Бо́льшая часть эмбриональных потерь у млекопитающих происходит на ранних сроках беременности, а именно до 30% оплодотворенных яйцеклеток у большинства видов животных и более 50% — у женщин. Причиной этих случаев является наличие критических периодов развития беременности: нидации, плацентации, эмбрионального органогенеза и их адекватной завершенности [44]. Формирование сосудистой системы в эти периоды достигается неоангиогенезом за счет образования кровеносных сосудов de novo из мезенхимальных клеток, а их реконструирование путем ангиогенеза [22].

Плацентация включает ангиогенез эндометрия и ангиогенез в материнских, плацентарных и плодовых тканях, сопровождая значительное увеличение маточного и плодового кровотока. Данные процессы дают возможность оптимального развития и восполнения метаболических потребностей зародыша и, возможно, также влияют на уровень физиологического обмена системы мать—плацента—плод в более поздние сроки гестации [23].

Ангиогенез представляет многоступенчатый процесс, включающий в себя активацию и пролиферацию эндотелиальных клеток, деградацию их базальной мембраны, миграцию через экстрацеллюлярный матрикс с привлечением гладкомышечных клеток, формирование сосудов [19].

Уменьшение темпов неоваскуляризации в плаценте и возрастание сосудистого сопротивления в матке могут быть одними из основных причин ранних эмбриональных потерь, а в более поздние сроки гестации — преждевременных родов, гестационного диабета, преэклампсии и внутриутробной задержки роста плода [23]. Высокий уровень экспрессии ангиогенных ростовых факторов отмечается в эндометрии, децидуальной ткани и плаценте [7, 10].

Поиск клеточных и молекулярных механизмов, ответственных за поддержание гомеостаза между инвазией трофобласта/плаценты и эндометрием/маткой во время наступления, развития и сохранения беременности, показал, что декорин (DCN, decorin) может быть потенциальным биомаркером преэклампсии. Это утверждение основано на том, что в децидуальной ткани наблюдается гиперэкспрессия декорина и, следовательно, за счет недостаточного уровня артериального ремоделирования имеется снижение эндоваскулярной дифференцировки в трофобласте и в матке. Декорин является протеогликаном с молекулярной массой 40 кД, богатым лецитином, и синтезируется стромальными клетками эндометрия, а при наступлении беременности — децидуальными клетками и хорионическими ворсинками. Биологическая функция основана на участии декорина в синтезе коллагенов, восстановлении тканей и регулировании адгезии. Декорин является ингибитором тирозинкиназ EGFR, IGF-IR, HGFR, COX-2, ингибитором ангиогенеза путем связывания с тромбосподином-1, TGF-β, IGF-IR, обнаруживается в фибробластах дермы, хрящевых клетках. Декорин может останавливать рост опухоли за счет ингибирования опухолевого ангиогенеза. В системе мать—плод сдерживает инвазию трофобласта и ангиогенеза матки [37].

Все эти факты необходимы для выстраивания представлений о роли сосудов эндометрия в формировании плаценты, так как многочисленные исследования показывают, что такая взаимосвязь существует [37]. Если рассматривать отдельно ангиогенез эндометрия и ангиогенез плаценты, то выпадает отдельный комплекс процессов как взаимодействия между ними, так и взаимовлияния и преобразования одних состояний в другие. Несомненно, что формирование ангиогенеза плаценты на основе ангиогенеза эндометрия или с его участием может способствовать выявлению тех основных базовых составляющих, которые и определяют развитие патологии в системе мать—плацента—плод.

При анализе работ, отраженных в поисковой системе PabMed по разделу «angiogenesis» 86 223 публикации, «angiogenesis, endometrium» 891 публикация, «angiogenesis, endometrium, placenta» 205 публикаций, «angiogenesis, endometrium, placenta, pregnancy» 182 публикации, было выбрано 57 работ, имеющих статистически значимые различия в представленных результатах (р<0,001) и высокий индекс международного цитирования за последние 20 лет. Критерии включения статей в предлагаемый обзор были основаны на принципах пошаговой информационной значимости результатов в соответствии с целью и рекомендациями «The Cochrane Hepato-Biliary Group (The CHBG)», с которой продолжается более 20 лет многолетнее научное сотрудничество.

Цель работы — систематизация и представление наиболее значимых современных данных о процессах раннего неоангиогенеза и ангиогенеза в эндометрии до нидации и после нее, а также в процессе формирования и функционирования плаценты.

