Этиологическая структура осложнений, связанных с привычной потерей беременности на ранних сроках, разнообразна [3, 7, 9, 14]. I триместр беременности является наиболее значимым, в этот период происходит эмбриогенез, закладка и формирование фетоплацентарного комплекса. Угроза прерывания беременности в I триместре осложняет нормальное течение беременности и приводит к спонтанным абортам, развитию плацентарной недостаточности, внутриутробному страданию плода [3, 5, 12]. Известно, что прогестерон играет очень важную роль в организме женщины. До наступления беременности он вызывает децидуальную трансформацию эндометрия, подготавливает его к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, в период гестации способствует росту и васкуляризации миометрия, снижает возбудимость матки путем нейтрализации действия окситоцина, подавляет тканевые иммунные реакции и др. [1, 2, 13, 15, 21, 23]. Прогестерон способствует полноценной секреторной трансформации эндометрия, необходимой для внедрения бластоцисты. Также во время беременности гестагены обеспечивают рост и развитие миометрия, его васкуляризацию и релаксацию путем нивелирования влияния окситоцина и снижения синтеза простагландинов [4, 6, 16, 19]. Осложнения на начальных этапах гестации могут быть следствием как неполноценного стероидогенеза, так и недостаточности рецепторного аппарата эндометрия. Для успешной имплантации эмбриона необходимо согласование во времени готовности эндометрия к имплантации с развитием эмбриона (так называемое «имплантационное окно») [6, 11, 18, 22]. Коррекция гормонального фона позволяет нормализовать состояние эндометрия и обеспечить адекватный бластогенез и плацентацию [6, 24]. Принципиальную роль в подготовке слизистой оболочки матки к имплантации играет прогестерон.

Общепризнано, что для нормального исхода беременности иммунная система женщины должна распознать ее. При нормально протекающей беременности в лимфоцитах периферической крови присутствуют рецепторы прогестерона, причем доля клеток, содержащих такие рецепторы, возрастает по мере увеличения срока гестации. В случае угрозы прерывания беременности доля клеток, содержащих рецепторы прогестерона, существенно ниже, чем у здоровых женщин, находящихся на том же сроке беременности. Ряд ученых [9, 10, 14, 17, 20, 21] полагают, что увеличение числа рецепторов прогестерона при беременности может быть вызвано присутствием эмбриона, который выступает в роли хорионического аллоантигенного (чужеродного) стимулятора. В большинстве случаев (50-60%) причиной выкидышей являются гормональные нарушения, структурные аномалии хромосом зародыша, инфекции, эндокринные расстройства, анатомические дефекты у матери и др. При нормально протекающей беременности желтое тело, а позже плацента вырабатывают достаточное количество прогестерона. В его присутствии активируемые лимфоциты вырабатывают специальный белок - прогестерониндуцированный блокирующий фактор (ПИБФ), который оказывает антиабортивное действие [18, 19, 21, 22]. Как известно, при сохранении беременности на фоне лютеиновой недостаточности формируется первичная плацентарная недостаточность. Для ее профилактики необходима полноценная подготовка к беременности и правильное ведение пациенток с угрожающим и привычным невынашиванием. В ранние сроки (2-4 нед) самопроизвольные выкидыши более чем в 50% случаев обусловлены хромосомными аномалиями, поэтому не рекомендуется применять гормональные и иммунные методы терапии, когда причина выкидыша не ясна и не проводилось обследования женщины до беременности. При угрозе прерывания в I триместре беременности необходимо срочно выполнить ультразвуковое исследование (УЗИ) для определения жизнеспособности эмбриона, так как нередко признаки угрозы появляются уже после его гибели. При положительных данных УЗИ, свидетельствующих о жизнеспособности эмбриона, рекомендовано начать комплексную сохраняющую терапию, а именно:

1. Седативная и антистрессовая терапия (экстракт валерианы внутрь 30 капель 3 раза в сутки или настойка пустырника внутрь 1,5 мл (30 капель) 3 раза в сутки, длительность терапии определяют индивидуально ± диазепам, 0,5% раствор внутримышечно 2 мл при стрессовых ситуациях). Исходя из данных исследований, доказавших антистрессовое воздействие препаратов магния (у принимающих его больных снижается интенсивность тревоги на 60%), назначают препараты магния как базисную терапию всем пациенткам вне зависимости от патогенетических механизмов привычного невынашивания. Магний при приеме внутрь дает не только седативный эффект и нормализует сон, но также снижает тонус матки, улучшает работу кишечника: магния лактат/пиридоксин 470 мг (содержит 48 мг магния)/5 мг внутрь 2 таблетки 2 раза в сутки или 1 таблетка утром, 1 таблетка днем и 2 таблетки на ночь, длительно или оротовая кислота, магниевая соль 500 мг (содержит 32,8 мг магния) внутрь 2 таблетки 2 раза в сутки, длительно. В отсутствие побочных эффектов препараты магния для приема внутрь могут применяться длительно, до ликвидации угрозы прерывания и в процессе всей беременности для восполнения дефицита магния, который нередко сопровождает беременность. Препараты магния следует с осторожностью использовать при артериальной гипотонии. Побочным действием пероральных препаратов магния является вздутие кишечника. В случае развития данного осложнения дозу лекарственного средства следует уменьшить до нормализации функции кишечника.

