Рак эндометрия занимает 6-е ранговое место среди злокачественных новообразований у женского населения в мире [1, 2]. Известно, что почти 60% аденокарцином эндометрия выявляют у женщин в постменопаузе, причем пик заболеваемости приходится на возраст 55—69 лет. В России в 2013 г. у женщин возрастной группы 55—69 лет рак тела матки занимал 2-е ранговое место [3]. Факторами риска развития рака эндометрия являются пожилой возраст пациенток (старше 50 лет), ожирение, поздняя менопауза, сахарный диабет, длительная эстрогеновая стимуляция, прием тамоксифена [2]. Ожирение с индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м² повышает риск развития рака эндометрия на 200—400% [4] при том, что более 50% женщин в постменопаузе имеют избыточную массу тела. В связи с изложенным онконастороженность в этой возрастной группе является обоснованной.

Рак эндометрия более чем в 95% случаев манифестирует в постменопаузе кровотечением [5]. В этой ситуации первостепенной задачей врача становится исключение или подтверждение злокачественного процесса. Гистологически рак эндометрия подтверждается примерно у 10% женщин с жалобами на кровотечение в постменопаузе (1—14% по данным разных авторов). Практически в 60% случаев выявляются атрофия эндометрия и примерно с одинаковой частотой — полипы эндометрия, гиперплазия эндометрия и другие изменения эндометрия доброкачественного генеза [6, 7]. Таким образом, в большинстве случаев причиной кровотечений в постменопаузе являются изменения эндометрия доброкачественного характера.

У женщин с кровотечением в постменопаузе трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза с определением толщины М-эхо служит методом скринингового обследования для исключения патологических процессов в эндометрии. Верхней границей нормы является толщина М-эха 4 мм, если она ниже этой границы, то вероятность РЭ составляет менее 1% [5, 8], в таких случаях биопсия эндометрия не требуется. Назначение гестагенов для «гормонального кюретажа» в постменопаузе признано нецелесообразным. В ряде случаев увеличение толщины эндометрия по данным ультразвукового исследования (УЗИ) выявляется у женщин в постменопаузе в отсутствие симптомов заболевания до 10—17% [7]. Однако тактика ведения в таких случаях окончательно не определена.

Цель исследования — повышение эффективности диагностики и лечения патологических процессов эндометрия без кровотечения у пациенток пожилого и старческого возраста, снижение частоты рецидивов этих заболеваний и риска возникновения злокачественных новообразований.

Для оценки частоты и структуры патологических изменений эндометрия у женщин в пожилом и старческом возрасте проанализированы амбулаторные карты 3998 женщин старше 60 лет, прикрепленных к одной из ведомственных поликлиник Управления делами Президента Российской Федерации. В исследование включены 288 (7,2%) пациенток из прикрепленного контингента c подозрением на патологический процесс в эндометрии (ППЭ) по результатам ультразвукового (УЗ) скринингового обследования (М-эхо более 4 мм) без клинической симптоматики.

Все пациентки в 2008—2011 гг. находились на оперативном лечении в гинекологическом отделении ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента Российской Федерации, госпитализированы для проведения гистероскопии с раздельным диагностическим выскабливанием стенок полости матки и цервикального канала, по показаниям — гистерорезектоскопии с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием образцов ткани. УЗИ органов малого таза выполняли как с целью диагностики внутриматочных патологических процессов, так и мониторинга результатов проведенного лечения.

С целью выявления рецидивов патологических процессов в эндометрии (РПЭ) проведен ретроспективный анализ медицинской документации 288 пациенток, выполнены дополнительный сбор анамнеза, анализ результатов УЗИ органов малого таза в динамике, протоколов оперативных вмешательств, а также заключений патогистологических исследований соскобов из цервикального канала и полости матки.

Следует отметить, что принадлежность к ведомственному контингенту и четкая маршрутизация пациенток имели большое значение для преемственной работы стационарного и амбулаторного звеньев оказания медицинской помощи и повышали статистическую значимость получаемых в ходе исследования данных, так как позволяли прослеживать состояние органов репродуктивной системы пациенток на протяжении многих лет, анализировать методы лечения и оценивать отдаленные результаты.

Возраст пациенток колебался от 60 до 87 лет (средний возраст — 67,6±5,56 года), средний возраст начала менопаузы — 44,9±6,8 года.

