Синдром поликистозных яичников (СПЯ) ассоциирован с высоким риском репродуктивных и метаболических нарушений, которые в свою очередь могут являться факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. У женщин с СПЯ чаще встречаются ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушения углеводного обмена. Примерно у 50—70% женщин с СПЯ имеют место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Последняя при СПЯ стимулирует секрецию андрогенов текаклетками яичника и увеличивает фракцию свободного тестостерона, снижая продукцию сексстероидсвязывающего глобулина (СССГ) печенью. Овуляторная дисфункция при СПЯ сопровождается увеличением числа фолликулов, которое происходит на ранних стадиях их развития, а также нарушением селекции доминантного фолликула из этого увеличенного пула и обусловлена воздействием как системных, так и интраовариальных факторов, в том числе и инсулина. Показано, что инсулин непосредственно стимулирует ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе в яичниках, таких как CYP17, 3β-HSD и StAR протеин. Продемонстрированные в ряде исследований способность антимюллерова гормона (АМГ) нарушать ранний рост фолликулов и увеличение его уровня при СПЯ позволяют предполагать участие этого фактора в развитии ановуляции при СПЯ [6]. В ряде исследований продемонстрировано, что в сыворотке крови уровень АМГ положительно коррелирует с уровнем андрогенов [4, 8, 10, 12]. Однако в исследовании S. Carlsen и соавт. [1], несмотря на прямую корреляцию между уровнем АМГ и андрогенов исходно, супрессия последних посредством назначения дексаметазона в течение 6 мес не сопровождалась снижением уровня АМГ.

Другим кандидатом на роль фактора, определяющего повышение уровня АМГ при СПЯ, является инсулин. В ряде исследований наблюдалась прямая корреляция между уровнем АМГ и нарушением чувствительности к инсулину [7, 9]. В то же время в ряде исследований не выявлено прямой корреляции между показателями концентрации инсулина и АМГ [4, 10].

Ввиду того, что инсулинорезистентность характерна для большинства пациенток с СПЯ, для его терапии были предложены инсулинсенситайзеры — препараты, увеличивающие чувствительность тканей к инсулину, к которым относятся бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон). Метформин был синтезирован в 1922 г. и применяется в клинической практике с конца 50-х годов прошлого века, являясь на современном этапе единственным представителем группы бигуанидов, используемых для терапии нарушений углеводного обмена. Положительный эффект метформина при СПЯ основан на смягчении влияния избытка инсулина в яичнике, а также на прямом действии на яичник.

Улучшая чувствительность к инсулину, метформин снижает активность CYP17. Кроме того, метформин подавляет продукцию андростендиона за счет непосредственного действия в текаклетках яичников, также снижает ФСГ-стимулированную активность 3β-HSD, StAR протеина, CYP11A1 в клетках гранулезы крыс и женщин с СПЯ (что сопровождается снижением как базальных, так и ФСГ-стимулированных значений уровня эстрадиола и прогестерона). Молекулярные механизмы действия метформина непосредственно на яичник остаются невыясненными, однако в последних исследованиях показано, что метформин увеличивает активность 5’-АМФ-активируемой протеинкиназы в клетках гранулезы крыс, приводя тем самым к снижению синтеза стероидов [18].

В последнем систематическом обзоре Cochrane 38 клинических исследований было показано, что прием метформина приводит к снижению уровня андрогенов в сыворотке крови, увеличению частоты менструаций, а также овуляторных менструальных циклов [15]. В систематическом обзоре и метаанализе рандомизированных контролируемых исследований, сравнивавших пиоглитазон и метформин, показано, что действие данных препаратов на гликемию натощак, уровень тестостерона, количество баллов по шкале Ферримана—Голлвея достоверно значимо не различалось, однако прием метформина сопровождался более выраженным снижением массы тела [3].

В исследовании S. Carlsen и соавт. [1] уменьшение концентрации инсулина в результате терапии не сопровождалось параллельным снижением концентрации АМГ. В то же время R. Fleming и соавт. [5] показали, что концентрация АМГ незначительно, однако достоверно существенно снижается через 8 мес терапии метформином. В исследовании Т. Piltonen и соавт. [11] прием метформина также приводил к небольшому, но достоверно значимому снижению уровня АМГ через 6 мес терапии.

