сравнимы, но частота кровотечения и частота выкидышей выше при монотерапии [22].
При сравнении еженедельного вагинального кольца с прогестероном и вагинального геля с прогестероном (Крайнон 8% 90 мг) в качестве поддержки лютеиновой фазы выявлено, что применение вагинального кольца с прогестероном обеспечивает адекватную трансформацию эндометрия и сравнимо по эффективности и безопасности с вагинальным гелем, однако имеет преимущество в виде использования 1 раз в неделю вместо ежедневно вводимых доз [23].
Проведенный N. Polyzos и соавт. [24] метаанализ представляет доказательство того, что не существует достоверных различий между вагинальным гелем и другими вагинальными формами прогестерона в отношении частоты наступления клинической беременности.
И наконец, подтверждены преимущества поддержки лютеиновой фазы с помощью вагинального геля прогестерона в циклах стимуляции яичников и внутриматочной инсеминации.
В рандомизированном проспективном исследовании [25] выявлено, что частота наступления клинической беременности на цикл и на пациентку была достоверно выше в группе пациенток, получавших поддержку лютеиновой фазы в виде вагинального геля прогестерона (Крайнон 8%) в циклах стимуляции яичников и внутриматочной инсеминации при бесплодии неясного генеза (21,1 и 39,4% соответственно), по сравнению с таковой в контрольной группе без поддержки лютеиновой фазы (12,7 и 23,8% соответственно).
Таким образом, в литературе имеются сообщения об использовании различных вагинальных суппозиториев с прогестероном и сравнении их с вагинальным гелем. Несмотря на различия полученных результатов в отношении эффективности форм прогестерона, следует подчеркнуть некоторое преимущество геля прогестерона. В исследовании V. Mahaguna и соавт. [26] отмечено, что рН большинства вагинальных суппозиториев колебался от 4,22 до 7,68, составив в среднем 6,30 (нормальный рН влагалища <5,0), в то время как у геля рН 2,8. Это обусловлено кислой средой биоадгезивного полимера поликарбофила, рКа которого составляет 4,3 и который обладает высокой буферной емкостью. Аппликация геля приводит к снижению вагинальной кислотности. Изменения вагинальной рН обеспечивают объективный показатель длительности действия геля. В одном исследовании у женщин в постменопаузе изучали длительность действия геля на основании измерений показателя вагинальной кислотности — рН. Отмечено, что после первой аппликации вагинальная рН изменяется недостоверно, но через 24 и 72 ч после первой аппликации отмечено достоверное снижение рН. Показатель кислотности оставался достоверно сниженным в течение 168 ч после применения 3 или 5 аппликаций, при этом средний показатель рН во влагалище поддерживался на уровне ниже 5,0 в течение этого периода. Показано, что продолжительность действия геля составляет 4 дня, подтверждением послужили субъективные оценки ощущения увлажняющего эффекта геля. Как известно, поддержание кислой среды во влагалище в течение длительного времени имеет дополнительные преимущества в отношении обеспечения защиты от инфекций [27].
Таким образом, в настоящее время в распоряжении врачей существует большой выбор лекарственных средств прогестероноподобного действия, обладающих достаточной клинической эффективностью в плане обеспечения полноценной секреторной трансформации эндометрия и поддержки ранних сроков беременности, что позволяет индивидуально подбирать препараты и пути их введения с учетом переносимости, побочных действий и предпочтения пациентки. В то же время, с точки зрения осуществления принципа «максимум пользы, минимум вреда», предпочтительно применение производных натурального прогестерона, особенно во время беременности и в циклах лечения бесплодия. Наиболее эффективным и хорошо переносимым следует признать вагинальный гель, содержащий натуральный прогестерон, использование которого способствует формированию ряда положительных биологических эффектов: адекватной трансформации эндометрия и длительной биологической защите слизистой влагалища от проникновения инфекционных агентов, что обеспечивается свойствами биоадгезивного полимера поликарбофила. Все перечисленные эффекты особо значимы при необходимости назначения прогестерона в течение длительного времени: ЗГТ, беременность, лечение бесплодия в программах ЭКО.