Микрофлора полости рта человека чрезвычайно разнообразна и в норме представлена несколькими сотнями видов микроорганизмов [1]. При заболеваниях пародонта, как правило, изменяется количественное соотношение микробов, а их видовой состав остается постоянным. Это обстоятельство позволяет предполагать, что причиной заболеваний тканей полости рта является не собственно бактериальная инфекция, а нарушение адекватного взаимодействия макроорганизма с микрофлорой [2]. В связи с этим у исследователей особый интерес вызывает изучение защитных систем ротовой полости.

Следует отметить, что полость рта является главными воротами для проникновения инфекции в организм человека. С вдыхаемым воздухом и пищей на слизистой оболочке осаждается огромное количество различных микроорганизмов, в том числе и болезнетворных. При этом подавляющее большинство патогенов успешно и очень быстро обезвреживается уже в момент проникновения, что указывает на мощную систему антибактериальной защиты в полости рта человека. Эта защита носит многофакторный и многокомпонентный характер. Во-первых, слизистая оболочка полости рта создает физический барьер для внедрения микроорганизмов. Во-вторых, при попадании микробов эпителиальные клетки выделяют цитокины и секреторный иммуноглобулин А, что активирует приток нейтрофилов в десневую бороздку [3]. В третьих, важнейшие антимикробные функции выполняют слюнные железы. В слюне обнаружено множество факторов неспецифической и специфической защиты от патогенов: муцины, антибактериальные пептиды, ферменты, антитела, белки системы комплемента и др. [4].

Среди защитных факторов ротовой полости особое место занимают антимикробные пептиды (АМП). Это небольшие молекулы, содержащие от 12 до 50 аминокислотных остатков, способные убивать клетки микроорганизмов. Большинство известных в настоящее время АМП обладают широким спектром антимикробной активности, действуя против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также дрожжей и некоторых вирусов [3]. Кроме того, получены убедительные доказательства, что ряд АМП обладает антиканцерогенной активностью, а также является иммуномодуляторами [5, 6].

В настоящее время стало ясно, что в ротовой полости АМП не только уничтожают патогенные микроорганизмы, но и участвуют в поддержании нормальной микрофлоры [3].

Несмотря на различия в первичной структуре, все АМП обладают рядом общих характеристик. Большинство АМП являются амфифильными молекулами: содержат положительно заряженные аминокислотные остатки аргинина, лизина или гистидина, а также более 50% неполярных аминокислот. Их наличие позволяет АМП взаимодействовать с липидным бислоем плазматической мембраны патогенов и нарушать его структуру и целостность. Кроме того, многие АМП оказывают влияние на различные внутриклеточные процессы.

В полости рта обнаружены следующие виды АМП: α- и β-дефензины, гистатины, адреномедуллин и кателицидины человека [7], источниками которых являются слизистая оболочка ротовой полости, слюнные железы и нейтрофилы. Происхождение различных групп АМП ротовой полости представлено на рис. 1.

Наибольшее количество АМП вырабатывается именно в слизистой оболочке полости рта, поскольку эпителий активно реагирует на сигналы из окружающей среды, на инфекцию, интегрируя врожденные и приобретенные иммунные реакции. Выделяемые слизистой оболочкой β-дефензины, кателицидин, адреномедуллин, а также антимикробный белок кальпротектин дополняют защитную функцию антимикробных факторов слюнных желез, лизоцима, иммуноглобулинов и гистатинов.

Дефензины (от англ. defense — оборона, защита и лат. -in (e) — суффикс, обозначающий «подобный») — семейство катионных пептидов длиной 18—45 аминокислотных остатков и содержащих 6—8 остатков цистеина. Пространственная белковая структура дефензинов содержит антипараллельные β-слои и стабилизирована тремя дисульфидными мостиками. Наличие дисульфидных связей повышает устойчивость дефензинов к лейкоцитарным и микробным протеазам в очаге воспаления [8].

Дефензины активны против грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов, а также против многих вирусов. Как правило, дефензины присоединяются к внешней клеточной мембране микроба и углубляются в нее, формируя порообразные разрывы (рис. 2) [3].

