Несмотря на бурное развитие вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), обусловленное результатами фундаментальных исследований, разработкой новых препаратов для стимуляции яичников и несомненными успехами в области эмбриологии, частота наступления беременности и частота родов в программах ВРТ не превышают 33 и 24,8% соответственно [1].

Важными этапами в развитии ВРТ явились расшифровка химической структуры гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и внедрение в практику его аналогов, что ознаменовало начало нового периода в репродуктивной медицине. Ранее при проведении овариальной стимуляции только препаратами гонадотропинов приблизительно в 20% случаев происходило спонтанное высвобождение лютеинизирующего гормона (ЛГ), что приводило к преждевременной овуляции, лютеинизации незрелых фолликулов и, как следствие, к снижению частоты наступления беременности [2].

Именно для предотвращения влияния высоких концентраций ЛГ на растущий фолликул и появления так называемых паразитарных пиков ЛГ R. Fleming и соавт. [3] в конце 80-х годов XX века предложили включать в схемы стимуляции агонисты ГнРГ (аГнРГ), вызывающие десенситизацию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯ) и способствующие более безопасному управлению циклом. Позднее с той же целью стали использовать антагонисты ГнРГ (антГнРГ).

Известно, что механизм действия аГнРГ состоит из нескольких фаз. Во время фазы активации усиливается секреция гонадотропинов: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) — в 2 раза, ЛГ — в 4. При продолжающемся действии препарата наступает фаза десенситизации, во время которой происходит потеря функциональной активности связанных с аГнРГ рецепторов и их способности отвечать на секреторные сигналы. Вследствие падения уровня гонадотропинов в крови возникает блокада функциональной активности яичников со снижением уровня эстрадиола (Е₂) в плазме крови на 20—30% (ниже 100 пмоль/л) и гонадотропинов, сокращается объем яичников, а также уменьшаются число и размеры антральных фолликулов [4].

В отличие от действия аГнРГ, при введении антГнРГ в течение 3—4 ч, без фазы активации, происходит супрессия ГГЯ системы, что связано с прямым блокирующим действием на рецепторы гонадотрофов. После прекращения введения быстро восстанавливается уровень гонадотропинов, что обусловлено ускоренным выведением и обратимостью их действия на рецепторы [5].

В настоящее время при проведении овариальной стимуляции используют как аГнРГ, так и антГнРГ.

В протоколах овариальной стимуляции аГнРГ применяют для десенситизации ГГЯ системы, в качестве триггера овуляции, для поддержки лютеиновой фазы (ЛФ), а также при подготовке эндометрия в криоциклах.

Существуют три основных протокола стимуляции функции яичников с использованием аГнРГ: длинный, короткий и ультракороткий. Длинный протокол подразумевает начало введения aГнРГ с середины ЛФ цикла, предшествующего лечебному циклу овариальной стимуляции, и продолжается на фоне гонадотропной стимуляции до назначения триггера овуляции — хорионического гонадотропина человека (чХГ). Короткий протокол выглядит следующим образом: введение аГнРГ начинают с 1-го или 2-го дня лечебного цикла и продолжают на фоне гонадотропной стимуляции яичников до введения чХГ. Ультракороткий протокол: аГнРГ вводят, начиная со 2-го дня цикла, в течение 3 дней и отменяют с началом гонадотропной стимуляции [6].

Анализ эффективности различных протоколов овариальной стимуляции с использованием аГнРГ, выполненных в 37 рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с участием 3872 женщин, показал более высокую частоту клинической беременности при использовании длинных протоколов по сравнению с короткими (относительный риск — OР 1,50; 95% доверительный интервал — ДИ 1,18—1,92). При этом статистически значимых различий в частоте прогрессирующей беременности и родов живым плодом не выявлено (OР 1,30; 95% ДИ 0,94—1,81) [6]. В настоящее время короткий и ультракороткий протоколы с применением аГнРГ редко используются в клинической практике, так как не доказаны их преимущества по сравнению с длинным протоколом.

У пациенток со сниженным овариальным резервом для оптимизации ответа яичников на стимуляцию допустимо использование длинных низкодозовых протоколов, которые подразумевают введение половины стандартной дозы аГнРГ. В ряде исследований показано, что у пациенток с высокими уровнями ФСГ и «бедным» овариальным ответом на стимуляцию в анамнезе при использовании длинного низкодозового протокола отмечены улучшение параметров ответа яичников, увеличение количества полученных ооцитов, эмбрионов и частоты наступления беременности [7—9].