Оценка состояния эндометрия до нидации с позиций ангиогенеза. В настоящее время не существует единой точки зрения для объяснения интегративных процессов в эндометрии для оценки феномена ненаступления беременности при различных патологических состояниях, сопровождающихся бесплодием [15]. Научные публикации о роли ангиогенеза в эндометрии при эндометриозе свидетельствуют о значительных изменениях [2, 3]. К сожалению, в этих работах отсутствуют сведения о причинах, приводящих к патологическим процессам, за исключением гипоксии как универсального индуктора ангиогенеза [2]. Попытки поиска иных причин, приводящих к усилению ангиогенеза при эндометриозе, пока не установлены.

В то же время имеются прямые данные о роли alphaB-crystallin для прямой модуляции ангиогенеза в эутопическом и эктопическом эндометрии при перитонеальной форме эндометриоза и бесплодии [13]. Аналогичные данные получены A. Dimberg и соавт. [25] относительно роли alphaB-crystallin в опухолевом ангиогенезе.

Экспрессия alphaB-crystallin в эутопическом эндометрии была снижена в эпителии желез эутопического эндометрия у больных с эндометриозом и ненаступлением беременности по отношению к больным с наступившей беременностью или здоровым женщинам. Экспрессия alphaB-crystallin у больных с эндометриозом и наступившей беременностью была подобна таковой у здоровых женщин. Высокие или низкие показатели экспрессии alphaB-crystallin соответствовали шансам ненаступления беременности. Данные, полученные в эутопическом эндометрии, соответствовали результатам в эктопическом эндометрии. Оценка экспрессии alphaB-crystallin свидетельствует о том, что этот показатель может быть использован как биомаркер эндометриальной восприимчивости, а определение экспрессии alphaB-crystallin является прогностически значимым для рецептивности эутопического эндометрия и наступления беременности у больных с эндометриозом [13].

Следовательно, alphaB-crystallin в эутопическом эндометрии можно рассматривать как универсальный модулятор для поддержки сопряженных с ангиогенезом систем регуляции: ядерных и мембранных рецепторов к прогестерону и эстрадиолу, полноценному проявлению функции инфламаторных и антиинфламаторных белков и синхронизации процессов между эндометрием и эмбрионом. Недостаток или избыточная продукция alphaB-crystallin приводит к неоправданной денатурации белков, их повреждению и снижению функциональной активности эндометрия.

Это положение подтверждается данными сигнального пути LIF/LIF-Rα/gp130/SOCS1 в эутопическом эндометрии у больных с перитонеальной формой эндометриоза и бесплодием по отношению к контролю в зависимости от наступления или ненаступления беременности до и после лечения. Больным с эндометриозом было проведено хирургическое вмешательство с последующим лечением аналогом ГнРГ, после этого у них в течение 6-месячного периода осуществлялась регистрация наступления беременности. Показано снижение экспрессии LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1 В эутопическом эндометрии у больных с ненаступившей беременностью до и после лечения. При наступлении беременности экспрессия LIF, LIF-Rα, gp130 и SOCS1 соответствовала нормативным значениям как до, так и после лечения. Применение хирургического и гормонального (аналог ГнРГ) методов лечения перитонеальной формы эндометриоза не оказывает влияния на экспрессию LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1 в эутопическом эндометрии и содержание в крови LIF, gp130, SOCS1 после лечения [14].

Суммирование результатов исследований позволило создать сравнительную фенотипическую характеристику экспрессии: alphaB-crystallin, PGP9.5, ЭР, ЭР-α, ЭР-β, ПР-А+В, ПР-В, IL-1RI, IL-6-Rα, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1, L-Sel, MEKA-79 в эндометрии у больных с бесплодием трубного происхождения и больных с эндометриозом и бесплодием [11, 13]. Ненаступление беременности при бесплодии трубного происхождения по отношению к наступлению беременности характеризуется низкой экспрессией в эндометрии в периоде «окна имплантации»: ЭР-α, ПР-А+В, ПР-В, IL-1RI, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1, MEKA-79 и высокой экспрессией L-Sel. В то же время ненаступление беременности при бесплодии и эндометриозе по отношению к наступлению беременности характеризуется низкой экспрессией в эндометрии в периоде «окна имплантации»: ПР-А+В, ПР-В, IL-1RI, LIF, LIF-Rα, gp130, SOCS1, MEKA-79 и высокой экспрессией ЭР-α, PGP9.5, L-Sel. Следовательно, при бесплодии трубного происхождения отмечаются менее выраженные изменения в эндометрии в период «окна имплантации» по отношению к больным с перитонеальной формой эндометриоза. Несомненно, что более высокий процент наступления беременности после проведения ЭКО/ИКСИ у больных с бесплодием трубного происхождения по отношению к больным с эндометриозом объясняется именно этими различиями [12]. Отличия и подобия в изменениях сигнальных и, как следствие, метаболических путей в реализации функциональной активности эндометрия при бесплодии трубного происхождения и перитонеальной форме эндометриоза убедительно доказывают роль эндометриального фактора в развитии бесплодия.