Нарушение барьерной функции мембраны приводит к гибели микробной клетки. Мишенью для положительно заряженных дефензинов являются отрицательно заряженные молекулы фосфатидилглицерола, которыми богаты мембраны бактерий. Наличие в мембранах клеток хозяина большого количества молекул фосфатидилхолина, несущего значительный положительный заряд, препятствует присоединению дефензинов к клеткам макроорганизма [3].

В дополнение к антимикробным свойствам дефензины активируют факторы хемотаксиса и иммуномодуляторы [8]. Часть дефензинов синтезируется конститутивно, а образование других молекул повышается в ответ на инфекцию или активный синтез провоспалительных цитокинов.

На основании структурных отличий дефензины разделяются на два семейства: α-дефензины, образующиеся преимущественно в нейтрофилах, и β-дефензины, синтезируемые клетками эпителия.

У человека α-дефензины впервые были выделены T. Ganz и соавт. [9] из нейтрофилов, поэтому их также называют «пептиды нейтрофилов человека» (human neutrophil peptides, HNP). Нейтрофилы, мигрируя через эпителий в десневую борозду, обеспечивают защиту зубодесневого соединения от патогенов.

В настоящее время охарактеризовано шесть групп α-дефензинов. Из них четыре группы (HNP-1—4) образуются в нейтрофилах, а еще две выделены из клеток Пеннета и обозначаются HD5 и HD6 (от Human Defensin). Все HNP организма человека выделяются из гранул нейтрофилов до созревания и дифференцировки клеток. Пептиды HNP-1 и HNP-3 состоят из 30 аминокислотных остатков. Они идентичны друг другу за исключением замены аланина на аспарагин. HNP-2 состоит из 29 аминокислот и получается в результате отщепления первой аминокислоты от HNP-1 и HNP-3. В меньших количествах, чем другие пептиды нейтрофилов, образуется HNP-4 [8].

Несмотря на сходство аминокислотной последовательности, каждый из α-дефензинов обладает уникальным спектром антимикробной активности. Например, HNP-3 высокоэффективен против Porphyromonas gingivalis, вызывающих поражение тканей пародонта [10].

α-Дефензины обладают выраженной антивирусной активностью, при этом предполагается, что они могут взаимодействовать как с вирусными частицами, так и с вирусинфицированными клетками. Так, HNP-1—3 оказывают угнетающее действие на вирусы герпеса, гриппа, гепатита С, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-1, цитомегаловирусы, папилломавирусы, аденовирусы [11].

Поскольку HNP формируют каналы в мембране и могут попадать в клетку, они дают и разнообразные внутриклеточные эффекты. Показано, что они могут ингибировать синтез нуклеиновых кислот и белка [8].

A. Higazi и соавт. [12] показали, что α-дефензины, связываясь с плазминогеном, препятствуют распространению инфекции. Кроме того, α-дефензины также способствуют активации фагоцитоза. При снижении продукции интерлейкина (ИЛ)-10 моноцитами HNP-1—3 усиливают синтез фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и ИЛ-1, что очень важно для развития локальной воспалительной реакции. В работах S. Van Wetering и соавт. [13] показано, что α-дефензины усиливают адгезию Т-лимфоцитов к эпителиоцитам. Конкурируя за связывание адренокортикотропного гормона с рецепторами α-дефензины ингибируют синтез глюкокортикоидов. Также α-дефензины могут усиливать или подавлять активацию классического пути системы комплемента [8].

Продукция HNP-1—3 увеличивается при хронических воспалительных процессах в тканях ротовой полости, что может объясняться двойственной ролью α-дефензинов в развитии иммунного ответа, а также разбалансированностью защитных реакций [8]. В исследованиях M. Puklo и соавт. [14] выявлено, что в десневой жидкости при хроническом пародонтите уровень HNP-1—3 повышается в 60 раз, а при остром в 15 раз.

α-Дефензины участвуют в поддержании целостности эпителия полости рта. Так, HNP в низких дозах усиливают пролиферацию и дифференцировку эпителиальных клеток, а HNP-1—3 еще и являются индукторами синтеза муцинов [15].

В организме человека существуют механизмы, позволяющие подавлять цитотоксическое действие дефензинов путем их связывания с альбумином, α1-антитрипсином, α2-антихимотрипсином, α2-макроглобулином [8].