Цель исследования — оценить клиническую эффективность препарата РедуксинМет («Промомед», Россия) на уровень АМГ у пациенток с СПЯ и метаболическим синдромом.

Выполнено местное, открытое, с активным контролем, проводимое в параллельных группах исследование по изучению клинической эффективности, безопасности и переносимости препарата РедуксинМет («Промомед», Россия) у женщин в репродуктивном периоде с СПЯ и метаболическим синдромом.

Обследованы 60 женщин с СПЯ и верифицированным метаболическим синдромом. Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) была диагностирована у всех пациенток. Возраст пациенток составил от 22 до 35 лет (средний возраст 28,7±5,2 года); индекс массы тела (ИМТ) 32,5±1,3 кг/м²; окружность талии — 98,5±2,3 см. Диагноз СПЯ устанавливался на основании критериев консенсуса ESHRE/ASRM, 2003 г. [14]. С целью исключения врожденной дисфункции коры надпочечников при наличии уровня 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) ≥5 нмоль/л проводили анализ наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллельспецифической полимеразной цепной реакции. Наличие овуляции устанавливали на основании фолликулометрии и уровня прогестерона >16 нмоль/л в лютеиновой фазе менструального цикла [2].

Всем пациенткам в течение 2 нед отменялась сахарпонижающая терапия, после чего определяли исходный уровень нарушений углеводного обмена и соответствие критериям включения и исключения. Больные, ранее не получавшие сахарпонижающей терапии, отмывочный период не проходили.

Пациентки 1-й группы (n=20) с СПЯ и верифицированным метаболическим синдромом получали РедуксинМет («Промомед», Россия, набор, содержащий капсулы сибутрамина гидрохлорида моногидрат 10 мг+целлюлоза микрокристаллическая 158,5 мг и таблетки метформина гидрохлорид 850 мг) по 1 капсуле и 1 таблетке однократно, ежедневно, перорально в течение 3 мес.

Пациенткам 2-й группы (n=20) назначался метформина гидрохлорид Сиофор («Берлин-Хеми», Германия) в дозе 850 мг/сут.

Пациенткам 3-й группы (n=20) назначалось стандартное изменение «образа жизни». Оценка исследуемых параметров проводилась исходно и через 3 мес лечения.

Всем пациенткам проводилось комплексное обследование, включавшее оценку антропометрических данных (ИМТ вычислялся по формуле: ИМТ = масса тела, кг/рост, м²; рассчитывалось соотношение объема талии к объему бедра — ОТ/ОБ), гирсутизма по шкале Ферримана—Голлвея, алопеции по шкале Людвига, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза (определялся объем яичника как среднее объема обоих яичников), а также исследование концентрации гормонов в сыворотке крови. Определяли уровень 17-ОНП, общего тестостерона, СССГ, дегидроэпиандростерона сульфата, пролактина и ТТГ в сыворотке крови методом хемилюминесцентного иммуноанализа на аппарате Immulite 2000 с использованием диагностических наборов Siemens Medical Solutions Diagnostics. Забор крови для гормонального анализа проводился в 8.00 на 3—7-й день менструального цикла, уровень прогестерона определяли в лютеиновую фазу цикла или же при отсутствии ультразвуковых признаков овуляции в любой день. Индекс свободных андрогенов (ИСА) рассчитывали по формуле: ИСА = общий Т/СССГ·100. Уровень АМГ в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы BECKMAN COULTER, США. Лабораторно-инструментальные исследования выполнялись в лабораториях ФГБУ ЭНЦ Минздрава России.

