Благодаря успехам витрификации криоконсервация эмбрионов стала рутинной в работе клиник и отделений вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Так, появилось понятие «сегментация» цикла: плановая — когда перенос «свежих» эмбрионов не планируется изначально, и отмена переноса «по показаниям», например в связи с риском или развитием синдрома гиперстимуляции яичников, неудовлетворительным качеством эндометрия в стимулированном цикле или иными причинами. По данным авторов [1—4], частота наступления беременности в циклах с переносом размороженных эмбрионов, так называемых криопереносах, статистически достоверно выше по сравнению с переносом свежих эмбрионов. Также есть ряд работ, в которых показаны более высокая частота живорождения и меньшая частота перинатальных осложнений в группе женщин, у которых беременность достигнута, в ходе криопереноса.

Основной задачей в криопереносе является качественная подготовка эндометрия к переносу и адекватная гормональная поддержка в посттрансферном периоде. Качество эндометрия и эмбриона, а также их синхронизация (соответствие стадии развития эмбриона «окно имплантации») предопределяют частоту наступления беременности при лечении бесплодия методами ВРТ. В настоящее время большинство исследований продемонстрировали, что толщина эндометрия (М-эхо) менее 8 мм и более 15 мм в позднюю фолликулярную фазу коррелирует с низкой частотой наступления беременности [5—10]. Таким образом, толщина 8—14 мм может считаться оптимальной для переноса криоконсервированного эмбриона (ов).

Как известно, существует несколько схем подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов: в естественном цикле и с заместительной гормональной терапией (ЗГТ). В настоящее время нет доказательств преимущества одного или другого метода. Хотя, с практической точки зрения, подготовка в естественном цикле требует большей частоты визитов в клинику с целью контроля за овуляцией. Также эти схемы неприменимы у пациенток с ановуляцией или с проблемой «тонкого эндометрия». Помимо медицинских аспектов нельзя забывать о практической стороне для пациентки, так как невозможно «запрограммировать» день разморозки и последующего переноса эмбриона в полость матки [11, 12]. По данным опроса IVF Worldwide 2014 г., 49% респондентов-специалистов в области ВРТ в своей практике используют ЗГТ — препараты эстрадиола и гестагены — с целью подготовки эндометрия к криопереносу.

Тем не менее необходимо помнить, что эстрогены принадлежат к группе стероидных гормонов. Это группа веществ, обладающих мощнейшей биологической активностью, которые влияют на экспрессию множества генов. Это является причиной наших разумных опасений при использовании препаратов эстрогенов. Одними из известных неблагоприятных эффектов являются: гиперкоагуляция, дисфункция гепатобилиарной системы, онкологические риски и хроническое воспаление. Эти и многие другие нежелательные эффекты заставляют искать иные пути применения эстрогенов, кроме peros. В настоящий момент большое внимание уделяется трансдермальному введению эстрогенов как альтернативе пероральному использованию. Многие работы показали существенные различия в показателях биодоступности, побочных эффектов, метаболизма гормонов при сравнении трансдермальных и пероральных форм эстрогенов. Например, трансдермальный путь введения препарата позволяет минимизировать печеночную циркуляцию активных метаболитов, а следовательно, предотвращает активацию синтеза белков острого ответа и коагуляции. При этом пероральный путь введения эстрогенов в высоких дозах дает прокоагулянтный и провоспалительный эффекты [13]. Пероральное использование эстрогенов на 28% (8 случаев на каждые 10 000 женщин в год) увеличивает шанс венозной тромбоэмболии [14]. При этом у трансдермальных форм обнаружен дозозависимый эффект: при использовании доз менее 30 мкг/сут повышение риска не наблюдалось, а использование более 50 мкг/сут приводило к двукратному увеличению риска инсульта [15]. Трансдермальная ЗГТ позволяет избежать одного случая холецистэктомии на 140 женщин в течение 5 лет [16]. В исследовании случай—контроль терапия трансдермальными эстрогенами показала отсутствие взаимосвязи с риском рака молочной железы, в отличие от пероральных эстрогенов, прием которых соответствовал увеличению риска на 38% [17].

Таким образом, пластыри и гели, содержащие эстроген, сопоставимы по клинической эффективности с пероральными формами эстрогенов, но при этом, как указано выше, отличаются большей безопасностью.