Количество HNP изменяется при различных системных патологиях, а уровень их секреции влияет на течение заболевания [8, 16]. Так, повышенная выработка α-дефензинов у ВИЧ-положительных пациентов замедляет развитие болезни, а при более низком уровне наблюдается усиление патологического процесса [17].

β-Дефензины образуются во всех эпителиальных клетках человека. Они синтезируются слизистыми оболочками ротовой полости, десен, языка, а также слюнными железами. По строению β-дефензины похожи на α-дефензины, но их полипептидная цепь больше на 36—44 аминокислотных остатка. Они, как и α-дефензины, являются катионными пептидами. Из известных в настоящее время изоформ β-дефензинов человека (hBD) четыре детально охарактеризованы и названы hBD-1, hBD-2, hBD-3 и hBD-4 [3]. Ранее в полости рта человека были выделены только три первых изоформы [18], а позднее из эпителия десны — hBD-9 [19].

Изоформы β-дефензинов hBD-1 и hBD-2 синтезируются дифференцированными эпителиальными клетками, а hBD-3 экспрессируется в недифференцированных эпителиальных клетках базального слоя эпителия. В отличие от других эпителиальных клеток, где синтез hBD-2 активируется только при воспалении, в ротовой полости hBD-1 и hBD-2 синтезируются постоянно. Предполагается, что образование hBD-2 происходит в ответ на микрофлору, присутствующую в полости рта в норме, что, вероятно, с одной стороны поддерживает иммунную систему в состоянии «боевой готовности», а с другой — регулирует развитие микрофлоры. Образование hBD-3 в эпителии десны индуцируется микробной инфекцией или воспалительными цитокинами [7].

Q. Lu и соавт. [20, 21] выявили значительное повышение синтеза hBD-2 и hBD-3 при гингивите и пародонтите. Образование этих β-дефензинов в эпителиальных клетках увеличивается под действием ИЛ-1β и ИЛ-17, ФНО-α. H. Conti и соавт. [22] выявили индукцию синтеза β-дефензинов под действием ИЛ-17 в ответ на появление на поверхности слизистой оболочки полости рта грибков рода Candida. В настоящее время считается, что hBD-1 контролирует рост нормальной микрофлоры, предотвращая возникновение оппортунистических инфекций, тогда как hBD-2 и hBD-3 обеспечивают защиту от болезнетворных агентов [7].

Исследования антимикробной активности β-дефензинов in vitro продемонстрировали их эффективность против широкого спектра микроорганизмов, включая грамположительные и грамотрицательные бактерии, вирусы, имеющие внешнюю липидную оболочку, и грибы. Важно отметить, что они обладают высокой эффективностью против бактерий Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Fusobacterium nucleatum, вызывающих воспаление пародонта [3]. Недавние исследования S. Ji и соавт. [23] показали уничтожение F. nucleatum в клетках эпителия десны под действием hBD-2 и hBD-3. Z. Feng и соавт. [24] продемонстрировали, что β-дефензины эффективны против Candida albicans и других грибов рода Candida. В ходе изучения чувствительности возбудителей пародонтита и кариеса к антимикробным пептидам оказалось, что грамотрицательные бактерии, за исключением F. nucleatum, менее чувствительны к β-дефензинам, чем грамположительные. J. Shin и Y. Choi [25] обнаружили возникновение устойчивости к β-дефензинам у возбудителей заболеваний пародонта P. gingivalis и Treponema denticola, причем у T. denticola формировались специфические механизмы, позволяющие подавлять синтез β-дефензинов.

β-Дефензины играют важную роль в антивирусной защите. В работах Z. Feng и соавт. [26] продемонстрировано, что синтез hBD-2 и hBD-3 в клетках эпителия десны у взрослых людей подавляет ВИЧ. Показано, что β-дефензины, присоединяясь к рецептору CXCR-4 Т-лимфоцитов, инактивируют его путем эндоцитоза. Так как данный рецептор необходим для инфицирования Т-лимфоцитов ВИЧ, β-дефензины являются одним из первых механизмов защиты от ВИЧ-инфекции [26].