В длинном протоколе аГнРГ можно использовать как ежедневно, так и однократно, применяя лекарственные формы депо с пролонгированным действием во время ЛФ цикла, предшествующего циклу овариальной стимуляции. В настоящее время большинство специалистов [5] склоняются в пользу ежедневного введения аГнРГ.

В систематическом обзоре, включившем 12 РКИ (1366 обследованных женщин), показано, что при использовании форм депо и обычных форм аГнРГ в длинном протоколе существенно не различаются частота наступления беременности (отношение шансов — ОШ 0,96; 95% ДИ 0,75—1,23) и частота живорождений (ОШ 0,95; 95% ДИ 0,70—1,31).

Однако применение препаратов пролонгированного действия сопровождается большей потребностью в гонадотропинах (взвешенная разность средних — WMD 0,26; 95% ДИ от 0,08 до 0,43) и большей продолжительностью стимуляции (WMD 0,65; 95% ДИ от 0,46 до 0,84) [10].

Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику ВРТ протоколов с применением антГнРГ, продолжается использование длинного протокола, включающего аГнРГ.

Многочисленные исследования, в том числе метаанализы и РКИ, оценивающие частоту клинической беременности и родов живым плодом при использовании длинных протоколов и протоколов, включающих антГнРГ, дали противоречивые результаты [11].

Так, в 2006 г. в Кохрановском систематическом обзоре 27 РКИ показаны существенно более низкие частота клинической беременности (ОР 0,84; 95% ДИ 0,72— 0,97) и частота родов живым плодом (OР 0,82; 95% ДИ 0,69—0,98; р=0,03) при использовании коротких протоколов стимуляции, включающих антГнРГ, по сравнению с длинными, включающими аГнРГ [12]. Недавние систематические обзоры результатов 118 РКИ показали, что применение короткого протокола с антГнРГ и длинного с аГнРГ характеризуется сопоставимыми показателями рождаемости, тогда как применение короткого протокола с антГнРГ сопровождается более низкой частотой развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [13].

Очевидными преимуществами аГнРГ при проведении длинного протокола являются управляемость процесса стимуляции, более интенсивный и синхронный рост фолликулов и, как результат, большее число полученных ооцитов и эмбрионов [14]. К преимуществам использования протоколов с антГнРГ исследователи относят меньшую продолжительность и стоимость лечения, лучшую переносимость.

Длинные протоколы традиционно являются методом выбора у пациенток с генитальным эндометриозом, частота развития которого у женщин с бесплодием достигает 50% [15]. Более 30% пациенток, обращающихся в центры ВРТ для проведения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), имеют наружный генитальный эндометриоз [16].

Назначение аГнРГ в течение 3—6 мес перед овариальной стимуляцией женщинам с этой патологией увеличивает частоту наступления клинической беременности (ОШ 4,28; 95% ДИ 2—9,15) и живорождений (ОШ 9,19; 95% ДИ 1,08—78,22) [17]. Однако РКИ, подтверждающие преимущества применения аГнРГ по сравнению с антГнРГ у пациенток с наружным генитальным эндометриозом, не описаны. В ретроспективном исследовании при анализе 1180 циклов ЭКО/инъекций сперматозоидов в цитоплазму яйцеклетки у данной категории пациенток отмечена сопоставимая частота имплантации при использовании протоколов с аГнРГ и с антГнРГ [18].

Таким образом, убедительных данных о преимуществах использования длинных протоколов с аГнРГ у пациенток с генитальным эндометриозом нет.

При выборе режима овариальной стимуляции целесообразно ориентироваться на возраст женщины и параметры овариального резерва. У молодых пациенток с нормальными параметрами овариального резерва при наличии мультифолликулярных яичников предпочтительным является использование менее длительных и более комфортных протоколов с антГнРГ, которые обеспечивают достаточно высокую частоту наступления беременности и профилактику СГЯ. При предполагаемом «бедном» ответе на стимуляцию возможно применение как протокола с антГнРГ, так и длинного низкодозового протокола с аГнРГ. В случаях асинхронного роста фолликулов, при прогнозируемом субоптимальном ответе яичников на стимуляцию, а также у пациенток с низким качеством ооцитов и/или эмбрионов в циклах с антГнРГ целесообразно использование длинных протоколов [19—21].

