Сосудосуживающие препараты (деконгестанты, вазоконстрикторы, симпатомиметики) в течение длительного времени широко используются в лечении заболеваний носа и околоносовых пазух. Они делятся на две основные группы: для системного и топического применения, причем некоторые из них (фенилэфрин, эпинефрин, эфедрин и др.) могут применяться как местно (носовые капли и аэрозоли), так и системно. Существуют также два деконгестанта для ингаляционного введения: дезоксиэфедрин и пропилгекседрин.

Симпатомиметики — одни из самых древних препаратов, использующихся в медицине. Эфедрин как активный ингредиент древнекитайского лекарства ma huang известен уже более 5000 лет. Еще один мощный вазоконстриктор — кокаин — более ста лет применялся для анемизации и анестезии слизистой оболочки дыхательных путей. Имидазолины — химическая группа, в которую входит большинство известных в данное время топических деконгестантов — были впервые синтезированы в конце 30-х годов ХХ века немецким химиком Адольфом Зонном, работавшим тогда в Кенигсберге (ныне Калининград). Первым представителем этой группы, применяемым в клинической практике, стал нафазолин — вазоконстриктор короткого действия, который чаще других вызывает нежелательные побочные эффекты и осложнения. Кстати, первые сообщения о так называемой нафазолиновой зависимости появились в медицинских журналах очень скоро, уже в начале 40-х годов ХХ века, сначала в Германии, затем в Канаде [1, 2]. Позднее были синтезированы более безопасные и эффективные вазоконстрикторы — оксиметазолин, ксилометазолин, тетризолин и др.

Большинство топических деконгестантов относятся к препаратам безрецептурного отпуска, пациенты обычно покупают их, не советуясь с врачом. Более того, больные часто используют эти препараты вопреки предупреждениям врача. Опрос, проведенный в 5 европейских странах, показал, что более половины больных (52,6%) аллергическим ринитом в течение года ни разу не обращались к врачу и 30,2% из них предпочитали самостоятельно лечиться безрецептурными препаратами [3]. Еще одно недавнее европейское обсервационное исследование, включавшее 895 больных аллергическим ринитом и хроническим риносинуситом, показало, что 49% из них регулярно пользовались деконгестантами, несмотря на то, что были предупреждены врачом о вреде их длительного применения. При этом приверженность к деконгестантам была обратно пропорциональна использованию интраназальных кортикостероидов — препаратов, действительно необходимых в базисной терапии данных заболеваний [4].

Бесконтрольное применение назальных деконгестантов в последние годы принимает угрожающие размеры. В 2004 г. в мире ежегодно продавалось порядка 600 млн упаковок топических сосудосуживающих препаратов [5], однако даже эти пугающие цифры в свете российской статистики выглядят заниженными. По данным IMS Russia, в России в течение 2010 г. продажи назальных деконгестантов составили 6,4 млрд рублей (в оптовых ценах) и 221 млн упаковок, в том числе 107 млн упаковок нафазолина. Один из представителей данной группы — ксилометазолин — неоднократно входил в десятку самых продаваемых в России лекарств.

Не сильно изменилась ситуация и за последние годы. По данным PrIndex, в 2014 г. было продано 220,8 млн упаковок, среди них 71,5 (около 32%) млн упаковок нафазолина. Бесспорным лидером продаж и самым популярным брэндом в России остается нафтизин — в 2014 г. было продано 69,7 млн флаконов. Идущий на втором месте по продажам ксилен отстает от него почти в 2,5 раза — «всего» 28,6 млн флаконов.

Обращает на себя и тот факт, что более 2/3 (137,5  млн) проданных в России сосудосуживающих препаратов были выпущены в виде капель и только 83,0 млн — в виде аэрозолей. Среди 11 602 тыс. врачебных рецептов на деконгестанты (ATC код R01AA) 65% было выписано педиатрами и лишь оставшиеся 35% — оториноларингологами и терапевтами (17 и 18% соответственно).

Деконгестанты принимают участие в регуляции тонуса кровеносных сосудов, причем в первую очередь их действие направлено на ткани с интенсивным кровоснабжением, имеющие богатую симпатическую иннервацию, в частности на слизистую оболочку. Объем полости носа и, следовательно, объем проходящей через него воздушной струи зависят в первую очередь от состояния симпатической нервной системы. В физиологических условиях симпатическая импульсация поддерживает определенный уровень констрикции посткапиллярных венул. В этих условиях объем сосудистой сети слизистой оболочки носа составляет примерно половину от максимально возможного. Активность симпатической нервной системы возрастает при физических нагрузках и приводит к дальнейшему сокращению кавернозной ткани носовых раковин и увеличению объема потока воздуха, проходящего через нос.