Также β-дефензины выполняют функции связывающего звена между врожденным и приобретенным иммунитетом, так как могут служить факторами хемотаксиса для многих иммунных клеток. Это свойство β-дефензинов проявляется в более низкой концентрации, чем необходимо для антимикробного действия. Функции изоформ β-дефензинов проявляются по-разному: hBD-1 активируют незрелые дендритные клетки и Т-клетки памяти; hBD-2 привлекают тучные клетки и нейтрофилы; hBD-3 является хемоаттрактантом для нейтрофилов, дендритных клеток, тучных клеток и моноцитов; hBD-2 и hBD-3 индуцируют дегрануляцию тучных клеток, что может способствовать развитию аллергической реакции [3].

Участвуя в регуляции иммунного ответа, β-дефензины оказывают влияние на синтез хемокинов различными клетками. Под их воздействием в кератиноцитах вырабатываются белок хемотаксиса моноцитов-1, интерферон-γ-индуцируемый белок-10, белок 3α воспаления макрофагов, что ведет к усилению иммунного ответа. С другой стороны, β-дефензины ингибируют выработку ФНО-α и ИЛ-6, тем самым снижая воспалительную реакцию и иммунный ответ [27].

Имеются данные, что β-дефензины принимают участие в процессе заживления ран. В зоне повреждения синтез hBD-3 кератиноцитами стимулируется факторами ростами иммунных клеток, такими как инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), α-трансформирующий фактор роста (ТФР-α) и фактор роста эпителия (ФРЭ) [3]. Можно предположить, что это является дополнительной защитой поврежденного участка от внедрения болезнетворных агентов.

Кателицидины — это семейство АМП, обнаруженных у различных живых организмов. Единственный кателицидин человека носит название LL-37, так как он состоит из 37 аминокислотных остатков и содержит два остатка лейцина на N-конце.

Синтез LL-37 начинается с образования крупного предшественника, который затем подвергается ограниченному протеолизу под действием эластазы или протеиназы-3. При нейтральных значениях рН пептид LL-37 заряжен положительно, и более половины его аминокислотных остатков неполярны. В водном растворе LL-37 образует беспорядочный клубок, но формирует α-спираль при встраивании в двойной слой липидов биологических мембран. Способность образовывать α-спираль, по-видимому, и определяет антимикробную активность данного пептида [28].

Механизм антимикробного действия кателицидина человека отличается от такового дефензинов. Предполагается, что LL-37 покрывает мембрану наподобие ковра и разрушает ее аналогично детергентам с образованием множества мицелл, как это показано на рис. 3 [3].

Экспрессируется LL-37 в эпителиальных клетках дыхательных путей, пищеварительного и урогенитального трактов, а также в полости рта. В смешанную слюну человеческий кателицидин выделяется нейтрофилами и, в меньшей степени, эпителиальными клетками. Показано, что при воспалении синтез LL-37 происходит в клетках эпителия десны, языка, слизистой оболочки щек [7]. I. Hosokawa и соавт. [29] установили, что наиболее высокая концентрация LL-37 определяется на дне десневой борозды.

Синтез человеческого кателицидина в различных клетках регулируется факторами роста и дифференцировки и зависит от присутствия микроорганизмов. Так усиливают экспрессию LL-37 фактор роста ИФР-1 и витамин D [7]. Исследования O. Turkoglu и соавт. [30] показали, что при пародонтите имелось значительное повышение уровня кателицидина человека, которое не наблюдалось при гингивите.

LL-37 проявляет антимикробную активность против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая возбудителей пародонтита P. gingivalis и A. actinomycetemcomitans, которая сохраняется в слюне даже в присутствии протеиназы P. gingivalis [3]. M. Inomata и соавт. [31] установили, что кателицидин снижает развитие воспалительной реакции в ответ на внедрение P. gingivalis в десну человека.

Кателицидин LL-37 является хемоаттрактантом для иммунных клеток и вызывает миграцию нейтрофилов, моноцитов и Т-клеток в участок воспаления. Некоторые исследователи считают, что человеческий кателицидин является «сигналом тревоги», и основная его функция — активация антиген-презентирующих клеток [3].

