Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) по-прежнему остаются в ряду наиболее часто встречающихся заболеваний в гинекологии и нередко являются причиной нарушения репродуктивной функции женщины. Отсутствие должной эффективности гормональной терапии, высокая частота рецидивирования данного заболевания, а также возможный риск малигнизации эндометриальной интраэпителиальной гиперплазии диктуют необходимость совершенствования терапевтического подхода к лечению ГПЭ.

На сегодняшний день в арсенале современной медицины имеются разнообразные подходы к лечению ГПЭ — удаление патологически измененного эндометрия, гормональная терапия и оперативное лечение [1, 2].

Выбор лечебной тактики при наличии ГПЭ зависит от ряда факторов: возраста пациентки, желания женщины сохранить менструальную и репродуктивную функцию, наличия сопутствующей гинекологической патологии и экстрагенитальных заболеваний, и, конечно, от морфологического варианта гиперплазии эндометрия. Одним из наиболее распространенных методов лечения эндометриальной гиперплазии, особенно у пациенток репродуктивного возраста и периода менопаузального перехода, остается консервативный — проведение гормональной терапии [3, 4].

Цель исследования — оценка эффективности лечения пациенток с эндометриальной гиперплазией с помощью препарата Бусерелин-депо.

В основу исследования положены результаты комплексного проспективного исследования, в которое были включены 43 пациентки, находившиеся на стационарном лечении с 2013 по 2015 г. в гинекологическом отделении ГБУЗ ГКБ им. братьев Бахрушиных. Показаниями к госпитализации женщин в стационар явились: аномальные маточные кровотечения и/или наличие эхографических признаков патологии эндометрия.

После обследования, включавшего клинико-лабораторные и эхографические методы, всем пациенткам проводилось раздельное диагностическое выскабливание матки под контролем гистероскопии и по данным морфологического исследования диагностирована эндометриальная гиперплазия.

Критерии включения пациенток в исследование:

— репродуктивный возраст и период менопаузального перехода;

— желание сохранить репродуктивную функцию;

— отсутствие онкологических заболеваний, выраженной эндокринной патологии, острого воспалительного процесса органов малого таза;

— информированное добровольное согласие пациенток на проведение всех необходимых лечебно-диагностических процедур.

В исследование не были включены пациентки с полипами эндометрия, миомой матки больших размеров и с субмукозной локализацией миоматозных узлов.

Все обследованные больные были в возрасте от 32 до 45 лет (средний возраст 35,2±2,8 года).

При поступлении в стационар изучали анамнестические и объективные данные. В разработанную нами индивидуальную карту обследования заносили следующие сведения: наследственность, перенесенные в детском и юношеском возрасте инфекционные заболевания, конституциональные особенности, характеризующие преморбидный фон, наличие экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, перенесенные оперативные вмешательства.

Кроме того, уточняли особенности и характер менструальной функции: возраст менархе, характер, болезненность, объем менструальной кровопотери. Подробно изучали особенности репродуктивной функции — течение и исход каждой беременности, ее осложнения.

Проводили анализ особенностей развития настоящего заболевания, время появления первых его симптомов. На основании имеющихся у пациенток медицинских документов выясняли наличие и время обнаружения различных гинекологических заболеваний, их динамику, анализировали характер, особенности, длительность и эффективность проводившегося ранее лечения, а также время появления новых клинических симптомов болезни.

Эхографические исследования выполнялись на ультразвуковых аппаратах Logiq 200 (Корея). Использовали трансабдоминальные конвексные датчики с частотой акустических колебаний 3,5 МГц и трансвагинальные датчики с частотой 6,5 и 7 МГц, которые позволяют сочетать режим сканирования в «реальном времени» и функцию импульсно-волнового допплера. Оценивались общие размеры матки, структура миометрия, выявлялись миоматозные узлы, их эхоструктура, размеры, локализация, а также наличие и особенности признаков, характерных для аденомиоза. Измеряли толщину стенок матки в разных отделах с целью выявления их асимметрии.

Особое внимание уделяли изучению срединного маточного эха (М-эхо) — отражение от эндометрия и стенок полости матки: измеряли величину переднезаднего размера, оценивали структуру, контуры, фиксировали наличие деформации полости матки. Большое значение придавали тщательному сканированию «пограничной» области между миометрием и базальным слоем эндометрия, что важно для ранней диагностики аденомиоза.

Проводилась оценка эхоструктуры шейки матки и слизистой цервикального канала. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) яичников обращали внимание на наличие признаков их функциональной активности (состояние фолликулярного аппарата, наличие желтого тела), а также наличие в них патологических структур, косвенных признаков спаечного процесса вокруг.

На II этапе комплексного УЗИ всем пациенткам производили цветовое допплеровское картирование и допплеровский анализ, который включал качественную и количественную оценку кровотока. Качественный анализ проводился в режиме скрининга с использованием большого цветового окна, определялись локализация и особенности кровотока в исследуемом участке, количество цветовых сигналов и равномерность перфузии.