Частота различных ППЭ у женщин пожилого и старческого возраста, находящихся на диспансерном учете, составила 2,5% или 24,8 на 1000 человек. По данным гистологического исследования, у 88 (30,5%) пациенток в постменопаузе, имевших толщину эндометрия более 4 мм, отмечены атрофия эндометрия и отсутствие патологических изменений. У 200 (69,5%) пациенток выявлена патология, в том числе: субмукозные и интрамурально-субмукозные миомы матки — у 16 (5,5%) пациенток, хронический эндометрит — у 10 (3,5%), чаще всего выявлялись полипы эндометрия — у 184 (63,9%). Гиперплазия эндометрия не выявлена ни в одном случае. Аденокарцинома эндометрия обнаружена у 6 (2,1%) человек; заболеваемость составила 0,1 на 100 обследованных. Чувствительность и специфичность УЗИ составили 76,4 и 99,2% соответственно [9]. Риск возникновения злокачественных новообразований достаточно высок (около 1 случая на 1000 человек), что диктует важность адекватного обследования и своевременного лечения женщин этой возрастной группы.

Рецидивы ППЭ выявлены у 42 (14,6%) женщин. Впервые выявленные ППЭ в постменопаузе и их рецидивы имели место у 27 (64,3%) женщин, из них у 25 (92,6%) обнаружены железисто-фиброзные полипы эндометрия, у 2 (7,4%) — аденокарцинома. Впервые выявленные в репродуктивном возрасте или пременопаузе ППЭ с рецидивом в постменопаузе отмечены у 15 (35,7%) женщин, из них у 14 (93,3%) — железисто-фиброзные полипы эндометрия, у 1 (6,7%) — аденокарцинома эндометрия. В целом из рецидивирующих патологических процессов в эндометрии преобладали железисто-фиброзные полипы эндометрия — 39 (92,9%) случаев. В 38 (90,5%) наблюдениях, независимо от первично выявленного полипа эндометрия или его рецидива, в строме полипа выражена воспалительная (лимфомакрофагальная, с примесью лейкоцитов и/или плазмоцитов) инфильтрация.

В результате ретроспективного анализа медицинской документации сделан вывод, что одной из ведущих причин (55,6% случаев) рецидивов полипов в изученных наблюдениях явился отказ от применения гистероскопии при проведении раздельного диагностического выскабливания стенок полости матки и цервикального канала. В 40,1% наблюдений совпала локализация полипов эндометрия, обнаруженных впервые и при их рецидиве. Анализ лечения рецидивов патологических процессов в эндометрии при повторных госпитализациях выявил преимущества применения индивидуального подхода в профилактике дальнейших рецидивов: в соответствии с показаниями больным проводили гистерорезектоскопию или прицельное удаление полипов эндоскопическими щипцами, электроаблацию эндометрия. В последующем периоде наблюдения от 3 до 6 лет рецидивов не было. Данные нашего исследования и результаты О.В. Хитрых и соавт. [9, 10] свидетельствуют в пользу пересмотра оперативной техники и преимущественного использования микроинструментов или резектоскопии, а также выполнения обязательной контрольной гистероскопии перед завершением операции.

Аденокарцинома выявлена у 3 (7,1%) пациенток, гиперплазия эндометрия не обнаружена, случаев рака в полипе не выявлено. Полученные данные превышают частоту аденокарцином эндометрия в общей популяции женщин (около 0,01%), а нарушения дифференцировки эпителия желез в полипах отмечены в 100% таких наблюдений. На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что больных пожилого и старческого возраста с рецидивирующей патологией эндометрия следует отнести к группе риска развития аденокарциномы эндометрия.

С целью изучения патогенеза железисто-фиброзных полипов эндометрия у пациенток в пожилом и старческом возрасте нами изучено 19 образцов железисто-фиброзных полипов эндометрия: 9 пациенток в период постменопаузы (основная группа) и 10 пациенток в репродуктивном возрасте (группа сравнения). Применяли иммунопероксидазный метод, используя 6 первичных специфических моноклональных антител к рецепторам эстрогенов, прогестерона, белку Ki-67, ингибитору апоптоза bсl-2, индуктору апоптоза Вах и ферменту ароматазе цитохрома Р450. Результаты иммуногистохимических реакций оценивали с помощью одного из общепринятых полуколичественных морфометрических методов, вычисляя коэффициенты экспрессии того или иного антигена.