Традиционно в программах ВРТ в качестве триггера овуляции для финального созревания ооцитов использовали препараты чХГ. Однако известно, что введение чХГ вызывает устойчивый лютеотропный эффект, который характеризуется образованием множества желтых тел и повышением уровня Е₂ и прогестерона, что в свою очередь провоцирует развитие СГЯ [22]. В связи с этим в последние годы у пациенток с риском СГЯ в качестве триггера овуляции для финального созревания ооцитов в протоколах, включающих антГнРГ, вместо чХГ используют аГнРГ. Назначение однократной дозы аГнРГ индуцирует эндогенные пики ЛГ и ФСГ, аналогичные таковым в естественном цикле, а также приводит к раннему лютеолизу и уменьшению выработки фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что снижает вероятность развития СГЯ [23, 24].

Большинство исследований [22, 25, 26] подтверждают отсутствие случаев СГЯ у пациенток с гиперответом при использовании аГнРГ в качестве триггера овуляции. При введении аГнРГ для финального созревания ооцитов у пациенток с нормальным овариальным ответом отмечено большее число зрелых ооцитов, чем при назначении чХГ, что можно объяснить более физиологичными преовуляторными пиками гонадотропных гормонов, а также влиянием пика ФСГ в середине цикла на возобновление мейоза ооцитов и их созревание [25, 27, 28]. Назначение аГнРГ в качестве триггера овуляции оправдано в случаях получения незрелых ооцитов и/или наличия синдрома «пустых фолликулов», наблюдавшихся в предыдущих программах ЭКО [29, 30].

Использование аГнРГ для окончательного созревания ооцитов приводит к уменьшению симптомов абдоминального дискомфорта в ЛФ стимулированного цикла, что существенно улучшает качество жизни пациенток и позволяет рекомендовать препараты данной группы при проведении сегментации циклов, а также донорам яйцеклеток [22, 31, 32].

Наконец, назначение аГнРГ в качестве триггера овуляции дает возможность провести вторую стимуляцию сразу после аспирации ооцитов в этом же цикле, что является актуальным при «бедном» ответе [33].

Несмотря на то что аГнРГ в качестве триггера овуляции хорошо себя зарекомендовали в программах донации ооцитов и при сегментации циклов, использование их в лечебных циклах с переносом эмбрионов требует усиления поддержки ЛФ препаратами эстрогенов, прогестерона и чХГ в связи с выраженной ее недостаточностью [34].

Недостаточность ЛФ стимулированного цикла при использовании аГнРГ в качестве триггера овуляции связана с низкими уровнями ЛГ, приводящими к нарушению функции желтого тела и, как результат, к снижению рецептивности эндометрия и неудачам имплантации [22]. Проведенные ранее исследования показали, что частота клинической беременности при применении протоколов, включающих антГнРГ, в которых в качестве триггера использовали аГнРГ, существенно ниже, чем при введении чХГ. К тому же при стандартной поддержке ЛФ отмечена высокая частота ранних репродуктивных потерь, а частота живорождений составляла 4—6% [35, 36].

В случае планируемого переноса эмбрионов в лечебном цикле целесообразны модифицированная поддержка ЛФ препаратами эстрогенов и прогестерона, а также назначение низкой дозы чХГ во время введения триггера овуляции («двойной триггер») или во время трансвагинальной пункции яичников [30, 37, 38]. В большинстве исследований показано, что при интенсивной поддержке ЛФ цикла в протоколах с заменой триггера овуляции на аГнРГ частота наступления беременности сопоставима с аналогичным показателем при использовании для этой цели чХГ [39, 40].

Наиболее рациональными подходами при использовании аГнРГ в качестве триггера овуляции являются сегментация цикла и отмена переноса эмбрионов (стратегия «freeze-all»), что позволяет нивелировать неизбежные дефекты ЛФ [41].

Следует отметить, что аГнРГ в качестве триггера овуляции нельзя использовать у всех пациенток [34, 40]. Так, при гипоталамической дисфункции, длительном приеме пероральных контрацептивов использование аГнРГ в качестве триггера овуляции не рекомендовано, поскольку возможны недостаточная индукция оптимального эндогенного пика ЛГ и отсутствие реакции на препарат [22].