Несмотря на то что ни один из препаратов эстрадиола, зарегистрированных в нашей стране, не содержит в инструкции по медицинскому применению указание на использование их в ходе лечения методами ВРТ и во время беременности, тем не менее лечение бесплодия, в том числе методами ВРТ, невозможно без препаратов эстрадиола. В обзорных статьях авторов и клинических рекомендациях Российской ассоциации репродукции человека систематизированы и описаны рекомендуемые схемы использования эстрогенов в ходе лечения бесплодия методами ВРТ, а также обосновано их применение [18—20].

Одним из препаратов эстрадиола, зарегистрированных в нашей стране, является дозированный трансдермальный гель 17β-эстрадиола (дивигель). 17β-эстрадиол химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу. Устойчивый показатель биодоступности составляет 82% в сравнении с эквивалентной пероральной дозой эстрадиола валерата. Как указано выше, трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма. Благодаря этому колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении дивигеля выражены меньше, чем при использовании пероральных эстрогенов [16].

В исследовании, проведенном под руководством В.Е. Радзинского [21], показана высокая частота наступления беременности при использовании дивигеля в прегравидарной подготовке у женщин с преждевременным истощением яичников.

Цель исследования — оценка эффективности дозированного трансдермального геля 17β-эстрадиола в подготовке эндометрия к переносу размороженных эмбрионов в полость матки в программе ВРТ.

Проведен ретроспективный анализ 112 случаев лечения бесплодия методами ВРТ с переносом в полость матки размороженного эмбриона (ов) на базе клиники «Геном-Волга» в период с 2014 по 2015 г. Критерии включения в исследование:

1) возраст женщины на момент переноса до 42 лет включительно (в том числе суррогатные матери и женщины-реципиенты в циклах с донорскими яйцеклетками и эмбрионами);

2) в исследование включены только переносы размороженного эмбриона (ов) отличного качества на стадии бластоцисты;

3) пациентки, имеющие в анамнезе не более двух неудачных попыток ВРТ.

Все вошедшие в исследование женщины были разделены на две группы в зависимости от типа используемого препарата эстрадиола. Основная (1-я) группа (n=62) — подготовка эндометрия с использованием дозированного трансдермального геля 17β-эстрадиола (дивигель), составила 55,3% от общего количества циклов; группа клинического сравнения (2-я группа) — 50 (44,7%) пациенток с использованием эстрадиола валерат (прогинова) в качестве подготовки к криопереносу. Оплодотворение проводилось методом ИКСИ. Культивирование гамет и эмбрионов осуществлялось на линейке сред фирмы «Origio». Используемый метод заморозки — витрификация. Заморозка и разморозка эмбрионов проводились по стандартной методике на средах Kitazato. Для заморозки использовались открытые системы ORIGIO, в одну соломину помещалось 1—2 эмбриона с последующим переносом в криохранилище. Селекция эмбрионов хорошего качества (по классификации Д. Гарднера) для криоконсервации проводилась на 5—6-е сутки. Подготовка эндометрия начиналась со 2—3-го дня менструального цикла после необходимого обследования в соответствии с приказом 107 Н и при отсутствии противопоказаний. В основной группе назначался 17β-эстрадиол в виде препарата дивигель (3 г геля, что соответствует 3 мг эстрадиола), разделенный на 3 приема в течение дня. В группе контроля назначался препарат прогинова 6 мг в сутки, разделенный на 3 приема в течение дня. Толщина эндометрия в ходе подготовки к переносу эмбрионов оценивалась на 6—8-й и 10—12-й дни использования препаратов (в зависимости от продолжительности естественного менструального цикла пациентки). В случае достижения в «позднюю фолликулярную фазу» толщины эндометрия 8—14 мм назначался один из препаратов гестагенного ряда. Перенос размороженных эмбрионов осуществлялся через 2—4 ч после разморозки. Перенос эмбрионов проводился по стандартной методике. В соответствии с клинической ситуацией или пожеланиями женщины переносилось 1—2 эмбриона.

В ходе исследования проанализированы следующие параметры:

— толщина эндометрия по данным ультразвукового исследования (УЗИ) на 6—8-й день использования препарата;

— толщина эндометрия по данным УЗИ на 10—12-й день использования препарата;

— частота отмены переноса эмбрионов;

— частота клинической беременности (по визуализации плодного яйца в полости матки через 3 нед после переноса эмбриона).

Статистическая обработка выполнялась в пакете программ Statistica for Windows v. 6.1 («StatSoft», США, 2000). Использовались программы дескриптивной статистики, сравнения показателей двух групп по t-критерию Стьюдента и непараметрические методы статистического анализа, используемые для сравнения двух качественных (номинальных) переменных (частота наступления беременности). Различия считались значимыми при p<0,05.