В результате иммуногистохимического исследования показано, что в ткани железисто-фиброзных полипов эндометрия у пациенток в постменопаузе статистически значимо ниже экспрессия рецепторов эстрогенов и прогестерона. Разницы в экспрессии маркера пролиферации Ki-67 не выявлено (кроме ее повышения в стромальных клетках), но повышение экспрессии bcl-2 в сочетании со снижением Вах указывает на подавление апоптоза. Кроме того, появление экспрессии АЦР450 указывает на возможность локального повышения концентрации эстрогенов, усиливающих пролиферацию клеток. В условиях подавления апоптоза это повышает риск неопластической трансформации.

В последние годы авторитетные американские и европейские общества акушеров-гинекологов (AAGL, ESGE, SCOG) указывают на отсутствие необходимости в скрининговом УЗИ органов малого таза в постменопаузе в связи с высокой частотой выявления ложноположительных результатов, низкой прогностической ценностью и, как следствие, неоправданными инвазивными вмешательствами у «бессимптомных» пациенток пожилого возраста. Считается, что злокачественные заболевания эндометрия достаточно рано манифестируют маточными кровотечениями [6, 11—13].

Так, в исследовании A. Lev-Sagie и соавт. [14] под наблюдением находились 82 женщины в постменопаузе со случайно выявленным при УЗИ утолщением эндометрия, всем выполнена гистероскопия с выскабливанием стенок полости матки. По результатам гистологического исследования, у 67 (82%) пациенток выявлены неактивные полипы, у 7 — субмукозные узлы, у 6 — атрофия эндометрия, у 1 — простая гиперплазия, еще у 1 — полип с простой гиперплазией. Ни одного случая сложной гиперплазии или рака эндометрия не было. При этом обращает на себя внимание частота осложнений оперативного вмешательства — 3,6%: 2 перфорации матки, 1 осложнение интубации.

M. Breijer и соавт. [8] проанализировали 32 статьи и обнаружили 10 исследований с участием 3049 пациенток, не принимавших гормонотерапию, без клинических проявлений. Показано, что у обследованных женщин средняя толщина эндометрия составила 2,9 мм, а распространенность рака эндометрия и атипической гиперплазии эндометрия — 0,62 и 0,59% соответственно. Авторы считают, что проведение трансвагинального УЗИ имеет диагностическую ценность только у женщин в постменопаузе при наличии кровотечения в связи с клинически последовательным снижением вероятности заболевания по мере приближения к нормативным значениям толщины эндометрия по данным УЗИ. Для рака эндометрия такое снижение составляет от 10 до 1%, при этом большинство клиницистов настаивают на перепроверке диагноза. Для женщин, не имеющих симптомов заболевания, распространенность рака эндометрия также близка к вышеуказанным параметрам. По мнению авторов обзора, определение толщины эндометрия в этой популяции малоинформативно и не является методом скрининга с целью выявления рака эндометрия и атипической гиперплазии эндометрия.

W. Wolfman и соавт. [15] изучили материалы публикаций, вышедших с 1970 по 2009 г., о результатах обследования женщин в постменопаузе без аномальных маточных кровотечений, у которых при УЗИ обнаружено утолщение эндометрия. При детальной оценке информативности, рисков и стоимости диагностического выскабливания авторы пришли к выводу, что применение инвазивных методов исследования только на основании увеличения показателя М-эхо является излишней (неоправданной) процедурой.

Некоторые исследователи придерживаются иной точки зрения. Целью исследования M. Genc и соавт. [16] было уточнение частоты внутриматочной патологии у 283 женщин в постменопаузе, госпитализированных в гинекологическое отделение для проведения гистерэктомии по причинам, не связанным с патологией эндометрия. По результатам гистологического исследования, у 75,6% из 209 пациенток, не имевших кровотечения в постменопаузе, обнаружена патология полости матки, о которой не подозревали на этапе предоперационной подготовки (гиперплазия эндометрия, полипы, миома матки, аденомиоз, 1 (0,5%) случай аденокарциномы). У 87,8% из 74 женщин с кровотечением в постменопаузе обнаружена внутриматочная патология, в том числе 13 (17,6%; p=0,0001) случаев рака эндометрия. Таким образом, патология полости матки может иметь место и у женщин в постменопаузе, не имеющих симптомов заболевания, поэтому авторы настаивают на ежегодном скрининге и консультировании пациенток пожилого и старческого возраста, не дожидаясь у них эпизода кровотечения.