LL-37 играет важную и сложную роль в канцерогенезе, и его действие отличается тканеспецифичностью. Повышенная экспрессия человеческого кателицидина связана с возникновением или прогрессом многих злокачественных образований, таких как рак молочной железы, рак яичников и рак легких. С другой стороны, есть данные, что он препятствует развитию рака желудка [32]. В клетках рака легких LL-37 активирует сигнальные пути MARK (от англ. mitogen-activated protein kinase — митогенактивируемая протеинкиназа), что приводит к повышению скорости пролиферации и неограниченному росту клеток опухоли [7].

В защите эпителия от внедрения микроорганизмов важную роль играет слизь. В клетках кишечного эпителия LL-37 усиливает экспрессию генов, кодирующих муцины, тем самым увеличивая толщину слизистого слоя. Данные о действии LL-37 на синтез муцина в ротовой полости отсутствуют, но сообщалось, что муцины слюны снижают антимикробную активность этого АМП [33].

Гистатины (Hsts) — катионные пептиды слюны, одной из функций которых является защита от патогенных грибов. Гистатины получили свое название благодаря наличию остатков гистидина и могут быть названы «пептиды, богатые гистидином». Гистатины секретируются околоушными и поднижнечелюстными железами. Семейство гистатинов включает 12 пептидов длиной от 7 до 38 аминокислот, из которых Hst-1 и Hst-3 являются отдельными полноразмерными пептидами, закодированными в различных рядом расположенных генах. Остальные представители семейства имеют меньший размер и получаются путем частичного протеолиза из Hst-1 и Hst-3. Под действием протеиназ слюны Hst-2 образуется из Hst-3 и Hst-1, а остальные гистатины Hst-4−12 — из Hst-3. В наиболее высокой концентрации в слюне обнаружен Hst-5 [34].

Гистатины активны против патогенных дрожжевых и нитчатых грибов, в том числе и резистентных к азолам и полиеновым антимикотикам. Антибактериальные свойства гистатинов выражены значительно слабее, чем противогрибковые. Наиболее подробно изученный Hst-5 обладает высокой активностью в отношении дрожжевого гриба C. albicans, который является представителем нормальной микрофлоры полости рта, но может вызывать поражение слизистой оболочки полости рта у иммунодефицитных пациентов. Hst-5 предотвращает переход бластоспор C. albicans в стадию псевдогиф, что защищает ткани от проникновения гриба [35]. Уровень гистатинов у пациентов с рецидивирующим кандидозом полости рта повышен по сравнению со здоровыми добровольцами, что, по-видимому, предотвращает развитие инвазионных форм грибковой инфекции. Снижение уровня синтеза гистатинов с возрастом коррелирует с увеличением частоты грибковых инфекций полости рта. Одной из причин развития грибковых инфекций полости рта у больных ксеростомией может быть именно недостаточность гистатинов. Особая роль гистатинов в предотвращении кандидоза полости рта недавно была продемонстрирована в работах S. Khan и соавт. [36], которые показали, что у ВИЧ-инфицированных пациентов со сниженным уровнем Hst-5 в слюне наблюдается массированное размножение C. albicans на слизистой оболочке ротовой полости. Исходя из вышеизложенного, можно предположить, что гистатины поддерживают рост C. albicans и другой грибковой микрофлоры полости рта на определенном физиологическом уровне.

Несмотря на детальные исследования, механизм антимикробного действия гистатинов до сих пор до конца не изучен. Ясно только, что Hst-5 имеет несколько внутриклеточных мишеней и механизмов действия. При обработке культуры C. albicans Hst-5 гибель микроорганизма наступает в результате осмотического дисбаланса из-за потери ионов калия. В водном растворе гистатин-5 образует беспорядочный клубок, но формирует α-спираль в липидном бислое мембран. Ранее считалось, что действие Hst-5 реализуется через образование пор и нарушение проницаемости биологической мембраны, но последующие исследования показали, что данный механизм не объясняет антигрибковую активность этого гистатина в физиологических условиях. Однако можно предположить, что при высоких концентрациях в эксперименте или при использовании гистатинов в качестве лекарственных средств их действие будет приводить к нарушению барьерной функции биологических мембран микроорганизмов. Показано, что Hst-5 может проникать в клетку C. albicans тремя различными путями: простой или облегченной диффузией с помощью мембранного транспортера, а также эндоцитозом [37]. Тот или иной способ транспорта зависит, по-видимому, от концентрации Hst-5. Возможно, что и формирование α-спирали в двойном слое липидов мембран способствует проникновению гистатина в клетку.