По механизму действия деконгестанты являются симпатомиметиками и действуют преимущественно на постсинаптические α-адренорецепторы. В полости носа присутствуют различные рецепторы симпатической нервной системы, но их представительство и функции существенно отличаются. Так, α2-адренорецепторы регулируют объем сосудистой сети носовых раковин, а β2-адренорецепторы способны изменять интенсивность кровотока в слизистой оболочке. Результаты гистологических исследований дают основания предположить, что α1-адренорецепторы расположены преимущественно в стенках артерий и вызывают их сокращение, в то время как возбуждение α2-адренорецепторов приводит к констрикции вен [6]. Однако основную функцию в реализации симпатических стимулов в полости носа берут на себя именно α2-адренорецепторы, превалирующие над рецепторами типа α1 [7]. β2-адренорецепторы, хотя и присутствуют в полости носа, не играют здесь такой важной роли, как, например, в бронхах.

Разные вазоконстрикторы могут селективно действовать на α1— или α2-рецепторы, в той или иной степени используя различные механизмы. Например, сам адреналин способен непосредственно стимулировать и α1-, и α2-, и даже β-адренорецепторы, эфедрин также действует на все эти рецепторы, но в основном за счет увеличения продукции норадреналина, а кокаин преимущественно тормозит его утилизацию. Но бóльшая часть топических назальных деконгестантов, являющихся производными имидозолина, — это селективные α2-адреномиметики. Классификация сосудосуживающих препаратов по механизмам действия представлена в таблице.

Деконгестанты различаются не только по химической структуре, но и по выраженности и продолжительности сосудосуживающего действия. Так, фенилэфрин, обладая селективным агонизмом к α1-адренорецепторам, воздействует на «запирательные» дроссельные сосуды и не вызывает значительного уменьшения кровотока в слизистой оболочке носа [8], поэтому его лечебный эффект менее выражен и продолжителен, чем у α2-адреномиметиков [9].

Данные риноманометрии показали, что ксилометазолин уменьшает сопротивление воздушному потоку в полости носа на 8 ч с его максимальным снижением на 33%, в то время как фенилэфрин — только на 0,5—2 ч с максимальным снижением носового сопротивления на 17% [10]. Проводилось сравнение вазоконстрикторного эффекта топических (ксилометазолин) и системных (псевдоэфедрин) деконгестантов у здоровых добровольцев и больных синуситом по результатам передней активной риноманометрии и магнитно-резонансной томографии. Это исследование показало, что ксилометазолин значительно превосходит псевдоэфедрин по степени воздействия на кровоток в носовых раковинах. Интересно, что оба препарата не оказывали практически никакого эффекта на толщину слизистой оболочки околоносовых пазух, действуя исключительно в полости носа [11].

В ходе другого сравнительного исследования на основании данных акустической ринометрии установлено, что максимальная вазоконстрикция у всех исследуемых деконгестантов была достигнута через 40 мин после их нанесения на слизистую оболочку, однако уже через 4 ч эффект нафазолина и тетризолина полностью отсутствовал, в то время как ксилометазолин, оксиметазолин и трамазолин продолжали действовать [12].

Вазоконстрикторы эффективно улучшают носовое дыхание и одинаково хорошо действуют при аллергическом, инфекционном и вазомоторном ринитах. Плацебо-контролируемое исследование показало, что назначение деконгестантов в обычной терапевтической дозе сокращает продолжительность острого насморка на треть — с 6 до 4 дней [13]. Короткие (продолжительностью не более 10 дней) курсы лечения топическими деконгестантами проводят для уменьшения сильной заложенности носа при аллергическом рините в целях обеспечения более глубокой доставки других препаратов (интраназальных антигистаминных и кортикостероидных аэрозолей) [14]. Сосудосуживающие препараты часто назначают ситуационно, например, при воздушных перелетах лицам с нарушенной барофункцией среднего уха и околоносовых пазух для профилактики развития бароотита и -синусита, в качестве компонента при лечении острого среднего отита для восстановления функции слуховой трубы. Однако ни метаанализ имеющихся клинических данных, ни рандомизированные исследования барофункции уха на фоне назначения топических деконгестантов пока не подтвердили их эффективности [15, 16]. Помимо восстановления носового дыхания эти препараты не оказывают никакого действия на другие симптомы ринита: они не уменьшают количество чиханий, а экспериментальные исследования на животных показывают, что при лечении вазоконстрикторами количество выделений из носа даже увеличивается [17].

Больные нередко отмечают, что применение сосудосуживающих препаратов вызывает у них ухудшение общего состояния, головную боль, сердцебиение и т. д. Данные литературы также дают основания предположить, что длительное, а иногда даже ситуационное применение деконгестантов, в первую очередь нафазолина, в меньшей степени — оксиметазолина, может сопровождаться головной болью, вызванной сегментарным спазмом сосудов головного мозга [18, 19], и даже приводить к ишемическим и геморрагическим инсультам головного мозга [20, 21].