Начало преобразований сосудов в матке после нидации. Во время пролиферации цитотрофобласта и инвазии в эндометрий вневорсинчатый трофобласт достигает стенки спиральных артерий и разрушает их для формирования эндоваскулярных пробок в просвете спиральных артерий, которые блокируют доступ в межворсинчатое пространство материнской крови. Эндоваскулярная закупорка сосудов проходит в непосредственной близи зоны имплантации и ограничивает ее для создания гипоксических условий, благоприятных для формирования ворсинчатого хориона. В отличие от зоны «отчуждения» в периферически расположенных ворсинах хориона кровоток сохраняется. Повышенное парциальное давление кислорода в зоне периферически расположенных ворсин обусловливает сосудистую регрессию, тем самым является одним из компонентов, способствующих образованию гладкого хориона [55].

В среднем около 100—150 спиральных артерий участвуют в кровоснабжении плацентарного ложа [43]. Спиральные артерии являются узкоспециализированными артериолами с уникальной морфологией, подвергающиеся значительным преобразованиям во время беременности. В процессе беременности происходит расширение и истончение стенки спиральных артерий, что приводит к их преобразованию из сосудов с высоким сосудистым сопротивлением и малым объемом в сосуды с низким сосудистым сопротивлением и большим объемом [29].

Спиральные артерии в процессе беременности претерпевают «физиологические преобразования» в виде дилатации просвета сосудов, дезорганизации гладкомышечных клеток, замены фибрина и эндотелиальных клеток клетками вневорсинчатого трофобласта [45].

Начало формирования плаценты. Трофобласт проникает между клетками поверхностного эпителия эндометрия на ранних стадиях имплантации, не обладая при этом выраженными цитолитическими свойствами, не разрушает его [53]. Трофоэктодерма бластоцисты, утратившей блестящую оболочку, адгезирует на поверхности эндометрия, а затем проникает в глубь стромы и дифференцируется на две субпопуляции клеток: внутренний слой пролиферативных цитотрофобластических клеток-предшественников и наружный слой многоядерных дифференцированных клеток синцитиотрофобласта [35]. С этого момента начинаются процессы формирования плаценты, т. е. уже на 7-е сутки после оплодотворения.

Спустя неделю активизируются литические функции первичного цитотрофобласта, в нем появляются мелкие полости, куда в результате эрозии сосудов и капилляров поступают материнские эритроциты и секрет разрушенных маточных желез. Тяжи и перегородки трофобласта, разделяющие лакуны, образуют первичные ворсины [41].

В период имплантации эмбриобласт расщепляется на два листка — эктодерму, прилежащую к трофобласту, и эндодерму, обращенную в полость бластоцисты. На 8-й день из эктодермы начинается образование амниотического пузырька, дно которого является эктодермой зародыша. Сам зародыш приобретает форму щитка. На 11-е сутки в полость бластоцисты из зародышевого щитка перемещаются отростчатые клетки внезародышевой мезодермы. Они заполняют полость бластоцисты, окружают амниотический пузырек и выстилают трофобласт. Мезенхима, примыкающая к трофобласту, образует вместе с ним хорион. Из мезенхимы, заполняющей полость бластоцисты, и эктодермы формируется желточный мешок, дно которого, прилежащее к амниотическому пузырьку, составляет эктодерму зародыша [41].

Плотный тяж из клеток внезародышевой мезенхимы прикрепляет амниотический и желточный пузырьки к хориону, формируя так называемую амниотическую ножку. На 15-е сутки в амниотическую ножку врастает аллантоис — пальцевидное выпячивание эктодермы заднего отдела кишечной трубки зародыша, в котором располагаются сосуды зародыша [23].