Таким образом, использование аГнРГ для финального созревания ооцитов снижает риск развития СГЯ, а модифицированная поддержка ЛФ устраняет ее недостаточность, что позволяет добиться эффективности программы ЭКО, сопоставимой с таковой при введении чХГ.

Важной составляющей программ ВРТ является использование криоциклов. Известно, что перенос эмбрионов в криоциклах увеличивает кумулятивную частоту наступления беременности, снижает финансовые затраты, а также относительно прост для проведения и может быть выполнен за более короткий период времени, чем повторные циклы ЭКО со свежим переносом эмбрионов. Однако в настоящее время отсутствует единое мнение относительно оптимального способа подготовки эндометрия к переносу размороженных после криоконсервации эмбрионов. В литературе описаны несколько режимов выполнения криопротоколов: в спонтанном овуляторном цикле; в стимулированном цикле; в циклах с подготовкой эндометрия препаратами эстрогенов и прогестерона, которые проводят как с использованием препаратов аГнРГ, так и без них. У пациенток с регулярным менструальным циклом возможно использование любой из указанных схем подготовки эндометрия в криопротоколах. При нерегулярном менструальном цикле может быть рекомендована индукция овуляции или подготовка эндометрия препаратами эстрогенов и прогестерона [42].

Важным фактором для наступления беременности в криоциклах является синхронизация между развитием эмбриона и эндометрия. Назначение препаратов эстрогенов и прогестерона не гарантирует полноценной супрессии гипофиза, а при наличии доминантного фолликула в циклах подготовки эндометрия к переносу размороженных эмбрионов может происходить спонтанная лютеинизация, что ведет к десинхронизации эндометрия и эмбриона. Для гарантированной супрессии гипофиза и предотвращения спонтанного роста фолликула ряд исследователей рекомендуют использование аГнРГ в циклах подготовки эндометрия к переносу размороженных после криоконсервации эмбрионов [43, 44]. C. Park и соавт. [43] у пациенток с аденомиозом в течение 2—3 мес использовали лекарственную форму депо аГнРГ — препарат золадекс в дозе 3,75 мг; через 4 нед после последней инъекции начинали введение препарата эстрадиола валерат 6 мг/сут; через 2 нед после начала введения эстрогенов назначали масляный раствор прогестерона 50 мг/сут.

E. Nekoo и соавт. [45] пациенткам с регулярным менструальным циклом назначали однократное введение формы депо аГнРГ (препарат диферелин) в середине ЛФ цикла, предшествующего стандартной подготовке эндометрия эстрогенами и прогестероном. В другом исследовании [46] введение аГнРГ (препарат бусерелина ацетат 0,2 мг) начинали на 21-й день предыдущего менструального цикла; при концентрации Е₂ в сыворотке крови <40 пг/мл и прогестерона <1,5 нг/мл, а также в отсутствие кист яичников (по данным ультразвукового исследования) начинали введение препарата эстрадиола валерат. При толщине эндометрия >7 мм, концентрации Е₂ >200 пг/мл, прогестерона <1,5 нг/мл прекращали введение аГнРГ и начинали введение препарата прогестерон (масляный раствор 50 мг/сут).

В ряде ретроспективных исследований показано, что частота наступления беременности и родов живым плодом сопоставима в криопротоколах при их проведении в естественном цикле и в цикле с использованием гормонотерапии в сочетании с аГнРГ [47—49]. Напротив, в работе М. Hill и соавт. [42] показано, что при выполнении криопротоколов частота живорождений существенно выше у женщин, получавших аГнРГ, по сравнению с женщинами группы естественного цикла (ОШ 1,46; 95% ДИ 1,02—2,09). Другими авторами [50, 51] отмечена одинаковая эффективность криопротоколов при подготовке эндометрия эстрогенами и прогестероном с назначением аГнРГ и без них. При анализе 18 РКИ (3815 обследованных женщин) показано, что в криоциклах с использованием аГнРГ частота живорождений существенно выше, чем в криоциклах без них [42].

Таким образом, несмотря на данные о позитивном влиянии аГнРГ на исход криоциклов, необходимо продолжить РКИ на больших выборках с целью уточнения эффективности аГнРГ в сочетании с гормонотерапией для подготовки эндометрия в криопротоколах.