Гистероскопия осуществлялась у пациенток для диагностики причины аномальных маточных кровотечений и для контроля при проведении раздельных диагностических выскабливаний матки. Использовались гистероскопы фирмы «Karl Storz» (Германия), а в качестве расширяющей полость среды — стерильный изотонический раствор хлорида натрия (500—1000 мл) по стандартной методике.

Материалом для морфологического исследования были соскобы эндометрия, полученные при раздельном диагностическом выскабливании матки. Полученный материал фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине и по общепринятой методике заливали в парафиновые блоки. Изготовленные из них на микротоме Leica (Германия) гистологические срезы, толщиной 4—5 мкм (не менее двух срезов с каждого блока), окрашивали гематоксилином и эозином. Препараты изучали и фотографировали, используя микроскоп Leica DM LB (Германия) с цифровой фотокамерой Olympus (Япония).

Пациентки с верифицированной эндометриальной гиперплазией получали лечение Бусерелином-депо в дозе 3,75 мг однократно внутримышечно каждые 4 нед в течение 4—6 мес. Бусерелин-депо зарегистрирован для лечения ГПЭ, кроме того, выбор препарата был обусловлен высокой его эффективностью при лечении сочетанной патологии матки. Следует отметить, что данное лекарственное средство было назначено с учетом противопоказаний и возможных побочных эффектов. Аллергической реакции на препарат Бусерелин-депо в нашем исследовании отмечено не было.

После окончания гормональной терапии всем пациенткам проводили повторное клиническое, эхографическое и гистологическое исследования.

Основными жалобами пациенток, вошедших в исследование, были обильные и/или длительные менструации, ациклические маточные кровотечения, нерегулярный менструальный цикл, а также отсутствие наступления беременности в течение более 1 года регулярной половой жизни. У каждой второй женщины отмечено сочетание двух жалоб и более. Длительность существования клинических симптомов заболевания в основной группе была от 1 года до 6 лет.

Подавляющее большинство обследуемых женщин не использовали каких-либо средств контрацепции.

У всех пациенток с гиперплазией эндометрия в анамнезе имелись различные гинекологические заболевания. Наиболее часто отмечались: доброкачественные процессы шейки матки, воспалительные заболевания нижних отделов половой системы женщины (урогенитальная инфекция, вагинальный кандидоз, бактериальный вагиноз), хронический сальпингит, аденомиоз, миома матки, опухолевидные процессы яичников. Первичное бесплодие отмечено у 9,3% женщин, вторичное — у 16,3%.

Некоторым пациенткам до поступления в стационар проводилось гормональное лечение гиперпластических процессов эндометрия и/или аденомиоза. В условиях женской консультации пациентки чаще получали симптоматическую терапию мено- и метроррагии, дисменореи, постгеморрагической анемии (этамзилат натрия, транексамовая кислота, сорбифер-дурулес, мальтофер). Из гормональных препаратов назначались прогестагены (микронизированный прогестерон, дидрогестерон), комбинированные эстроген-гестагенные контрацептивы (силест, ярина, жанин, ригевидон). У большинства женщин проводившаяся терапия была бессистемной и кратковременной, в связи с чем — малоэффективной.

Величина переднезаднего размера М-эха при наличии гиперплазии эндометрия варьировала от 10 до 22 мм (в среднем 14,6±3,2 мм). При трансвагинальной эхографии гиперплазия эндометрия определялась как образование повышенной эхогенности, неоднородной структуры с множеством точечных гипо- или анэхогенных включений до 1,5 мм, иногда с эффектом акустического усиления. В каждом третьем наблюдении (32,5%) по данным УЗИ в структуре гиперплазированного эндометрия определялось кистозное расширение желез.

Средние размеры яичников составили 5,4±3,3 см³. В структуре яичников в 62,4% случаев были обнаружены жидкостные включения различного характера (фолликулы, желтое тело).

При гиперплазии эндометрия кровоток в маточных и аркуатных артериях регистрировался во всех наблюдениях. В радиальных и базальных частота визуализации была ниже и составила — 69,8%, спиральные артерии визуализировались в каждом третьем наблюдении (30,2%). При наличии гиперплазии эндометрия во всех артериях миометрия и эндометрия происходило снижение средних значений показателей сосудистого сопротивления по сравнению с данными, полученными для неизмененного эндометрия. Изменение всех индексов носило однонаправленный характер. Сохраненные формы полости матки, четкое определение наружных контуров эндометрия, равномерное распределение сосудов эндометрия и миометрия свидетельствовали о доброкачественном процессе.

Морфологическая верификация диагноза проводилась в соответствии с действующей классификацией ГПЭ (ВОЗ, 2014) [5, 6]. Эндометриальная гиперплазия характеризовалась неравномерно распределенными, многочисленными, часто кистозно расширенными железами различной величины. Эпителий желез — пролиферативного типа, без признаков атипии. Строма со слабовыраженной инфильтрацией лимфоцитами, лейкоцитами, единичными плазмоцитами. Нередко наблюдались разные варианты метаплазии эпителия желез — трубной, эозинофильной и др. В части наблюдений было особенно выражено полнокровие сосудов микроциркуляции, в отдельных сосудах встречались гиалиновые тромбы, выявлялись обширные кровоизлияния с некрозами ткани эндометрия, однако без выраженной воспалительной реакции.