Вневорсинчатый трофобласт проникает в глубь децидуальной ткани и, воздействуя на спиральные артерии, образует эндоваскулярные пробки, предотвращающие приток материнской крови. Тем самым создает гипоксическую среду как для стимуляции распространения цитотрофобласта, так и непосредственно защищая эмбрион от избыточного притока кислорода и проявления оксидативного стресса [53].

Следует отметить, что эта стадия весьма важна для создания будущего градиента между матерью и эмбрионом и матерью и плодом по уровню значимости парциального давления кислорода и уровнем свободнорадикального окисления/антиокислительной активности в системе мать—плацента—плод [1]. Наличие градиента по кислороду от минимальной до максимальной значимости в системе амнион—хорион—плацента для будущего жизнеобеспечения и развития эмбриона/плода диктует необходимость преобразования ткани и формирования специализированного органа, одновременно как обеспечивающего всем необходимым от матери к эмбриону/плоду, так и разграничивающего территории матери и эмбриона/плода.

К концу 3-й недели после оплодотворения ядра трофобластических колонок заполняют экстраэмбриональную мезенхиму и образуются вторичные ворсины. Эпителий вторичных ворсин представлен двумя слоями — слоем клеток Лангханса и синцитием [23].

До 5 нед от момента оплодотворения ворсины хориона аваскулярны, после чего васкулогенные эндотелиальные клетки-предшественники дают толчок к развитию первичных капилляров и формированию третичных ворсин. Процессу васкуляризации ворсин сопутствует снижение темпов роста и дифференцировки эпителия хориона [23].

Развитие капиллярной сети ворсин из гемобластических клеток наблюдается в сроки до 8—10 нед после оплодотворения. Со срока 10 нед и далее капилляры приобретают спиралевидную форму, становятся выпуклыми, образуют синусоиды и выдаются по направлению трофобласта, формируя синцитиокапиллярные мембраны [57].

Во II и III триместрах беременности наблюдается отсутствие признаков активно формирующихся сосудов, но в различные периоды возможно определение спорадических участков образующихся сосудистых отростков [17].

Сосуды трофобласта и плаценты. Адаптация маточного кровотока к возрастающим потребностям плода осуществляется за счет вазодилатации, увеличения проницаемости и ремоделирования уже существующей сосудистой сети, роста и развития новообразующихся сосудов. Несмотря на достаточно близкий контакт материнского и плодового кровотока, они остаются обособленными. Достигается это путем нескольких структурных компонентов: наличия хориальной пластинки, межворсинчатого пространства и decidua basalis.

Через разрушенные стенки спиральных артерий материнская кровь поступает в межворсинчатое пространство, омывает поверхность ворсин и возвращается в кровоток матери через венозную систему матки. Со стороны плода две артерии пуповины приносят венозную кровь к плаценте, кровь течет по разветвленным хориальным артериям и достигает сложной артериокапиллярно-венозной системы на верхушке ворсины, где в конечном итоге и происходит обмен между плодовым и материнским кровотоком [57].

На 2-й неделе после оплодотворения неоангиогенез в хорионе начинается с локального формирования плюрипотентных мезенхимных клеток-предшественников в ворсинах хориона. Мезенхимные клетки дифференцируются в гемангиогенные стволовые клетки, которые стимулируют дальнейший рост ангиобластов, предшественников эндотелиальных клеток [49, 53]. Плацентарные макрофаги (клетки Гофбауэра), локализирующиеся в ворсинах, находятся в тесном контакте с васкулогенными клетками-предшественниками. Предположительно, плацентарные макрофаги играют роль паракринного регулятора, выделяя различные факторы роста, влияющие на развитие кровеносной системы [50, 53].

Гемангиобластические клетки образуют соединения в виде цепей полигональных клеток, которые в последующем формируют эндотелиальную трубку за счет локального расширения центрально расположенных межклеточных щелей. Слияние данных щелей приводит к образованию единого просвета. Эндотелиальные трубки окружены слоем мезенхимных клеток, которые в последующем дифференцируются в перициты [23]. Формирование ранних плацентарных кровеносных сосудов из гемопоэтических стволовых клеток предполагает наличие прерывистого просвета в капиллярах, для возможного их сращения и присоединения к сосудам пуповины [24].