Критерии исключения: беременность, лактация, индивидуальная непереносимость метформина, гиперпролактинемия, гипотиреоз, другие эндокринные или системные заболевания, потенциально оказывающие влияние на физиологию репродукции человека, прием лекарственных препаратов, способных нарушать нормальную функцию оси гипоталамус—гипофиз—яичники, а также метформина в течение 6 мес, предшествующих исследованию, заболевания печени и почек, артериальная гипертония (артериальное давление выше 145/90 мм рт.ст.), симптоматические артериальные гипертензии, ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения или предлежащее нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, сахарный диабет 1-го типа, инсулинотерапия, курение, сопутствующие заболевания, требующие дополнительной терапии и затрудняющие оценку эффективности переносимости препарата, уровень креатинина сыворотки крови 200 мкмоль/л и выше, уровень калия сыворотки крови более 5,0 ммоль/л, а также противопоказания к приему сибутрамина согласно инструкции по медицинскому применению препарата РедуксинМет.

Все пациентки прошли динамическое обследование: осмотр гинеколога, УЗИ органов малого таза (первый визит, через 3 мес), УЗИ молочных желез и/или маммография (первый и последний визиты), коагулограмма (в начале исследования, через 3 мес); лабораторные критерии безопасности (через 2 нед и 3 мес терапии).

В ходе исследования регистрировались все нежелательные явления: фиксировалось время их развития, продолжительность, связь с лечением, исход.

Все отклонения в лабораторных анализах были интерпретированы.

Критерии оценки переносимости:

• отличная — отсутствие побочных эффектов и отклонений в лабораторных анализах;

• хорошая — появление кратковременных побочных эффектов легкой степени или незначительных отклонений в лабораторных анализах, не требующее коррекции лечения;

• удовлетворительная — развитие умеренно тяжелых побочных эффектов или значимых отклонений в лабораторных анализах, требующих коррекции лечения;

• плохая — развитие среднетяжелых или тяжелых побочных эффектов или значимых отклонений в лабораторных анализах, требующих отмены препарата.

• Примечание. Оценка эффективности сахарпонижающих препаратов проводилась по дневникам самоконтроля и уровню гликированного гемоглобина. В дневниках самоконтроля анализировался показатель гликемии в течение суток. До начала терапии и через 3 мес после нее всем больным проводился пероральный глюкозотолерантный тест.

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica 6,0 («StatSoftInc.»). Количественные показатели представлялись в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Изменения количественных показателей на фоне лечения оценивались при помощи критерия Вилкоксона. Сравнение количественных показателей в группах осуществлялось при помощи U-теста Манна—Уитни. Для изучения взаимосвязи между количественными показателями применялся метод ранговой корреляции Спирмена.

Концентрация АМГ достоверно значимо коррелировала с длительностью менструального цикла (r=4,5; p<0,001), а также объемом яичника (r=3,7; p<0,001).

На фоне приема препаратов РедуксинМет, Сиофор, а также в группе «изменения образа жизни» отмечалось снижение ИМТ, OТ/ОБ (p<0,05), снижение концентрации тестостерона, а также ИСА (р<0,01), более выраженное в группе, получавшей РедуксинМет (р<0,01). Снижение ИМТ в группе пациенток, получавших РедуксинМет, к 3-му месяцу наблюдения составило 8,4%; в группе пациенток, находившихся на терапии препаратом Сиофор, — 5,8%; в группе «изменения образа жизни» — 6%. Окружность талии в группе пациенток, получавших РедуксинМет, к 3-му месяцу наблюдения уменьшилась в среднем на 8,2±0,5 см (р<0,01); в группе пациенток, получавших препарат Сиофор, — на 5,0±0,8 см (р<0,01); в группе «изменения образа жизни» — на 6,1±0,6 см (р<0,01).

На фоне терапии препаратом РедуксинМет значения АМГ снизились от 8,8±1,6 нг/мл исходно до 5,4±1,2 нг/мл через 3 мес лечения (p<0,01), что составило 39% от исходных значений; на фоне терапии препаратом Сиофор — от 8,1±1,8 нг/мл исходно до 6,9±1,6 нг/мл через 3 мес лечения, что составило 15% (p<0,01); в группе «здорового образа жизни» значения АМГ не изменились: 8,6±1,2 нг/мл исходно, через 3 мес — 8,4±1,4 нг/мл (p<0,5) (см. рисунок). Данные изменения сопровождались уменьшением объема яичника, который в группе РедуксинМет исходно составил 18,9±2,7 мл, а после окончания лечения — 11,7±2,7 мл (p<0,01), что составило снижение на 38% от исходных значений; в группе Сиофор исходно — 17,9±1,9 мл, после окончания лечения — 16,7±2,6 мл (p<0,01) — снижение на 7%; в группе «здорового образа жизни» объем яичника не изменился: исходно — 19,2±1,5 мл, через 3 мес лечения — 18,9±2,4 мл (p<0,01).