В настоящее время не существует идеального режима поддержки ЛФ в циклах ВРТ. В последние годы появились данные о повышении частоты имплантации, клинической беременности и родов живым плодом при добавлении аГнРГ к стандартному режиму поддержки ЛФ препаратами микронизированного прогестерона [51]. Механизм действия aГнРГ во время ЛФ стимулированного цикла не вполне ясен и, в соответствии с представленными гипотезами, может реализовываться на различных уровнях. Согласно одной из гипотез, аГнРГ осуществляют поддержку желтого тела через центральные механизмы, стимулируя секрецию ЛГ гонадотрофами гипофиза, согласно другой, — воздействуя прямо на эндометрий через локальную экспрессию рецепторов ГнРГ [52]. Назначение аГнРГ во время ЛФ повышает частоту наступления беременности в циклах донации ооцитов у реципиентов с подавленной овуляцией и в отсутствие желтого тела, что предполагает прямое влияние аГнРГ на эмбрион [53].

В литературе обсуждается применение различных препаратов аГнРГ (трипторелин, лейпролида ацетат, нафарелин), доз и режимов их введения для поддержки Л.Ф. Так, в исследовании B. Dattaprasad и соавт. [54] aГнРГ вводили на 6, 7 и 8-й дни после оплодотворения, H. Qublan и соавт. [55] — в день оплодотворения, затем в день переноса эмбрионов и в последующие 3 дня. По данным M. Isikoglu и соавт. [56], M. Aboulghar и соавт. [57], aГнРГ назначали ежедневно до 12—14-го дня после оплодотворения. В некоторых исследованиях [58—60] для поддержки ЛФ использовали однократное введение aГнРГ (препарат трипторелин 0,1 мг) на 6-й день после оплодотворения.

В ряде работ [61, 62] показаны преимущества использования в программе ЭКО комбинированного режима поддержки ЛФ (препараты микронизированного прогестерона + препараты аГнРГ) по сравнению со стандартным режимом (препараты микронизированного прогестерона) — повышение частоты имплантации (24,5 и 17% соответственно; р=0,023), клинической беременности (32,6 и 12,5% соответственно; р<0,05) и родов живым плодом (41,5 и 28% соответственно; р<0,05). В работе Е.М. Галлямовой и соавт. [63] частота биохимической беременности, имплантации и клинической беременности в группе с комбинированным режимом поддержки была существенно выше, чем в группе контроля (51,1 и 34,8% соответственно; р=0,018; 30,6 и 16,6% соответственно; р<0,05; 40,2 и 27% соответственно; р=0,044). Пациентки основной группы получали препараты микронизированного прогестерона в дозе 600 мг/сут, начиная с 1-х суток после трансвагинальной пункции яичников, и однократную дозу препарата трипторелин 0,1 мг п/к на 6-е сутки после оплодотворения.

Результаты исследований A. Isik и соавт. [59] показали, что в группе женщин с комбинированной поддержкой ЛФ отмечена более высокая частота многоплодной беременности, чем при стандартной поддержке (22,9 и 16,2% соответственно; р<0,05). Эти данные согласуются с выводами G. Yildiz и соавт. [61] и свидетельствуют о целесообразности селективного переноса одного эмбриона при добавлении аГнРГ для поддержки ЛФ.

Представленные данные свидетельствуют о позитивном влиянии аГнРГ в сочетании с препаратами микронизированного прогестерона для поддержки ЛФ в программах ЭКО. Подтверждением этому служат и обзоры Кохрановского сообщества, в которых отмечено существенное повышение частоты имплантации, клинической развивающейся беременности и частоты родов живым плодом при использовании комбинированного режима ведения ЛФ [52]. Тем не менее открытыми остаются вопросы об оптимальном препарате аГнРГ, дозе и режиме его введения в ЛФ программ ВРТ.

В практике вспомогательных репродуктивных технологий получили широкое применение протоколы овариальной стимуляции, включающие антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона. Несмотря на это, продолжается использование длинных протоколов с включением агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона для десенситизации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Более того, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона находят применение в качестве триггера овуляции, для поддержки лютеиновой фазы и при подготовке эндометрия в криопротоколах.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: Perisvet@mail.ru