Через 7 нед от момента оплодотворения эндотелиальные трубки сливаются друг с другом и с сосудами аллантоиса, обеспечивая функциональную связь между эмбриональным и плацентарным сосудистым ложем. Формирование кровеносных сосудов происходит в относительно гипоксической среде. До 8 нед после оплодотворения парциальное давление кислорода менее 20 мм рт.ст. После 8—10 нед эндоваскулярные пробки регрессируют, и материнская кровь поступает в межворсинчатое пространство. К 12 нед парциальное давление кислорода достигает 50 мм рт.ст. Повышение парциального давления кислорода в тканях снижает пролиферативную активность трофобласта и вызывает регресс периферических капилляров в ворсинах хориона [31, 32].

В наших исследованиях показан градиент распределения парциального давления кислорода в системе мать—плацента—плод [1]. Так, если у матери в периферической крови при сроке беременности 18—20 нед рО₂ составляет 95—115 мм рт.ст., то у плода в крови, полученной при проведении кордоцентеза, колеблется от 35 до 40 мм рт.ст., а в амниотической жидкости — от 50 до 60 мм рт.ст. Следовательно, разница рО₂ в крови между матерью и плодом составляет 60—75 мм рт.ст., а разница рО₂ между кровью матери и амниотической жидкостью плода составляет 45—55 мм рт.ст. Эта разница в величине рО₂ обеспечивается системой сосудов плаценты, основанной на регуляции ангиогенеза и соотношения между проангиогенными и антиангиогенными факторами, и устанавливает принципиально важную роль плаценты как органа, обеспечивающего гомеостаз рО₂ в системе мать—плацента—плод [5, 7].

Молекулярные основы плацентарного ангиогенеза. Плацентарный ангиогенез представляет собой сложный процесс взаимодействия и баланса ангиогенных и антиангиогенных факторов. Плацента человека является богатым источником ангиогенных субстанций, и они могут выполнять важную миссию в адаптации материнского сосудистого ложа к беременности и регуляции формирования плацентарных сосудов [17].

Сосудисто-эндотелиальный фактор роста. Наиболее значимым и изученным ангиогенным фактором на данный момент является сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР). У млекопитающих к семейству СЭФР относятся СЭФР-А, В, С, D и фактор роста плаценты (ФРП), все они кодируются разными генами, возникшими в результате эволюционной дупликации. Установлено два типа СЭФР вне млекопитающих: СЭФР-I, выявленный в вирусах семейства Paraviridae, и СЭФР-F, выделенный из яда гадюк [26]. Ген, кодирующий СЭФР, располагается на 6-й хромосоме. Альтернативный сплайсинг мРНК СЭФР приводит к выработке различных изоформ белка СЭФР, различающихся по количеству аминокислотных остатков от 121 до 206. Наиболее часто встречающейся изоформой является СЭФР-А165 [26]. Последний образует гомодимеры, которые связываются с СЭФРR-1 с высокой аффинностью, но данная связь недостаточно эффективна в активации клеточного ответа. Также его гомодимеры связываются с СЭФРR-2 с низкой аффинностью, но с высокой ангиогенной активностью [24]. При беременности СЭФР-А выделяется эндометрием и децидуальной тканью, также высокий уровень его экспрессии определяется в цитотрофобласте, клетках Гофбауэра, где он отвечает за активацию эндотелиальных клеток предшественников, участвующих в формировании ангиогенных связей [48].

Экспрессия СЭФР описана в ворсинах трофобласта и фетальных макрофагах стромы ворсин, хотя эндотелий ворсин является устойчивым к действию СЭФР [52]. Данные факторы роста действуют на клетки-мишени путем связывания с тирозинкиназными рецепторами СЭФРR-1 и СЭФРR-2 (ранее известные как Flt-1 и Flk-1/KDR) на клеточной поверхности. СЭФРR-1 и СЭФРR-2, трансмембранные гликопротеиды со сложной структурой. Внеклеточная часть обоих рецепторов образует 7 Ig-подобных доменов, также имеются трансмембранная, подмембранная и внутриклеточная часть, содержащая тирозинкиназные домены, ответственные за активацию внутриклеточных путей [27]. Основными регуляторами экспрессии СЭФР-А являются гипоксия, эстрогены, прогестерон и рецепторы СЭФР [44].