Эффективность гормональной терапии в наших исследованиях определялась на основании оценки клинических симптомов заболевания; данных УЗИ о состоянии эндометрия; морфологического исследования ткани эндометрия.

В процессе лечения анализировали характер менструаций (частоту, интенсивность, длительность и объем кровопотери), а также выраженность клинических симптомов заболевания.

В период гормонального лечения проводили трансабдоминальное и трансвагинальное УЗИ органов малого таза: оценивали размеры матки, состояние эндометрия, расположение и структуру миоматозных узлов, состояние шейки матки и яичников.

У 6 (13,9%) пациенток с эндометриальной гиперплазией через 4 нед от начала лечения Бусерелином-депо было отмечено «кровотечение прорыва», которое было купировано назначением гемостатических препаратов и не потребовало отмены терапии.

Искусственная менопауза наступила у всех получавших лечение женщин. У 28 (65,1%) пациенток были отмечены приливы легкой и умеренной степени тяжести, у 28% — другие вегетососудистые нарушения.

Через 1, 3 и 6 мес от начала лечения всем пациенткам, получавшим лечение Бусерелином-депо, проводили УЗИ органов малого таза. Через 1 мес от начала лечения у всех обследуемых женщин толщина эндометрия оставалась в пределах нормы и в среднем составила 4±1,4 мм.

Через 3 мес у подавляющего большинства пациенток патологии эндометрия по УЗИ выявлено не было. У 2 женщин по данным УЗИ нельзя было исключить патологию эндометрия — толщина эндометрия в среднем была 4±3,4 мм. Однако, принимая во внимание отсутствие жалоб и нормальные данные цитологического контроля аспирата из полости матки, лечение было продолжено.

Через 6 мес от начала лечения на основании данных УЗИ патологии эндометрия не было отмечено ни в одном случае.

Одним из важных критериев эффективности терапии явилось отсутствие патологической трансформации эндометрия по данным гистологического исследования, которое было проведено всем женщинам, получавшим лечение.

Атрофические изменения в эндометрии отмечены в 90,6% случаев, в 9,4% — имел место эндометрий с признаками секреторной трансформации.

Регулярная менструальная функция возобновилась в среднем через 3 мес после окончания лечения у 86% женщин. При этом овуляторный менструальный цикл имел место у 43% пациенток. Через 4—6 мес после окончания гормонального лечения у всех пациенток отмечен регулярный менструальный цикл и отсутствие эхографических признаков патологических изменений эндометрия.

У 17 (39,5%) женщин наступила спонтанная желательная беременность в течение 4—6 мес после окончания лечения, из них 10 пациенткам с целью прегравидарной подготовки эндометрия в течение 1—3 мес во вторую фазу цикла назначали дидрогестерон по 20 мг/сут.

Отдаленные результаты нашего исследования показали, что рецидив ГПЭ не отмечен ни в одном случае через 12 мес после окончания лечения, через 24 мес имел место только у 1 пациентки. У 2 (4,6%) женщин через 8—10 мес после отмены Бусерелина-депо возобновились нарушения менструального цикла по типу менометроррагий.

Таким образом, полученные нами результаты подтверждают высокую клиническую эффективность препарата Бусерелин-депо для лечения ГПЭ у пациенток репродуктивного возраста и периода менопаузального перехода. Агонисты ГнРГ воздействуют на пролиферацию клеток эндометрия как прямым путем — связывание с рецепторами к ГнРГ, так и опосредованно — блокируя гормональное влияние и вызывая гипоэстрогению.

Необходимая максимальная терапевтическая активность Бусерелина-депо обусловлена именно созданием временного выраженного гипоэстрогенного состояния, приводящего к развитию аменореи и атрофическим процессам в ткани эндометрия. Кроме того, благодаря центральному механизму действия, агонисты ГнРГ сохраняют овариальный резерв яичников, и их применяют для лечения ГПЭ, а также сочетанной патологии матки, что способствует восстановлению репродуктивной функции и наступлению беременности почти у каждой второй пациентки.

Для лечения ГПЭ большинству женщин достаточно 4 инъекции Бусерелина-депо в дозе 3,75 мг внутримышечно, и на такой короткий лечебный курс нет необходимости в назначении add-back терапии. Препарат хорошо переносится и, несмотря на появление вазомоторных явлений различной степени выраженности, пациентки не отказываются от лечения. Приливы и другие вегетососудистые нарушения спонтанно исчезают после окончания приема Бусерелина-депо.

При выборе терапии ГПЭ и сочетанной патологии матки следует учитывать эффективность препарата (быстрое купирование клинических симптомов заболевания), его минимальные побочные действия и сохранение фертильности после окончания лечения. Всем этим требованиям на сегодняшний день отвечает Бусерелин-депо, а применение агонистов ГнРГ является альтернативой хирургическому методу лечения ГПЭ у молодых пациенток, не реализовавших свою репродуктивную функцию.

Конфликт интересов отсутствует.