Многочисленные исследования показали, что действие Hst-5 на клетки C. albicans приводят к выходу из них макроэрга аденозинтрифосфата (АТФ). Предполагается, что гибель клеток гриба происходит не только из-за потери АТФ, но и благодаря особому механизму клеточной сигнализации. Высвободившиеся молекулы АТФ, вероятно, взаимодействуют с определенными рецепторами на внешней клеточной мембране, что запускает каскад реакций, приводящий к гибели клеток [35]. Основной мишенью для Hst-5 в клетке гриба являются митохондрии. В митохондриях клеток C. albicans, обработанных Hst-5, наблюдается изменение в составе ферментов дыхательной цепи и цикла трикарбоновых кислот. Считается, что один из механизмов действия Hst-5 связан с окислительным стрессом, который обусловлен нарушением функций митохондрий. Вследствие окислительного стресса происходит нарушение функций других клеточных компонентов. Также показано нарушение клеточного цикла C. albicans под влиянием Hst-5, которое коррелирует с потерей объема клеток [35].

В последнее время появились доказательства, что возможным механизмом действия гистатинов является конкурирование с патогенами за ионы железа, меди, цинка и других металлов [37]. Данная гипотеза согласуется с предыдущими исследованиями, которые показали, что комплексы Hst-5 с металлами могут усиливать окислительный стресс. Кроме того, связывание ионов железа и меди внутри клетки может нарушать работу митохондрий, так как ионы этих металлов входят в состав белковых комплексов дыхательной цепи. В любом случае изменение количества ионов металлов может пагубно влиять на жизнедеятельность клеток C. albicans. Предложенные механизмы действия Hst-5 на клетку C. albicans суммированы на рис. 4 [35].

Гистатины участвуют в формировании защитной пелликулы на поверхности зубов, что предотвращает развитие зубного налета и препятствует деминерализации эмали [35]. Недавние эксперименты M. Oudhoff и соавт. [38] показали, что гистатины 1 и 2 стимулируют миграцию эпителиальных клеток, что, по-видимому, способствует заживлению ран в ротовой полости.

На основании изучения влияния замены аминокислотных остатков на свойства Hst-5 были синтезированы два антимикробных пептида, обладающие очень высокой антимикробной активностью, однако их клиническое применение оказалось невозможным из-за гемолитической активности in vivo [35].

Адреномедуллин относится к регуляторным пептидам широкого спектра действия. Впервые адреномедуллин был выделен K. Kitamura и соавт. [39] из клеток феохромоцитомы, и свое название получил, так как был обнаружен среди пептидов мозгового вещества надпочечников. Сейчас известно, что адреномедуллин синтезируется клетками печени, почек, эпителия кожи, кишечника, полости рта. Нарушения его синтеза были обнаружены при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени, почек, гестозе второй половины беременности (преэклампсия) [28].

Адреномедуллин состоит из 52 аминокислотных остатков. Синтез адреномедуллина происходит путем частичного протеолиза из более крупного предшественника преадреномедуллина. На С-конце пептидного остова имеется остаток амидированного тирозина. Адреномедуллин имеет области гомологии с кальцитонином, поэтому его относят к кальцитониновому семейству [3].

В клетках полости рта адреномедуллин экспрессируется постоянно, а под воздействием бактериальных липополисахаридов, ИЛ-1 и ТФР-α, его синтез возрастает [3].

В полости рта адреномедуллин подавляет развитие грамположительных и грамотрицательных бактерий, но не обладает антигрибковой и антивирусной активностью [3]. Показана его высокая активность в отношении возбудителя пародонтита P. gingivalis.

Кроме антимикробного действия адреномедуллин существенно влияет на гемодинамику, вызывая расширение периферических кровеносных сосудов. Кроме того, адреномедуллин участвует в эндокринной регуляции: тормозит выделение АКТГ из гипофиза, воздействует на секреторную активность коры надпочечников, а также секрецию инсулина [3].