Рецепторы СЭФРR-1 и СЭФРR-2. Выделяются эндотелиальными клетками сосудов и цитотрофобластом, что предполагает возможное их участие не только в формировании сосудистой сети, но и в инвазии самого трофобласта [20]. Выключение генов СЭФР-А, СЭФРR-1 и СЭФРR-2 приводит к ангиогенной недостаточности и к эмбриональным потерям [23]. Показано, что мыши с отсутствием гена СЭФРR-2 погибали на 8-й день из-за неполноценности процессов неоангиогенеза, а мыши с экспрессией мутированного гена СЭФРR-1 умирали в эти сроки развития [51]. СЭФРR-2 участвует в дифференциации гемангиобластических клеток-предшественников в капилляры, в то время как СЭФРR-1 реализуется для формирования эндотелиальной трубки [52].

Экспрессия СЭФР, ФРП и рСЭФРR-1 регулируется гипоксией по-разному. Основным рецептором кислорода в клетке является индуцированный при гипоксии фактор HIF1-α. При высоком парциальном давлении кислорода в клетке цитоплазматический HIF1-α быстро убиквинтируется и разрушается [34]. При гипоксии увеличивается экспрессия HIF1-α, что приводит к повышению экспрессии генов, которые обеспечивают адаптацию клеток к гипоксии и стимулируют процессы ангиогенеза [16]. При гипоксических состояниях HIF1-α накапливается в цитоплазме, затем транслоцируется в ядро, где происходит его димеризация с рецептором HIF1-β. Образованный гетеродимер HIF1-α/HIF1-β связывается с ответным участком, расположенным на генах-промотерах СЭФР и СЭФРR-1 и СЭФРR-2 [27].

Фактор роста плаценты (ФРП). Впервые ФРП был выделен в 1991 г. D. Maglione [39]. Показано, что 42% аминокислотной последовательности ДНК ФРП идентичны ДНК СЭФР-А. Ген, кодирующий ФРП, находится на 14-й хромосоме. При альтернативном сплайсинге пре-мРНК возникают четыри изоформы — ФРП-1, -2, -3, -4. Только ФРП-2 и ФРП-4 имеют гепаринсвязывающие домены. Основными органами, экспрессирующими ФРП, являются плацента, а также легкие и сердце. Плацентарная экспрессия мРНК ФРП преимущественно локализуется в ворсинчатом хорионе, но наличие белков ФРП отмечено и в эндотелиальных клетках эмбриональных сосудов, вневорсинчатом хорионе децидуальных стромальных клеток [44]. Роль ФРП в плацентарном ангиогенезе в настоящее время до конца не изучена. ФРП выявляется в сосудах трофобласта и в срединной оболочке стромальных сосудов большего калибра, а также в сосудах эмбриона [45].

Установлена роль ФРП у беременных с плацентарной недостаточностью [5, 6]. Сосудистые изменения при невынашивании беременности характеризуются повышенной экспрессией ангиогенных факторов, таких как СЭФР-А, СЭФРR-1 и СЭФРR-2, Ang-1, Ang-2 и Tie-2. Кроме того, известно, что преждевременное созревание сосудистой сети приводит к раннему попаданию материнского кровотока в межворсинчатое пространство и повышению уровня оксидации и оксидативному стрессу, который в свою очередь влияет на дальнейшее формирование сосудов и экспрессию протеаз и ангиогенных факторов [44].

Другие ангиогенные факторы роста, интегрированные с СЭФР.К числу таких факторов следует отнести: ангиопоэтины (Ang-1, Ang-2), фактор роста фибробластов (ФРФ), трансформирующий фактор роста-β (ТФР-β), эндоглин. Ang-1 и Ang-2 и их тирозинкиназный Tie-2 рецептор играют важную роль на более поздних стадиях неоангиогенеза и ангиогенеза, где они в совокупности с СЭФР-А потенцируют продолжительность функционирования эндотелиальных клеток и процессы ремоделирования сосудов [21]. Основной функцией Ang-2 является дестабилизация сосудистой сети и препятствие образованию новых сосудов [30]. Наличие Tie-2 рецепторов в цитотрофобласте предполагает, что эндотелиальные клетки не являются единственными клетками-мишенями для ангиопоэтинов [48].

ФРФ-2 секретируется в эндотелиальных и гладкомышечных клетках ворсинчатого трофобласта. Связываясь с тирозинкиназными рецепторами, ФРФ-2 способствует пролиферации и миграции эндотелиальных клеток, стимулирует выработку коллагеназы и активатора плазминогена, необходимых для лизиса экстрацеллюлярного матрикса [46]. Во вневорсинчатом трофобласте также обнаружена мРНК ФРФ-2, где отмечается его немаловажная роль в процессах ремоделирования спиральных артерий и элонгации эндометриальных сосудов во время беременности [56].