Назальные деконгестанты длительного действия (ксилометазолин, оксиметазолин) обладают низкой биодоступностью, и лишь незначительная часть введенного в полость носа раствора всасывается со слизистой оболочки и попадает в системный кровоток. Исследования с меченым радиоактивным изотопом оксиметазолина показали, что этот препарат практически не обладает системным действием. Концентрации современных топических деконгестантов в плазме настолько малы, что их невозможно определить аналитическими методами. Напротив, нафазолин, по-видимому, обладает существенным резорбтивным действием, однако сведения о его биодоступности и концентрациях в сыворотке крови отсутствуют. Неизвестно также, с чем связан возможный системный эффект нафазолина: с непосредственной абсорбцией со слизистой оболочки полости носа или всасыванием проглоченной части препарата в желудке.

Все топические сосудосуживающие препараты в той или иной степени способны вызывать развитие тахифилаксии или синдрома «рикошета». Считается, что α-адреномиметики при длительном и частом применении угнетают эндогенную продукцию норадреналина, синтезируемого в адренорецепторах, а также вызывают снижение чувствительности гладкой мускулатуры сосудов полости носа к эндогенному норадреналину. В результате снижение тонуса α-адренорецепторов сохраняется на фоне приема этих препаратов спустя длительное время после того, как прекратила действовать причина ринита [22]. Длительное (свыше 10 дней) использование топических сосудосуживающих препаратов вызывает выраженный отек в полости носа, назальную гиперреактивность и позднее изменения гистологического строения (ремоделирование) слизистой оболочки, т. е. развитие медикаментозного ринита.

Короткие курсы лечения топическими деконгестантами, такими как оксиметазолин и ксилометазолин, не приводят к сколько-нибудь значительным функциональным и морфологическим изменениям в слизистой оболочке носа [23]. Однако у лиц с уже существующей назальной гиперреактивностью даже кратковременный курс лечения назальными деконгестантами может приводить к развитию медикаментозного ринита. В патогенезе этого заболевания в данном случае могут в различной степени участвовать два механизма:

— увеличение объема крови в кавернозной сосудистой сети носовых раковин;

— отек интерстициального слоя слизистой оболочки.

Считается, что первый механизм присутствует у здоровых людей и носит обратимый характер. Развитие второго механизма возможно у предрасположенных лиц с уже имеющимися явлениями назальной гиперреактивности (вазомоторного ринита, вегетососудистой дистонии) и ведет к формированию стойкой медикаментозной зависимости.

Помимо регуляции тонуса и кровенаполнения сосудистой системы полости носа вазоконстрикторы могут косвенно воздействовать на функции других структурных элементов слизистой оболочки, в частности на двигательную активность мерцательного эпителия. Целый ряд экспериментальных работ показал, что большинство деконгестантов замедляют частоту биения ресничек [24, 25], хотя результаты исследований часто противоречат друг другу. Одно из таких исследований, проведенное на культуре клеток мерцательного эпителия человека, показало выраженное снижение частоты биения ресничек под действием нафазолина и оксиметазолина, в то время как ксилометазолин и фенилэфрин были практически лишены такого эффекта [26]. При помощи электронной микроскопии были продемонстрированы выраженные изменения ультраструктуры мерцательного эпителия полости носа вплоть до слущивания клеток с базальной мембраны после семидневного использования 1% раствора эфедрина. Для сравнения: аналогичный курс лечения 0,025 и 0,05% растворами оксиметазолина не вызывал заметных изменений в клетках мерцательного эпителия [27].

Развитие подобных побочных эффектов может быть связано с цилиотоксическим эффектом не самого деконгестанта, а бензалкония хлорида — консерванта-антисептика, который входит в состав большинства топических назальных аэрозолей. Ряд исследований показал, что нанесение бензалкония хлорида на слизистую оболочку полости носа вызывает раздражение, гиперсекрецию и замедление мукоцилиарного транспорта [28, 29]. Ощущение жжения и явления раздражения в полости носа были значительно сильнее у пациентов, которые получали оксиметазолин с добавлением консерванта (бензалкония хлорида), и статистически значимо уменьшались у больных, получавших препарат в чистом виде [30—32]. Еще одно исследование показало, что растворы ксилометазолина и оксиметазолина с добавлением этого консерванта значительно снижают частоту биения ресничек слизистой оболочки носа, в то время как деконгестант в чистом виде такого действия не оказывает [33].