Учитывая ретроспективный характер исследования, проведен анализ структуры причин бесплодия и данных анамнеза в двух группах с целью исключить влияние этих факторов на результат исследования. Структура причин бесплодия в группах отражена в таблице.

Как показано в таблице, основная и контрольная группы достаточно однородны по структуре причин бесплодия. В обеих группах превалировал трубный фактор, на втором месте в структуре причин бесплодия в 1-й группе был эндометриоз, а во 2-й (контрольной) — бесплодие сочетанного характера. Примерно равнозначными оказались эндокринный, мужской факторы и необъяснимое бесплодие.

В 1-й группе эмбрионы были получены в длинном лютеиновом протоколе в 4 (6%) случаях, в протоколе с антагонистами — в 58 (94%), во 2-й группе также большая часть эмбрионов получена в протоколе с антагонистами (6 и 94% соответственно).

В 1-й группе 39 (63%) пациенткам предстоял первый перенос, 12 (20%) — второй перенос, 11 (17%) — третий перенос. Во 2-й группе в 37 (73%) случаях осуществлялся первый перенос эмбрионов, в 7 (15%) — второй перенос, в 6 (12%) — третий перенос.

Таким образом, в обеих группах предстоял не более чем третий перенос эмбрионов после неудачных двух.

Средний показатель толщины эндометрия на 6—8-й день лечения в 1-й группе составил 6,8±1,2 мм, во 2-й — 6,4±1,08 мм (р>0,05), на 10—12-й день лечения — 10,5±2,3 и 11,2±2,37 мм соответственно (р>0,05). У 2 пациенток 1-й группы и у 2 пациенток 2-й группы показатель толщины эндометрия к 10—12-му дню лечения был более 15 мм. Этим пациенткам не выполнялся перенос, назначалась уточняющая диагностика. Пациентки, у которых к 10—12-му дню использования препаратов эстрадиола не достигнута толщина эндометрия 8 мм, продолжили лечение препаратами эстрадиола еще 5—6 дней. В 1-й группе таких пациенток было 12 (19%). Эти пациентки в течение еще 5—6 дней продолжили использование дозированного трансдермального геля 17β-эстрадиола в дозе 6 мг (6 г геля дивигель). Во 2-й группе таких пациенток было 8 (22%). Этим пациенткам был назначен эстрадиола валерат в дозе 12 мг (6 таблеток) еще на 5—6 дней. Если в этот период эндометрий не достигал необходимой минимальной толщины 8 мм, перенос отменялся.

В группе с использованием 17β-эстрадиола более чем в 80% случаев удалось достигнуть необходимых значений толщины эндометрия за 10—12 дней использования препарата.

Перенос эмбрионов выполнен у 53 пациенток 1-й группы и у 40 — 2-й группы. Частота отмены переноса в 1-й группе составила 14%; во 2-й группе — 16%, разница статистически недостоверна (р>0,05).

Пациенткам 1-й группы в 40 случаях проводился перенос 2 эмбрионов, в 13 случаях — 1 эмбриона, во 2-й группе в 33 случаях осуществлен перенос 2 эмбрионов, в 9 случаях — перенос 1 эмбриона.

Частота наступления клинической беременности в 1-й группе составила 43%, во 2-й группе — 41%. Разница статистически недостоверна (р>0,05).

По результатам исследования частота клинической беременности была выше (43%) в группе пациенток, использовавшей трансдермальный эстрадиол (дивигель), что является хорошим результатом в рамках программ ВРТ. При этом частота отмены переноса, обусловленной неудовлетворительным состоянием эндометрия, у этих пациенток была ниже (14%), чем в контрольной группе, хотя статистически достоверной разницы в двух группах не обнаружено.

Кроме того, в целом женщины отмечали отличную переносимость и простоту использования дозированного трансдермального геля 17β-эстрадиола, а некоторые отмечали субъективное чувство «большей безопасности» при нанесении препарата на кожу вместо приема внутрь.

Не так давно появился термин «friendly», оценивающий по сути комплаентность пациента, которая во многом определяет и успешность лечения. Он отражает нашу озабоченность не только безопасностью и исходом лечения, но и комфортом пациента в ходе лечения. Снижение медикаментозной нагрузки и по возможности упрощение для пациента лечения являются необходимыми инструментами в создании такого комфорта. Использование трансдермальной формы препарата помимо показанной клинической эффективности и известной безопасности также отвечает требованиям комфорта и простоты для пациентки.

Конфликт интересов отсутствует .