2. Спазмолитическая терапия - дротаверин внутрь 40-80 мг 2-3 раза в сутки в течение 2-20 сут или папаверин, свечи, ректально 20 мг 2-3 раза в сутки, в течение 2-20 сут. При выраженной боли назначают: дротаверин внутримышечно 40-80 мг 2-3 раза в сутки на протяжении 2-20 сут. Длительность применения спазмолитиков определяется клиническими проявлениями угрозы прерывания (боли внизу живота и/или пояснице): от 2-3 дней до 2-3 нед. Противопоказанием к назначению является лишь индивидуальная непереносимость [4, 6, 16, 20].

3. Высокоэффективным является прямое воздействие на рецепторы прогестерона за счет восполнения недостатка эндогенного прогестерона при помощи лекарственных средств - прогестагенов. Современным эффективным синтетическим гестагенным препаратом является дидрогестерон, который благодаря своему строению легко абсорбируется при пероральном введении. Дидрогестерон в дозе 20-30 мг вызывает в эндометрии полноценную фазу секреции, поддерживает беременность. Дидрогестерон не вызывает феминизации плода мужского пола и не оказывает побочного действия на функции печени и свертываемость крови. Не вызывает таких проявлений, как угревые высыпания, огрубение голоса, гирсутизм и маскулинизации половых органов плода женского пола, не дает метаболических эффектов. При высокой биодоступности у препарата отсутствуют метаболиты с андрогенной или эстрогенной активностью. Основным метаболитом дидрогестерона является 20α-дигидроксидидрогестерон, который также обладает прогестагенной активностью. Антиабортные эффекты прогестерона в течение ранней беременности вызваны также модуляцией материнского иммунного ответа. Доказано, что в присутствии дидрогестерона активизированные лимфоциты синтезируют белок - ПИБФ. Последний предотвращает воспалительные и вторичные тромботические реакции отторжения трофобласта за счет увеличения асимметричных нетоксичных блокирующих антител, а также блокады дегрануляции клеток естественных киллеров и за счет индукции T-лимфоцит-2 (Th2)-зависящих цитокинов, перемещая баланс в сторону Th2-клеток, т.е. цитопротективного иммунного ответа [9, 11, 18, 19, 21, 22]. Возмещая недостаточность лютеиновой фазы при угрозе или привычном прерывании беременности, оказывает также расслабляющее действие на мускулатуру матки. При угрожающем выкидыше в комплекс лечения рекомендуется включать прием 40 мг данного препарата одномоментно, затем по 10 мг каждые 8 ч до исчезновения симптомов прерывания беременности. При привычном выкидыше назначают 10 мг дидрогестерона 2 раза в сутки до 18-20-й недели беременности.

Появляется все большее количество данных в пользу того, что иммуномодулирующее действие гормонов имеет важное значение для поддержания нормальной функции эндометрия. В ряде исследований [1, 4, 6] показана роль иммунной системы при беременности и, в частности, увеличение количества рецепторов прогестерона на лимфоцитах по мере развития беременности. В присутствии прогестерона или его аналога дидрогестерона лимфоциты вырабатывают ПИБФ. В результате иммунологических эффектов ПИБФ увеличивается активность Тh2-клеток, способствующих нормальному протеканию беременности, и снижается активность Т-хелперных клеток 1-го типа (Th1), оказывающих неблагоприятное действие на беременность. Авторы показали, что дидрогестерон также способен сместить соотношение Тh2/Th1 в благоприятную сторону и тем самым повысить вероятность успешной беременности. Этот эффект был подтвержден в двух клинических исследованиях, показавших, что дидрогестерон снижает частоту самопроизвольных абортов у женщин с угрозой выкидыша или привычным выкидышем в анамнезе [4, 6, 16, 24]. Концентрация ПИБФ растет по мере увеличения срока гестации, но исчезает по истечении 40 нед при нормально протекающей беременности. Одновременное уменьшение выработки цитокинов Тh1 влечет за собой снижение активности естественных киллерных клеток и тем самым способствует нормальному исходу беременности. На фоне приема дидрогестерона происходит достоверное повышение концентрации ПИБФ-позитивных лимфоцитов, что влечет за собой вышеописанные изменения в иммунной системе, направленные на сохранение беременности. В случаях же отсутствия ПИБФ концентрация цитокинов Th1 повышается и одновременно активизируются естественные киллерные клетки, что повышает вероятность аборта. При угрозе выкидыша или преждевременных родах уровень ПИБФ значительно ниже, чем при нормально протекающей беременности. При недостатке ПИБФ активность естественных киллерных клеток возрастает примерно в 4 раза [5, 6, 10, 11, 19, 22]. При начавшемся аборте для остановки кровотечения могут использоваться различные кровоостанавливающие лекарственные средства (ингибиторы фибринолиза). Транексамовая кислота обладает антифибринолитическим, противовоспалительным и антиаллергическим свойствами, не влияет на гемостаз, ее можно использовать в I триместре беременности: транексамовая кислота внутривенно капельно 5-10 мл (250-500 мг) в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 1-2 раза в сутки или внутримышечно 2 мл (100 мг) 2-3 раза в сутки до остановки кровотечения, затем внутрь 250-500 мг 3 раза в сутки, в течение 5 сут. Этамзилат является ангиопротектором, повышает устойчивость капилляров, нормализует их проницаемость, улучшает микроциркуляцию, не обладает гиперкоагуляционными свойствами: этамзилат внутривенно или внутримышечно 250-500 мг 2-3 раза в сутки, до остановки кровотечения, затем внутрь 250 мг 3 раза в сутки, в течение 5 сут.