На фоне терапии нежелательных явлений со стороны медикаментозных препаратов не выявлено. У 4 пациенток в начале терапии препаратом РедуксинМет появились жалобы на сухость в полости рта и снижение аккомодации, исчезнувшие самостоятельно на 21—15-й день приема препарата. Данные нашего исследования согласуются с результатами исследований [13, 17], в которых также отмечено снижение уровня АМГ у женщин с гиперинсулинемией на фоне терапии метформином. Это позволяет сделать вывод, что монотерапия метформином однозначно влияет на уровень АМГ и овуляторную дисфункцию через инсулинопосредованные механизмы.

При этом работ, проводящих анализ влияния сибутрамина в сочетании с метформином на вышеуказанные показатели, ни в отечественной, ни в зарубежной литературе мы не встретили. Поэтому настоящее исследование являлось «пилотным» и требует проведения дальнейшего изучения, а именно оценки циркадного ритма ЛГ на фоне препаратов центрального действия в сочетании с активаторами глюконеогенеза. Однако гипотеза о том, что уменьшение уровня АМГ является следствием снижения только ИМТ, нам не кажется убедительной ввиду того, что при проведении исследования в группе женщин «здорового образа жизни» было выявлено снижение ИМТ, которое, однако, не сопровождалось уменьшением концентрации АМГ и объема яичника. Кроме того, некоторыми зарубежными исследователями также ранее было показано, что снижение ИМТ не приводит к уменьшению уровня АМГ [16]. Наилучшие результаты были продемонстрированы в группе женщин, получавших препарат РедуксинМет («Промомед», Россия), обладающий сочетанным механизмом действия за счет того, что содержит два отдельных лекарственных средства в одной упаковке: гипогликемическое средство для перорального применения группы бигуанидов в лекарственной форме таблетки — метформин и средство для лечения ожирения в лекарственной форме капсулы, содержащее в своем составе сибутрамин и целлюлозу микрокристаллическую.

Пероральный гипогликемический препарат из группы бигуанидов снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Кроме того, оказывает благоприятное действие на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. При этом на фоне монотерапии приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Сибутрамин же является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5-НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также повышению термопродукции. Опосредованно активируя β3-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови липопротеинов высокой плотности и снижением количества триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и мочевой кислоты. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют моноаминооксидазу (МАО): не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-HT1, 5-HT1А, 5-HT1B, 5-НТ2C), адренергические (β1, β2, β3, α1, α2), допаминовые (D1, D2), мускариновые, гистаминовые (H1), бензодиазепиновые и глутаматные NMDA-рецепторы. А целлюлоза микрокристаллическая является энтеросорбентом, обладает сорбционными свойствами и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Связывает и выводит из организма различные микроорганизмы, продукты их жизнедеятельности, токсины экзогенной и эндогенной природы, аллергены, ксенобиотики, а также избыток некоторых продуктов обмена веществ и метаболитов, ответственных за развитие эндогенного токсикоза.

Одновременное применение метформина и сибутрамина с целлюлозой микрокристаллической увеличивает терапевтическую эффективность используемой комбинации у пациенток с избыточной массой тела и сахарным диабетом 2-го типа, а, по данным нашего исследования, и у пациенток с СПЯ в сочетании с метаболическим синдромом и имеющейся НТГ.

Исходя из вышеизложенного, необходимо проведение дальнейших исследований, которые позволят прояснить, является ли снижение концентрации АМГ в процессе терапии сибутрамином в сочетании с метформина гидрохлоридом (препарат РедуксинМет, «Промомед», Россия) маркером эффективности в отношении не только уровня АМГ, но и овариальной дисфункции.

Конфликт интересов отсутствует .