Механизм антимикробного действия адреномедуллина точно не известен, но есть предположение, что он, как и большинство АМП, нарушает барьерную функцию биологических мембран [3].

Системные нарушения при отсутствии одного из АМП при некоторых наследственных патологиях сопровождаются развитием заболеваний тканей полости рта [16, 40]. Так, синдром Папийона-Лефевра, характеризующийся ранним пародонтитом и множественным кариесом зубов, возникает вследствие мутации в гене катепсина С. Как предполагают S. de Haar и соавт. [41] недостаток катепсина приводит к нарушению частичного протеолиза кателицидина, что необходимо для образования активного АМП LL-37. При болезни Костманна (наследственная нейтропения) снижается продукция нейтрофилами α-дефензинов. Данное заболевание сопровождается развитием пародонтита в раннем возрасте. K. Putsep и соавт. [16] было показано, что состояние пародонта не улучшается даже после введения нейтрофилов в ходе медикаментозного лечения. Авторы предполагают, что поражение тканей полости рта при данной патологии связано с дефицитом α-дефензинов и кателицидина LL-37.

В связи с тем что АМП полости рта разнообразны и действуют на микроорганизмы очень быстро, вероятность развития резистентности к ним достаточно мала. Это позволяет надеяться, что АМП могут использоваться для получения антимикробных препаратов, устойчивость к которым развивается очень медленно. Поэтому предлагается применение АМП, обладающих антивирусной и противогрибковой активностью, у лиц с ослабленным иммунитетом, в том числе, больных СПИДом, для профилактики и лечения кандидозов и герпетических гингивостоматитов.

Представляется перспективным использование АМП для профилактики и лечения гингивита и пародонтита. Существует предположение, что применение АМП может остановить прогрессирование этих заболеваний. С этой целью предлагается использование АМП в составе гелей, полосканий или аппликаций для местного применения.

В настоящее время на основе кателицидина свиньи создан лекарственный препарат Изеганан (Iseganan), который успешно применяется при лечении мукозитов слизистой оболочки полости рта, возникающих у онкологических больных на фоне химиотерапии [42, 43].

Гистатин Hst-5 является идеальным кандидатом в качестве компонента противогрибковых препаратов для лечения заболеваний полости рта: с одной стороны, он обладает активностью, сопоставимой с синтетическими азолами и полиеновыми антимикотиками, а с другой — является натуральным компонентом человеческой слюны, что снижает риск негативных реакций на его применение [35]. Кроме того, отличие механизма действия гистатинов от антимикотиков, используемых в клинике, делает перспективным их применение при развитии резистентности микоспор к препаратам медицинского назначения. В настоящее время исследования по разработке синтетических аналогов гистатинов остаются актуальными.

Было предложено применять Hst-5 в качестве противогрибкового средства в составе лечебных гелей и паст, искусственной слюны и акриловых съемных зубных протезов. В работах D. Paquette и соавт. [44] применяли гели с гистатинами для профилактики развития гингивита и зубного налета, которые хорошо переносились волонтерами. Введение гистатинов в базис съемных зубных протезов и других материалов, из которых изготавливаются зубные протезы, несомненно, представляется полезным, так как противогрибковые свойства гистатинов будут препятствовать колонизации грибов на поверхности зубного протеза. Эксперименты, проведенные в этом направлении, были признаны успешными [45].

И, наконец, АМП могут быть использованы в качестве биомаркеров для диагностики и прогноза заболеваний полости рта. Так как индивидуальные различия в составе слюны и десневой жидкости весьма значительны, то для диагностики предполагается использовать панели, позволяющие определять целый спектр факторов воспаления [46]. Показано, что при воспалительных заболеваниях тканей полости рта изменяется продукция адреномедуллина, β-дефензинов 1, 2, 3, 4А; кателицидина LL-37, α-дефензинов HNP-1—3. Комплексная диагностика этих АМП наряду с другими факторами воспаления, вероятно, позволит сформировать более полное представление о состоянии пародонта [28, 46].

Все авторы в равной степени принимали участие в подготовке материала.

Конфликт интересов отсутствует.