В нашем исследовании у пациенток в постменопаузе с подозрением на ППЭ по данным УЗИ органов малого таза (М-эхо более 4 мм) в отсутствие клинической симптоматики чаще всего выявляли полипы эндометрия (63,9%), атрофию эндометрия (30,5%), которая подтверждена гистологически; частота аденокарциномы составила 2,1%. Риск возникновения злокачественных новообразований достаточно высок, что свидетельствует о важности адекватного обследования и своевременного лечения женщин этой возрастной группы, а также о необходимости скринингового обследования с применением УЗИ.

По данным литературы, как и в нашем исследовании, у пациенток в постменопаузе без клинических проявлений, но с утолщением М-эха (по данным УЗИ) при гистероскопии и гистологическом исследовании выявляются полипы эндометрия. Логичным является вопрос: нужно ли удалять полипы эндометрия у всех пациенток в постменопаузе? Насколько эта доброкачественная патология с низким риском озлокачествления в популяции в целом опасна для женщин пожилого и старческого возраста? Насколько важно еще на этапе предоперационной подготовки уточнить наличие полипа эндометрия для выбора оптимальной хирургической тактики с целью снижения риска рецидива? Данные литературы [17] достаточно противоречивы, частота рака эндометрия у женщин с полипами эндометрия составляет 0,3—4,8%.

Большинство исследователей настаивают на обращении особого внимания на пациенток в постменопаузе с полипами, проявляющимися маточным кровотечением. Так, E. Ricciardi и соавт. [18] изучали распространенность полипов с атипией у женщин в постменопаузе. В ретроспективном исследовании проанализированы данные 1027 женщин с полипами эндометрия, средний возраст составил 45,8±10,8 года. Доброкачественные полипы выявлены в 95,8% случаев, предраковые — в 2,67% и с атипией — в 1,54% случаев. У женщин в постменопаузе (старше 60 лет) и старческом возрасте риск развития рака эндометрия был выше (ОШ 3,05; 95% ДИ 1,54—6,19; p<0,001 и ОШ 2,8; 95% ДИ 1,38—5,56; p≤0,003 соответственно). У пациенток с кровотечением в постменопаузе риск развития рака повышался более чем в 30 раз (ОШ 31,1; 95% ДИ 10,3—111; p<0,001). По мнению авторов, на пациенток с кровотечением в постменопаузе следует обращать особое внимание. Женщины в постменопаузе с отсутствием симптомов ППЭ относятся к группе промежуточного риска, поэтому к ним необходим индивидуальный подход.

В обсервационном многоцентровом когортном исследовании P. Litta и соавт. [17] наблюдали 813 женщин в пре- и постменопаузе, которым выполнены гистероскопия, полипэктомия с гистологическим исследованием. Именно возраст пациенток статистически значимо коррелировал с риском развития рака эндометрия (ОШ 1,08; 95% ДИ 1,03—1,14), но в большей степени — с наличием маточного кровотечения (ОШ 3,53; 95% ДИ 1,87—6,65); замечена тенденция к повышению риска развития этого заболевания у женщин с избыточной массой тела.

P. Gambadauro и соавт. [19] при анализе данных 1390 пациенток в постменопаузе с подозрением на полип эндометрия по данным УЗИ после гистероскопии установили, что все случаи неоплазии отмечены лишь у пациенток с кровотечением. У 40,6% женщин без кровотечения гистологически подтверждена доброкачественная структура полипа эндометрия. Пациентки, у которых диагностирован рак эндометрия, были значительно старше пациенток с доброкачественной патологией (средний возраст 64,19±9,38 и 52,03±9,84 года соответственно; p<0,001), а также имели более высокий индекс массы тела (27,66 и 24,59 кг/м² соответственно). Основным статистически значимым фактором риска развития рака эндометрия было наличие кровотечения (ОШ 13,7; 95% ДИ 1,48—126,28). Таким образом, при подозрении на полип эндометрия по данным УЗИ органов малого таза именно пожилой и старческий возраст и наличие кровотечения четко ассоциируются с риском развития рака эндометрия. Большое число женщин в постменопаузе без симптомов заболевания с подозрением на полип по данным УЗИ направляют на гистероскопию, хотя риск неоплазии в таких случаях крайне невысок.