ТФР-β — прототип суперсемейства цитокинов, к которым относятся активины, ингибины и BMP (bone morphogenic peptides). Он оказывает плейотропное воздействие на дифференциацию и пролиферацию плацентарных клеток, а также на инвазивную способность трофобласта [28]. Исследователи полагают, что ТФР-β₁ играет существенную роль в процессах ремоделирования сосудов. Все три изоформы ТФР экспрессируются в децидуальной ткани и в плаценте. ТФР-β₁ и ТФР-β₂ экспрессируются в трофобласте, особенно во вневорсинчатой его части в течение всей беременности, в то время как ТФР-β₃ продуцируется только в I триместре [33]. Значимость ТФР-β в процессах неоангиогенеза и ангиогенеза хорошо известна и продемонстрирована как in vivo, так и in vitro. Исследование на нокаутных мышах компонентов сигнального пути ТФР-β показало его значение для установления целостности стенок кровеносных сосудов [42].

ТФР-β R-III состоит из двух белков — эндоглина и бетагликана. Эти мембранные белки не обладают внутриклеточным доменом, что исключает их самостоятельное участие в передаче внутриклеточного сигнала. ТФР-β R-III усиливает связывание ТФР-β с его рецепторами ТФР-β R-I и ТФР-β R-II [36]. Эндоглин — гомодимерный трансмембранный гликопротеин, экспрессирующийся в эндотелиальных клетках и синцитиотрофобласте [18]. Растворимые формы эндоглина ингибируют сигнальный путь ТФР-β, ТФР-β₁-опосредованную активацию NO-синтазы в эндотелиальных клетках, пролиферацию эндотелиальных клеток и дальнейшее формирование капилляров [40]. Преэклампсия сопровождается повышением уровня растворимых фракций эндоглина [38].

Описание инверсии ангиогенеза в течение беременности и роль параплацентарного ангиогенеза. В связи с открытием в 2008 г. параплацентарного ангиогенеза [9] и в 2013 г. инверсии ангиогенеза у беременных [4] возникли новые возможности в понимании процессов взаимодействия между организмом матери и эмбриона/плода в процессе нидации и сохранения/развития беременности.

Инверсия ангиогенезау беременных сопровождается индукцией неоангиогенеза, васкулогенеза и ангиогенеза при инвазии и росте трофобласта и плаценты. В свою очередь этот процесс способствует синтезу факторов, усиливающих и ослабляющих инверсию, которые и реализуют общую инверсию системных ангиогенных факторов у беременных. К числу факторов, усиливающих и ослабляющих инверсию, следует отнести: PlGF, СЭФР-А, рСЭФРR-1, рСЭФРR-2, Ang-1, Ang-2. Так, увеличение в течении беременности содержания в крови PlGF и рСЭФРR-1 сопровождается уменьшением содержания СЭФР-А, рСФЭРR-2, Ang-2, а уменьшение содержания PlGF и рСЭФРR-1 приводит к увеличению содержания СЭФР-А, рСЭФРR-2, Ang-2. Общая инверсия ангиогенных факторов роста в течении беременности реализуется в завершенной форме инверсии ангиогенеза или в незавершенной форме. При завершенной форме инверсии ангиогенеза наблюдается неосложненное течение беременности, а при незавершенной форме — различные осложнения беременности: плацентарная недостаточность, преэклампсия и эклампсия, нарушения маточно-плацентарного и/или фетоплацентарного кровотока, синдром задержки СЗРП, сочетанная патология [4].

Параплацентарный ангиогенезявляется весьма существенным дополнительным механизмом для транспорта медиаторов между матерью и плодом по отношению к плацентарному ангиогенезу в интересах формирования и развития плода в норме и при патологических состояниях.

Нарушения в параплацентарном ангиогенезе и ангиогенных факторов роста в системе амнион—цитотрофобласт—децидуальная ткань приводят к проявлениям инфекции у плода и развития синдрома задержки развития плода [9].