Цель исследования - определить возможности и оценить эффективность комплексной сохраняющей терапии у пациенток с угрозой прерывания беременности (клиническим симптомокомплексом и наличием ретрохориальной гематомы по данным УЗИ) в I триместре беременности.

Обследованы 100 беременных с ретрохориальной гематомой. В исследование включены перво- и повторнобеременные в возрасте от 22 до 46 лет (средний возраст 29,3 года). Группу сравнения составили 60 женщин с физиологически протекающей беременностью в те же сроки гестации. Группы были сопоставимы по возрасту. Срок гестации составлял от 4 до 13 нед (включительно). Проведено: сбор анамнеза, общеклиническое обследование и УЗИ с допплерометрией, определение уровня цитокинов в сыворотке крови беременных при первом обращении и повторно через 4 нед на фоне лечения. Цитокины определяли реагентами ЗАО «Вектор Бест» для количественного определения методом «сандвич»-варианта твердофазного ИФА. Исследовали цитокины, продуцируемые при привычной потере беременности T-хелперами (Th1): интерлейкин-2 (IL-2), интерферон-α и β (IFN-α, IFN-β), и Th2: IL-4, IL-10; подгруппа Th2 (противовоспалительные цитокины) ответственна за адаптацию организма к беременности, развитие и сохранение беременности, избыточная выработка Th1 хелперов (провоспалительные цитокины) указывает на абортивные изменения в эндометрии и прямую взаимосвязь с прерыванием беременности. Доказано, что усиленная продукция интерферонов при угрозе прерывания беременности свидетельствует об активации Th1, что достаточно опасно для исхода беременности. Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью компьютерной программы Microsoft Excel с использованием стандартных методов вариационной статистики. Результаты представлены в виде M±m, различия считались достоверными при p≤0,05, p≤0,01 и p≤0,001. Всем пациенткам была проведена комплексная сохраняющая терапия: седативная (экстракт валерианы, пустырника), антистрессовая (препараты магния), спазмолитическая (дротаверин per os, папаверин ректально), прогестероновая поддержка [дидрогестерон (дюфастон) 10 мг 2-4 раза в сутки (в зависимости от выраженности процесса), микронизированный прогестерон (утрожестан) 100 мг 1 раз в день per vag.] в течение 4 нед.

При первичном обращении: по результатам клинических данных - боли внизу живота у 22 (22%) пациенток, кровяные выделения из половых путей у 34 (34%), сочетание двух симптомов у 44 (44%). По данным УЗИ: гипертонус матки - у 61 (61%). Желточный мешок не визуализировался у 14 (14%) пациенток, срок беременности у которых превышал 9-10 нед, что, возможно, связано с физиологическим регрессом желтого тела. Объем гематомы составил от 0,61 до 39,1 см³, средний диаметр гематомы 7,2 см³. Объемы хориальной и амниотической полостей у 76 (76%) пациенток соответствовали сроку беременности, и лишь у 24 (24%) обнаружена гипоплазия амниона. По данным допплерометрии: единичные цветовые локусы у 27 (27%), множественные - у 65 (65%), без цветовых локусов - у 8 (8%). Повторное обращение через 4 нед на фоне медикаментозной поддержки развития беременности: самопроизвольным выкидышем завершилась беременность у 7 (7%) беременных. Следует отметить, что размеры ретрохориальной гематомы у этих беременных были наибольшими (25-39,1 см³), боли внизу живота и кровяные выделения по интенсивности и характеру не отличались от таковых у других женщин исследуемой группы. Повторное обследование остальных 93 (93%) беременных показало, что на фоне терапии умеренные боли внизу живота сохраняются у 11 (11%), кровяные выделения из половых путей у 2 (2%), сочетание двух симптомов у 4 (4%). По данным УЗИ: гипертонус матки не выявлен, срок беременности соответствует сроку гестации и прогрессирует. Гематома в виде очагов смешанной эхоплотности с/без кровотока вокруг плодного яйца отмечена у 14 (14%) и лишь у 5 (5%) выявлена небольшая ретрохориальная гематома, объем которой составил от 11 до 17 см³ (средний диаметр 7,2 см³). Сравнительный анализ показал, что полученные размеры гематомы сохраняются у беременных с изначально большим ее диаметром. По данным допплерометрии: единичные цветовые локусы у 14 (14%), множественные - у 5 (5%) и без цветовых локусов у остальных беременных. Результаты исследования цитокинов при нормальной беременности и у пациенток с угрозой прерывания беременности приведены в таблице.

Анализ изменений уровня цитокинов при патологически протекающей беременности показал, что они являются чувствительными маркерами прерывания беременности в I триместре. Содержание провоспалительных цитокинов IFN-α, IFN-γ, IL-2 при угрозе прерывания беременности достоверно повышалось в 1,5 и 3,9 раза в сравнении с таковым при физиологически протекающей беременности (p<0,001). В то же время концентрация противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 снижалась в 2,5 и 2,7 раза (p<0,001). Как видно из таблицы, на фоне гормональной поддержки гестагенами уровень IL-2 и IFN-α, IFN-γ достоверно снижается (p<0,001) через несколько недель, показатели приближаются к нормальным. Что касается IL-4, IL-10, обладающих противовоспалительным, антиабортивным и сохраняющим беременность свойствами, то их уровень начинает достоверно расти, увеличиваясь к началу 5-й недели на фоне терапии в 2,6 и 2,8 раза (p<0,001) и полностью согласовывается с клиническим течением.

Таким образом, при угрозе прерывания беременности, осложнившейся ретрохориальной гематомой, необходимо учитывать локализацию и объем гематомы, оценить объем экстраэмбриональных структур, желтого тела в яичнике и его васкуляризацию для выбора тактики ведения и лечения. В случае обнаружения больших размеров ретрохориальной гематомы в сочетании с клиническими симптомами (боли, кровяные выделения из половых путей) стационарное лечение остается «золотым стандартом» в сочетании с пролонгацией гормональной гестагеновой поддержки до 19-20-й недели беременности у пациенток с привычной потерей беременности в анамнезе. Анализ результатов исследования показал, что при угрозе прерывания беременности достоверно повышается уровень провоспалительных цитокинов (IFN-α, -γ, IL-2) и снижается уровень противовоспалительных (IL-4, IL-10), которые ответственны за поддержание и пролонгирование беременности. Анализ показал, что при невынашивании беременности за счет дисбаланса цитокиновых подгрупп с преобладанием противовоспалительного фактора, которое приводит к нарушению развития трофобласта, спиральных артерий и формирования межворсинчатого пространства, а в последующем прерыванию беременности, достаточно информативным является количественное определение цитокинов в крови и своевременная гестагеновая поддержка в сочетании с комплексной симптоматической терапией.

Как показывает исследование, комплексная сохраняющая терапия с включением гестагенов является достаточно эффективной превентивной мерой прерывания беременности в I триместре. До начала гормональной терапии следует установить причину кровотечения и определить наличие факторов риска. Повышенный риск выкидыша наблюдается в следующих ситуациях: возраст матери старше 35 лет; возраст отца старше 53 лет; наличие генетических дефектов у одного из родителей; самопроизвольные выкидыши или рождение мертвого ребенка в анамнезе; рождение детей с врожденными аномалиями развития. Оценивая эффективность применения дидрогестерона во время беременности, следует отметить, что препарат оказывает благоприятное действие при угрожающем аборте и привычном выкидыше. Препарат обладает исключительной безопасностью и хорошей переносимостью. Также нужно подчеркнуть, что назначение гестагенной поддержки является необходимым компонентом терапии, направленной на подготовку к беременности и ее успешное пролонгирование у женщин с инфекционной патологией, отягощенным акушерским и репродуктивным анамнезом. Гестагены позволяют значительно снизить риск развития таких осложнений, как угроза прерывания, хорионит, отслойка хориона, самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках и т.д. Полноценная терапия в I триместре гестации способствует адекватному формированию фетоплацентарной системы и позволяет в дальнейшем избежать плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода, внутри­утробного инфекцирования и т.д.