E. Ferrazzi и соавт. [20] наблюдали 1152 женщины без симптомов заболевания в постменопаузе, у которых по данным УЗИ и соногистерографии выявлены полипы эндометрия, все женщины прооперированы (гистероскопия + кюретаж). По данным гистологического исследования, выявлен 1 (менее 0,1%) случай рака эндометрия в полипе диаметром более 4 мм, при этом частота неоплазии была в 10 раз ниже, чем у пациенток с кровотечением (р<0,0001). Частота атипических гиперпластических полипов составила 1,2% у пациенток без симптомов заболевания и 2,2% — при наличии кровотечения (р<0,005). Выявлены 3 (0,3%) случая рака эндометрия (не в полипе), которые в ходе гистероскопии визуализировались в виде полипоидных изменений. Риск выявления неоплазии у пациенток без клинических проявлений зависел от диаметра полипа (более 18 мм, ОШ 6,9; 95% ДИ 2,2—21,4 мм). При этом среди осложнений было 3 перфорации, 7 разрывов шейки матки, 3 ложных хода.

В нашем исследовании частота рецидивирующих ППЭ составила 14,2%, из них в 92,9% случаев подтверждались полипы эндометрия. Риск рецидива и повторного оперативного вмешательства можно снизить вдвое при следовании рациональной технике проведения операции, а также при индивидуальном подходе к пациентке (использование микроинструментов, гистерорезектоскопия). Соблюдение именно этих условий обусловило отсутствие рецидивов в течение 3—6 лет наблюдения за пациентками ведомственного контингента в нашем исследовании.

Результаты иммуногистохимического исследования полипов эндометрия у женщин в постменопаузе, свидетельствующие о подавлении апоптоза и появлении экспрессии АЦР450, являются дополнительным доводом для выполнения полипэктомии пациенткам пожилого и старческого возраста даже в отсутствие клинической симптоматики. Высокая частота (7,1%) выявления аденокарциномы при рецидивах ППЭ свидетельствует о необходимости ультразвукового скрининга.

У пациенток пожилого и старческого возраста патологические процессы в эндометрии протекают чаще всего бессимптомно, однако риск возникновения злокачественных новообразований выше общепопуляционных показателей, особенно при наличии кровотечений и рецидивов патологических процессов в эндометрии. Следует отметить, что диагноз может быть установлен на основании ультразвукового скрининга. Результаты определения толщины эндометрия при ультразвуковом исследовании помогают выделить группу женщин, нуждающихся в дополнительной инвазивной диагностике. По нашим данным, чувствительность метода диагностики с применением ультразвукового исследования составляет 76,4%, специфичность — 99,2%. Результаты нашего исследования показали, что ультразвуковой скрининг необходим с целью выявления онкопатологии на раннем этапе (до появления кровяных выделений из половых путей) и организации адекватного лечения больных данной группы. Больных пожилого и старческого возраста с рецидивирующей патологией эндометрия следует отнести к группе риска развития аденокарциномы эндометрия, частота выявления которой достигает 7,1%. Особое внимание следует уделять пациенткам старшего возраста с подозрением на полипы эндометрия большого диаметра, а также пациенткам с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа.

Учитывая скудную клиническую симптоматику при высоком риске малигнизации патологических образований в эндометрии в пожилом и старческом возрасте, все пациентки, несмотря на отсутствие жалоб, должны подвергаться скрининговому ультразвуковому обследованию в рамках первичной профилактики онкозаболеваний для активного выявления внутриматочных изменений и лечения на ранних этапах. Необходимость проведения динамического диспансерного наблюдения женщин пожилого и старческого возраста с обязательным ультразвуковым скринингом не реже 1 раза в год обоснована результатами нашего исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Л.А., Н.М.

Сбор и обработка материала — Н.М.

Статистическая обработка данных — Н.М.

Написание текста — Н.М., В.К.

Редактирование — Л.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Л.В. Адамян — д.м.н., проф., акад. РАН, зав. кафедрой репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Адрес: 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; https://orcid.org/ 0000-0003-4621-2079

Н.С. Мельникова — к.м.н., врач акушер-гинеколог гинекологического отделения ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента РФ. Адрес: 107150, Россия, Москва, ул. Лосиноостровская, д. 45; https://orcid.org/0000-0002-7808-0384

В.Н. Касян — к.м.н., доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Адрес: 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; e-mail: victoria.kasyan@gmail.com; https://orcid.org/0000-0001-9773-1501

Автор, ответственный за переписку: Касян В.Н. — к.м.н., доцент кафедры репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Адрес: 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.
e-mail: victoria.kasyan@gmail.com

Corresponding author: Kasyan V.N. — Department of reproductive medicine and surgery, faculty of additional professional education, Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov. Delegatskaya street 20-1, Moscow 127473, Russia;
e-mail: victoria.kasyan@gmail.com