Однако мнение о побочных эффектах бензалкония хлорида на сегодняшний день далеко не однозначно. Среди 18 работ (14 in vivo и 4 in vitro), в которых исследовали побочные действия препаратов, содержащих бензалкония хлорид в концентрациях от 0,00045 до 0,1%, 8 не выявили сколько-нибудь его заметного действия на функции слизистой оболочки полости носа. Остальные 10 исследований показали, что эти препараты вызывают дегенеративные изменения в слизистой оболочке (а именно действуют на мукоцилиарный транспорт, частоту биения и строение ресничек, вызывают деструкцию эпителия) и способствуют развитию медикаментозного ринита, но статистически достоверные различия между самим препаратом и плацебо были получены только в 2 из них. Примечательно, что в обеих этих работах изучались препараты оксиметазолина [34].

Выраженный негативный эффект нафазолина (нафтизина) на морфологическое строение и функции слизистой оболочки полости носа был недавно продемонстрирован в условиях эксперимента и в клинических исследованиях. В этой работе было показано, что у больных с вазомоторным ринитом, применявших нафтизин в течение месяца, время транспорта сахарина составило в среднем 18,5 мин, а у лиц со стажем использования этого препарата 20  лет и более — 49,7 мин (считается, что при показателе 40 мин и более мукоцилиарный транспорт в полости носа практически не работает). Экспериментальные исследования на мышах показали, что нафтизин вызывает выраженные нарушения полости носа, которые к 6-му месяцу приводят к полипозным изменениям слизистой оболочки и полной утрате ее защитных функций [35]. Следует также помнить, что в отличие от других вазоконстрикторов в двух основных брендах нафазолина (нафтизин и санорин) в качестве консерванта используется не хлорид бензалкония, а борная кислота.

Важную роль в плане профилактики побочных эффектов играет выбор формы выпуска препарата, при этом самой неудачной формой являются носовые капли. В отсутствие дозатора простое вливание лекарственного средства пипеткой не дает никакой возможности контролировать количество введенного в полость носа препарата, так как бóльшая часть его немедленно попадает в носоглотку, ротоглотку и проглатывается. Это не только снижает эффективность препарата, но и значительно повышает риск развития системных побочных реакций. Исследования показали, что по данным риноманометрии дозированный спрей ксилометазолина с помпой значительно более эффективно увеличивает суммарный поток воздуха и уменьшает носовое сопротивление, чем обычный спрей и капли [36].

Не менее важное значение имеет концентрация используемого раствора. Проведенные исследования показали, что 0,1 и 0,05% растворы ксилометазолина обладают примерно одинаковым вазоконстрикторным эффектом [37], поэтому начинать лечение предпочтительнее с более низкой концентрации препарата (предназначенной для детей) и только при недостаточной ее эффективности переходить на стандартную взрослую форму.

Системное токсическое действие вазоконстрикторов чаще проявляется в детском возрасте. Деконгестанты следует с особой осторожностью назначать детям младше 2 лет, потому что существующий интервал между терапевтической и токсической дозами в этой возрастной группе невелик. Среди всех назальных деконгестантов производные имидазолина короткого действия (в частности, нафазолин) оказывают наиболее выраженные нежелательные топические и системные эффекты. Отравление препаратами нафазолина является одной из самых частых причин госпитализации детей в токсикологические отделения. Причинами развития системного токсического эффекта у детей являются превышение разовой дозы и кратности приема препаратов, применение лекарственных средств с концентрацией, адаптированной под более старший возраст, нестандартизированные методы их использования, такие как промывание носа методом перемещения раствором деконгестанта и даже его прием внутрь [38].

Во многих странах препараты нафазолина вообще не рекомендованы для использования в педиатрической практике. В России его применение разрешено у детей старше 2 лет, при этом подчеркивается, что в возрасте от 2 до 6 лет нужно использовать 0,025% раствор нафазолина. Однако на практике выполнение данных рекомендаций проблематично, так как официнальные растворы нафазолина выпускаются только в 0,05 и 0,1% концентрациях. С учетом этого использование нафазолина и его производных у детей раннего возраста и дошкольников нецелесообразно [39].

Сведения о тератогенном эффекте топических назальных деконгестантов отсутствуют, но ввиду повышенной предрасположенности беременных к развитию синдрома тахифилаксии применение у них сосудосуживающих препаратов должно быть ограничено минимально возможными дозами и сроками [40].

Длительное и бесконтрольное использование назальных деконгестантов приводит к развитию побочных эффектов и медикаментозной зависимости. Эти побочные эффекты в большей степени присущи деконгестантам короткого действия (нафазолин). Наиболее безопасным препаратом этой группы в свете проведенных исследований представляется ксилометазолин. Для уменьшения риска развития побочных эффектов и тахифилаксии следует не превышать длительность рекомендованных курсов лечения, использовать более низкие концентрации растворов в виде дозированного аэрозоля, а не капель, а также сочетать лечение деконгестантами с промыванием полости носа изотоническим раствором.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования, редактирование: А.Л.

Сбор и обработка материала, написание текста: А.В.