Приливы - один из наиболее характерных симптомов менопаузы, который встречается почти у 75% женщин в данном периоде и в половине случаев является достаточно выраженным для обращения за медицинской помощью [10]. Эпизод приливов обычно длится не более 1-3 мин. Частота может варьировать от 5 раз в год до 50 раз в день, но в среднем число приливов достигает 5-10 раз в день. Как правило, они сохраняются в течение 1-5 лет, но у некоторых женщин они могут продолжаться до 40 лет и более [8]. Возникновение приливов связано со снижением уровня эстрогенов, а заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является основным методом их терапии. Но в настоящее время все больше женщин ищут альтернативы ЗГТ из-за опасений по поводу риска осложнений и возможных побочных эффектов [14]. Кроме того, есть данные, свидетельствующие о важной роли негормональных механизмов в патофизиологии приливов.

Этиология приливов на настоящий момент остается точно невыясненной, и существует большое количество теорий, объясняющих механизм их развития. Одна из современных моделей приливов предполагает транзиторное нарушение терморегуляции в гипоталамусе, что приводит к центральным вегетативным реакциям. Полагают, что у женщин с тяжелыми приливами «термонейтральная» зона является слишком узкой, в связи с чем даже незначительное повышение центральной температуры или изменений активности нейротрансмиттерных систем под влиянием каких-либо триггеров приводит к развертыванию классической картины прилива. Кроме того, есть данные о том, что у женщин, страдающих приливами, повышена активность центральной норадренергической системы, что и приводит к нарушению в центре терморегуляции. Возможно, что сужение термонейтральной зоны обусловлено отчасти увеличением уровня норэпинефрина (НЭ) в нейронах гипоталамуса. Так, установлено, что его высвобождение в головном мозге у женщин в постменопаузе, испытывающих приливы, выше, чем у женщин с бессимптомным течением данного периода. Кроме того, выявлено значительное повышение уровня 3-метокси-4-гидрокси-фенилгликоля (МГФГ) - одного из конечных продуктов метаболизма НЭ в плазме крови у женщин с приливами [7, 9, 11]. K. Brück и Е. Zeisberger [6] показали, что введение НЭ в область гипоталамуса крыс приводит к периферической вазодилатации и потере тепла. Cходные данные были получены в аналогичном эсперименте A. Beckman [1]. Также выяснилось, что йохимбин (агонист α2- адренергических рецепторов) увеличивает выброс НЭ в головном мозге и провоцирует возникновение приливов. С другой стороны, клонидин (антагонист α2-адренергических рецепторов) уменьшает его уровень, тем самым приводя к повышению порога потливости и снижению порога тремора, в конечном итоге улучшая общее самочувствие женщины [11].

Фолаты - группа родственных соединений, обладающих активностью фолиевой (птероилмоноглутаминовой) кислоты (ФК) и входящих в группу витаминов В. Структуру молекулы ФК можно представить как комбинацию трех единиц: остаток 2-амино-4-окси-6-метилптеридина, парааминобензойной кис­лоты и L-глутаминовой кислоты. Фолаты имеют общую химическую структуру птероилглутаминовой кислоты, но различаются степенью восстановления, углеродным компонентом и/или длиной глутаматной цепочки. Термин «фолат» происходит от латинского слова «folium» - лист, так как именно в зеленых овощах и зелени содержится наибольшее количество фолатов. В пищевых продуктах фолаты находятся в основном в виде полиглутаматов - конъюгированных форм, содержащих не один, а несколько остатков глутаминовой кислоты. Полярные боковые цепи полиглутаматов препятствуют их всасыванию, но гамма-глутамилкарбоксипептидаза (конъюгазы), присутствующая в просвете кишечника, расщепляет полиглутаматы до моно- и диглутаматов, которые быстро всасываются в проксимальном отделе тощей кишки и с кровью воротной вены поступают в печень. Здесь из них образуются тетрагидрофолаты, являющиеся метаболически активной формой ФК в организме и участвующие в качестве акцепторов и доноров одноуглеводных групп в синтезе пуринов, пиримидинов, глицина и метионина [15].

Ранее дефицит фолатов, связанный, как правило, с недостаточным содержанием их в пище или нарушением всасывания в кишечнике вследствие различных заболеваний, рассматривался преимущественно как причина мегалобластной анемии. Тем не менее в последние годы было обнаружено, что дефицит фолатов, не столь выраженный, чтобы стать причиной анемии, может быть ассоциирован с такими симптомами, как легкая депрессия, раздражительность, а также с расстройствами сна и интеллектуальными нарушениями. Эти симптомы могут уменьшаться или полностью исчезать во время терапии ФК [2, 13]. T. Bottiglieri и соавт. [3, 4] предположили связь обмена фолатов с обменом НЭ посредством тетрагидробиоптерина (BH4), обнаружив значительную положительную корреляцию между его уровнем и уровнем 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в цереброспинальной жидкости, а также концентрацией фолатов в эритроцитах у больных с тяжелой депрессией. 5-HIAA является основным метаболитом моноаминового нейротрансмиттера 5-гидрокситриптамина (5-НТ). BH4 является кофактором синтеза моноаминовых трансмиттеров, в том числе НЭ. В экспериментах на мышах назначение ФК обеспечивало антидепрессантоподобный эффект посредством взаимодействия с норадренергическими и серотонинергическими рецепторами [5].

Мы предположили, что ФК может уменьшать количество и интенсивность приливов, взаимодействуя с моноаминовыми нейротрансмиттерами в головном мозге.

Цель настоящего исследования - изучение влияния ФК на число и интенсивность приливов, а также уровень МГФГ в моче у женщин в период постменопаузы.