Оценка причинно-следственных взаимоотношений между изменениями активности факторов роста и нарушениями функции эндометрия, трофобласта и плаценты, несомненно, требует дальнейшего продолжения исследований. Нарушения в развитии ворсинчатого древа и патологические изменения в сосудистой системе ворсин, выражающиеся в виде хронического виллита, инфарктов и геморрагического васкулита с последующей недостаточностью маточно-плацентарного кровотока, являются основной составляющей патогенеза внутриутробной задержки развития плода (ВЗРП). Ангиогенные факторы роста и их рецепторы контролируют процессы формирования плаценты в период имплантации, плацентации и дифференцировки клеток как в первую, так и во вторую волну инвазии цитотрофобласта. Следовательно, они могут служить в качестве ранних маркеров нарушений процессов инвазии. Нами в 1999 г. сообщалось о нарушении экспрессии ангиогенных факторов роста при ряде осложнений гестационного процесса [10].

Неполноценность экспрессии СЭФР, ФРП и рСЭФРR-1 при нарушении процессов плацентации была ассоциирована с невынашиванием беременности, преэклампсией, ВЗРП и при внутриутробном инфицировании плода [8, 52]. В исследовании, проведенном P. Vuorela и соавт. [54], описано снижение иммунореактивности СЭФР и экспрессии Tie-1 и Tie-2 в ткани трофобласта, а также слабая экспрессия СЭФРR-1 и СЭФРR-2, Tie-1 и Tie-2 в эндотелии сосудов децидуальной ткани при спонтанном аборте. C. Salafia и соавт. [47] выявили наличие положительной корреляции между поражением маточно-плацентарной сосудистой сети с сопутствующим повреждением ворсин (аваскулярные ворсины, хронический виллит, геморрагический васкулит) и преэклампсией.

Беременные с преэклампсией имеют более низкую плотность стенки капилляров, а также повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, включающих гипертонию, ишемическую болезнь сердца и инсульт. Эта связь указывает на наличие системной эндотелиальной дисфункции у данных пациенток. Исследование по экспрессии генов плацентарной ткани здоровых беременных и беременных с преэклампсией выявило резкую активацию РНК рСЭФРR-1 в плацентарной ткани пациенток с преэклампсией. Кроме того, у пациенток с преэклампсией зарегистрировано повышение системного уровня рСЭФРR-1, который способствует формированию антиангиогенных условий, вызывающих дисфункцию эндотелия. Увеличение уровня рСЭФРR-1 приводит к снижению концентрации свободных форм СЭФР и ФРП [35].

Высокая концентрация рСЭФРR-1 приводит к значительным дефектам процессов неоангиогенеза. Экзогенный перенос генов рСЭФРR-1 беременным крысам приводит к развитию у них гипертонии, протеинурии и клубочкового эндотелиоза, классического патологического поражения почек, свойственного преэклампсии [52]. Изменение ангиогенной ремодуляции сосудов у беременных приводит к инфицированию плода и связано с тяжестью течения раннего неонатального периода у новорожденных [9].

Таким образом, проведенный анализ данных литературы и собственных результатов многолетних исследований роли сосудов эндометрия в формировании трофобласта и плаценты свидетельствует о наличии причинно-следственных взаимоотношений сбалансированных процессов при фенотипически зависимой функции наступления беременности и отсутствии таковых при ее ненаступлении. Начало разнообразных событий в эндометрии обусловлено состоянием эндометрия до нидации, преобразованием сосудов в матке после нидации, формированием трофобласта и плаценты, состоянием сосудов плаценты. Все эти процессы основаны на биохимических каскадах изменений ангиогенеза и сопряженных с ним регуляторных систем. Роль сосудов эндометрия как триггера наступления и сохранения беременности является основополагающей.

Благодарности. Выражаем благодарность professor Matts Olovsson, Department of Women’s and Children’s Health, Uppsala University, Uppsala, Sweden за участие в обсуждениях и содействие и professor Christian Gluud, The Cochrane Hepato-Biliary Group (The CHBG) за критичность и поддержку. Работа выполнена по теме: «Изучение ассоциации между эндометриальными маркерами и фертильностью у женщин с и без эндометриоза», зарегистрированной для Минобрнауки России в НТИМИ № 0465/03/10. Финансовая, научная, правовая и политическая поддержка осуществлялась Шведской королевской академией наук, Шведским медицинским исследовательским советом (гранд № 8683), Фондом планирования семьи в Уппсале, Университетом Уппсалы, Швеция, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России и Минздравом России.

Конфликт интересов отсутствует.