Проспективное исследование было проведено в ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» и включало 40 здоровых некурящих женщин в периоде постменопаузы, обратившихся в консультативно-диагностическое отделение. Женщины были разделены на две равные группы. Лечебную (1-ю) группу составили 20 женщин (средний возраст 51,5±3,64 года), получавших ФК в суточной дозе 5 мг в течение 30 дней. В контрольную (2-ю) группу вошли 20 женщин (средний возраст 51,9±3,76 года), не получавших лечения (лист ожидания). Все женщины находились в периоде постменопаузы, предъявляли жалобы на приливы частотой 5 раз и более в день и не прибегали к их гормональному или негормональному лечению. Критериями исключения были: 

- желудочно-кишечные заболевания;

- гематологические нарушения;

- прием продуктов, обогащенных ФК. 

Также критерием исключения был прием препаратов, таких как:

- нестероидные противовоспалительные препараты (нарушают метаболизм ФК);

- антиконвульсанты, такие как фенитоин (подавляют кишечную абсорбцию ФК);

- препараты, снижающие уровень холестерина, такие как холестирамин (уменьшают абсорбцию ФК);

- препараты антагонисты ФК, такие как метотрексат и триметоприм. 

Участницам исследования было необходимо воздерживаться от употребления продуктов питания, повышающих уровень 5-НТ (бананы и грецкие орехи) в течение всего срока исследования.

Женщинам было предложено записывать в дневник ежедневное число и интенсивность приливов начиная с 1-й недели до начала лечения. Самочувствие оценивалось пациентками субъективно на основании числа и интенсивности приливов. Оценка «удовлетворительно» характеризовалась уменьшением числа и интенсивности приливов, а оценка «хорошо» - их значительным уменьшением. Уровень МГФГ в 3-часовой порции мочи определяли методом обращеннофазной высокоэффективной хроматографии исходно и через 30 дней в лаборатории нейрохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГБУ «Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского». Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica 6,0 («StatSoft Inc.»). Сравнение количественных показателей в группах осуществлялось при помощи U-теста Манна-Уитни. Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивались при помощи парного критерия Вилкоксона (для двух временны`х точек). Уровень улучшения самочувствия и снижение числа и интенсивности приливов на фоне приема ФК сравнивались с использованием точного критерия Фишера.

В лечебной группе 6 (30%) и 9 (45%) женщин отмечали хорошее и удовлетворительное уменьшение числа и интенсивности приливов соответственно, в то время как 5 (25%) пациенток данной группы не отметили улучшения. В контрольной группе 1 (5%) пациентка сообщила о хорошем уменьшении числа и интенсивности приливов, 6 (30%) - об удовлетворительном улучшении, а 13 (65%) не отмечали изменений. Число пациенток, у которых наблюдалось хорошее уменьшение приливов, было достоверно значимо выше в лечебной группе в сравнении с контрольной (p<0,05, критерий Фишера). Однако разница между группами в отношении удовлетворительного улучшения не достигала достоверной значимости. Число женщин, не отметивших уменьшения числа и интенсивности приливов, было достоверно значимо выше в контрольной группе в сравнении с лечебной (p<0,05, критерий Фишера). Следует отметить, что через 2 нед после прекращения приема препарата приливы возобновились с прежней частотой и интенсивностью у всех женщин, сообщивших об улучшении в ходе исследования.

Что касается частоты приливов, то по окончании 30 дней приема ФК у женщин лечебной группы отмечалось достоверно значимое снижение (на 49,6%) количества приливов в день с 13,9±5,1 до лечения до 7,1±3,9 после лечения (p<0,05; критерий Вилкоксона). В контрольной группе изменение частоты приливов не являлось достоверно значимым.

При изучении уровня МГФГ в моче было выявлено, что достоверно значимое его уменьшение происходило у женщин, отмечавших хорошее уменьшение числа и интенсивности приливов. Так, исходно в данной подгруппе уровень МГФГ составил 6,9±4,7 мкг/мл, а через 30 дней приема ФК - 2,6±2,0 мкг/мл (p<0,05; критерий Вилкоксона). При этом следует отметить, что исходный уровень МГФГ у этих женщин был достоверно значимо выше в сравнении с пациентками, отмечавшими удовлетворительное уменьшение числа и интенсивности приливов и не сообщавшими об изменениях (p<0,001; критерий Манна-Уитни).

Ни у одной из женщин за время исследования не наблюдалось побочных эффектов.

Результаты настоящего исследования свидетельствуют о хорошем терапевтическом эффекте ФК в отношении приливов, что было связано со снижением уровня МГФГ в моче у женщин, отмечавших значительное уменьшение числа и интенсивности приливов. Эти данные согласуются с данными S. Gaweesh и соавт. [12], которые также обнаружили субъективное уменьшение количества и интенсивности приливов у женщин в периоде постменопаузы на фоне приема ФК, что сопровождалось снижением уровня МГФГ в плазме крови.

Наше исследование показывает, что кратковременный прием ФК вызывает субъективное уменьшение числа и интенсивности приливов у некоторых женщин в период постменопаузы, вероятно, за счет снижения повышенной центральной норадренергической активности посредством снижения уровня моноаминовых нейротрансмиттеров. Однако исследование имеет ряд ограничений, которые необходимо учитывать. Во-первых, исследование включало небольшое количество участников. Во-вторых, терапия ФК была краткосрочной, что не позволило оценить ее преимущество при длительном курсе лечения. Полученные данные обнадеживают, долгосрочный прием ФК и адекватная дозировка должны быть оценены в более крупных плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях.