Под системой гемостаза в настоящее время понимают многокомпонентный комплекс, являющийся важнейшей частью гомеостаза и представленный сложным взаимодействием прокоагуляционного, тромбоцитарного, фибринолитического звеньев, а также ингибиторами свертывания крови и фибринолиза. Эта сложная биологическая система обеспечивает, с одной стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с другой - остановку кровотечения [2].

С целью остановки кровотечения за много веков человечество придумало значительное количество способов хирургического и фармакологического гемостаза [3]. Последние годы ознаменовались накоплением и обобщением опыта применения синтетических ингибиторов фибринолиза (апротинин, транексамовая кислота, ε-аминокапроновая кислота) в различных областях медицины [8].

Ингибиторы фибринолиза теоретически целесообразно использовать только для остановки кровотечения, связанного с первичной системной или местной активацией фибринолиза. На практике, однако, выполнение этого правила представляет серьезную проблему, поскольку предполагает необходимость лабораторно и визуально подтвердить показания к назначению препарата и исключить другие возможные причины кровотечения. Более того, при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови или в случае массивного кровотечения, вызвавшего системное повышение гемостатического потенциала в комплексе с гиповолемией и гипоперфузией, целенаправленное стремление блокировать фибринолиз может оказаться опасным, а введение ингибиторов - усилить нарушения микроциркуляции и ишемию внутренних органов, повысить риск артериальных и венозных тромбозов. Такая точка зрения хорошо известна, она основана на современных представлениях о механизмах тромбообразования и фибринолиза, и, в целом, является ответом на вопрос о том, почему при наличии явного гемостатического эффекта введения ингибиторов фибринолиза во многих клинических ситуациях использование этих препаратов в плановом порядке остается довольно редким явлением. Однако такое отношение к применению ингибиторов фибринолиза в последние годы стало изменяться. Этому способствовал накопленный опыт применения транексамовой кислоты при лечении пациенток с менометроррагией, кровотечениями при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и другими видами кровотечений [8, 19].

Транексамовая кислота - транексам - относится к синтетическим ингибиторам фибринолиза и вследствие структурного сходства с лизином способна по конкурентному типу блокировать процесс активации плазминогена, предупреждая лизис тромба в зоне повреждения сосуда, угнетает фибринолиз, оказывает системный гемостатический эффект при повышенной фибринолитической активности плазмы [3, 5, 8].

Впервые на антифибринолитические свойства транексамовой кислоты указали японские исследователи S. Okamoto и U. Okamoto в 1962 г. Позднее B. Melander и соавт. (1965) подтвердили наличие выраженной антифибринолитической активности и установили крайне низкую степень токсичности транексамовой кислоты, что стало основанием для ее широкого применения. Впоследствии эффективность и безопасность транексамовой кислоты были доказаны в многочисленных клинических исследованиях[1, 9, 15, 17, 23].

Опыт успешного использования транексамовой кислоты при лечении пациенток с менометроррагией, акушерскими кровотечениями обобщен в систематическом обзоре ассоциации Cochrane (2007), включившем данные 211 рандомизированных контролируемых исследований (20 781 участник) эффективности и безопасности применения ингибиторов фибринолиза.

Установлено, что препарат транексамовой кислоты значительно уменьшает объем кровопотери и потребность в гемотрансфузиях, при этом ее использование не сопровождается увеличением числа тромботических осложнений и смертельных исходов [13, 16]. По данным различных авторов (L. Anderson и соавт., 1965, A. Dubber и соавт., 1965), установлено, что по антифибринолитической активности транексамовая кислота значительно превосходит ε-аминокапроновую кислоту: в 10-100 раз in vitro и в 10-26 раз in vivo [7, 13].

В исследованиях было выявлено, что у женщин, страдающих ургентной негравидарной метроррагией (УНМ), в ткани эндометрия повышен уровень тканевого активатора плазминогена (t-PA), что сопровождается активацией реакции плазминоген-плазмин и приводит к усилению фибринолиза и, как следствие, усилению маточного кровотечения. Транексамовая кислота, являясь мощным антифибринолитическим агентом, связывается с плазминогеном, тем самым, предотвращая формирование плазмина и активацию фибринолиза. Учитывая эти обстоятельства, лекарственные средства, блокирующие избыточный фибринолиз, могут быть полезны для уменьшения объема кровопотери при УНМ [12] .

По данным различных исследователей, транексамовая кислота обеспечивает снижение менструальной кровопотери в среднем на 54% (средняя потеря крови 164 мл до лечения, 75 мл во время лечения), в то время как НПВС снижают потерю крови в среднем лишь на 20% (средняя потеря крови 186 мл до лечения, 148 мл во время лечения), а применение этамзилата практически не снижает потерю крови (средняя потеря крови 175 мл до лечения и 170 мл во время лечения) [11, 16, 18].

Выявлен значительный эффект от применения транексамовой кислоты женщинами с нерегулярными маточными кровотечениями на фоне применения депо-медроксипрогестеронацетата: процент пациенток, у которых кровотечение было остановлено в течение первой недели после первичного обращения был значительно выше в группе с использованием транексамовой кислоты, чем в группе плацебо (88 против 8,2%, р<0,001). Средняя же длительность кровотечения в группе с использованием транексамовой кислоты составила в среднем 5,7 дня, в группе плацебо в среднем - 17,5 дня [20].

При сравнении с норэтистероном, наиболее часто назначаемым при меноррагии препаратом, применение транексамовой кислоты с целью снижения менструальной кровопотери оказалось значительно эффективнее. При применении транексамовой кислоты менструальная кровопотеря снизилась на 45% (с 175 мл до 97 мл), тогда как при использовании норэтистерона менструальная кровопотеря увеличилась на 20% (с 173 мл до 208 мл), продемонстрировав его негативный эффект (J. Preston и соавт., 1995). В 2008 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного открытого сравнительного исследования по лечению меноррагии с использованием транексамовой кислоты и норэтистерона в Китае, в ходе которого пациентки получали по 1,0 г транексамовой кислоты 3 раза в сутки с 1-го по 5-й день менструального цикла. В результате исследования было выявлено, что в группе с использованием транексамовой кислоты было отмечено значительно большее уменьшение менструальной кровопотери в первом и во втором циклах, чем в группе с использованием норэтистерона (соответственно на 35% против 17%, p=0,004; на 44% против 34%, p=0,04). Также было выявлено, что процент пациенток, готовых продолжить лечение во втором и последующих циклах в группе, где применялась транексамовая кислота был значительно выше (94%, 79%, соответственно), чем в группах с использованием норэтистерона (79%, 59% соответственно) [22].

В 1983 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (O. Glikorkala, L. Viinikka, 1983), в ходе которого установлено, что транексамовая кислота в дозе 500 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней достоверно уменьшает менструальную кровопотерю, ассоциированную с ВМС (на 56% по сравнению с плацебо, р<0,001).

Транексамовая кислота также эффективна при операциях на шейке матки, проводимых в амбулаторных условиях, для предотвращения избыточной кровопотери. В рандомизированном двойном плацебо-контролируемом исследовании (G. Rybo, H. Westerberg, 1972) показано, что применение транексамовой кислоты в суточной дозе 1,5 г (500 мг 3 раза в сутки) в течение 12 дней после операции приводило к достоверному снижению послеоперационной кровопотери по сравнению с группой плацебо (p<0,05).

Обследование системы гемокоагуляции у пациенток с апоплексией яичника выявило наличие дезагрегационной тромбоцитопатии и местного гиперфибринолиза, что позволило обосновать комплексное применение 12,5% раствора этамзилата натрия внутривенно струйно и 5% раствора ε-аминокапроновой кислоты 100,0 мл внутривенно капельно или транексамовой кислоты 250 мг внутривенно капельно или струйно в предоперационном периоде для стимуляции сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза и снижения фибринолитической активности крови в локальном кровотоке как дополнение к хирургическому гемостазу [5-7].

Предоперационное введение гемостатических препаратов (этамзилат, транексамовая кислота) при геморрагической форме апоплексии яичника, а также использование более щадящего объема оперативного вмешательства на яичнике - энуклеации желтого тела позволяют сократить количество резекций яичников с 80 до 5%, что, несомненно, способствует сохранению овариального резерва [4, 7].

В систематическом обзоре ассоциации Cochrane [14] имеются данные о снижении интра- и послеоперационной кровопотери при операции миомэктомии в среднем на 47%.

УНМ на сегодняшний день - одна из основных причин экстренной госпитализации в гинекологические отделения многопрофильных стационаров. Рост числа таких пациенток обусловлен увеличением частоты развития миомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия за последние 10 лет [4].

K. Duckitt, K. McCully и соавт. [10] изучали влияние транексамовой кислоты на кровопотерю и потребность в гемотрансфузиях в процессе рандомизированного двойного слепого исследования и лечения 86 больных. Большинство исследований являются небольшими по объему и очень редко включают более 100 пациенток. Небольшое число наблюдений в этих исследованиях свидетельствует о том, что кровесберегающий эффект транексамовой кислоты быстро становится очевидным и статистически значимым [21].

В нашем проспективном открытом исследовании участвовали 60 пациенток репродуктивного возраста, которые поступали в стационар с маточным кровотечением и исключенной беременностью любой локализации (в том числе и эктопической), т.е. с ургентной негравидарной метроррагией. Критериями исключения были: ретроспективный анализ гистологического материала, полученного при кюретаже у больных с подтвержденной онкологической патологией генитального тракта, врожденные коагулопатии, венозные тромбозы или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе. В своем исследовании мы использовали препарат транексамовой кислоты - транексам («Мир-Фарм»), который выпускается как в ампулах по 5-250 мг для внутривенного введения, так и в таблетированной форме (250 мг).

В соответствии с задачами исследования больные были распределены в 3 группы (табл. 1).

При поступлении в стационар проводили анализ показателей красной крови, параметров коагулограммы. Первое введение транексама осуществляли в условиях гинекологического отделения парентерально. При недостаточном гемостазе в 1-й и 2-й группах повторно вводили транексам через 8 ч в дозе 1000 мг. Через 24 ч от момента поступления повторяли клинический анализ крови, исследовали коагулограмму.

В условиях общей анестезии больным 2-й и 3-й групп были выполнены гистероскопия и кюретаж слизистой оболочки матки. После окончания операции контролировали общее состояние, количество теряемой крови, показатели концентрации гемоглобина, гематокрита, коагулограммы. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов программ Microsoft Office Excel 2003 и Statistica 6.0. Для признаков с нормальным распределением рассчитывали среднее арифметическое значение М и стандартное отклонение s; для признаков с иным распределением - медиану Ме, верхний и нижний квартили (UQ; LQ).

Особый интерес заслуживает эффективность применения транексама при гистероскопии или кюретаже слизистой оболочки матки, поскольку данный объем хирургического лечения является основой алгоритма при УНМ. Во время операции гистероскопии объем кровопотери был минимальным (70±20 мл и 75±30 мл во 2-й и 3-й группах), что было обусловлено техникой выполнения вмешательства и не зависело от введения транексама. Вместе с тем динамика количества кровяных выделений в ближайшем послеоперационном периоде значительно отличалась во 2-й и 3-й группах. Трудности определения объема теряемой крови после операции заставили нас оценивать не объем, а длительность кровотечения после операции путем оценки окрашивания гигиенических прокладок. Так, во 2-й группе кровотечение полностью было остановлено у 18 больных в течение первого часа (90%), в 3-й группе у всех больных окрашивание прокладок отмечено в течение не менее 24 ч после операции (p<0,05).

Результаты исследования показывают, что статистически значимые отличия между группами появились к концу первых суток с момента поступления в стационар и проявлялись достоверным снижением концентрации гемоглобина при отсутствии транексама в лечебном протоколе (табл. 2).

Осложнений, связанных с введением препарата, а также признаков тромбоза вен нижних конечностей в процессе проведенного исследования не выявлено.

Анализ исходных показателей коагулограммы подтвердил тот факт, что активированный фибринолиз является основой развития или отягощения течения УНМ (табл. 3).

Тенденция к увеличению числа тромбоцитов, росту фибриногена, уменьшению показателей ПВ, ТВ и АЧТВ в 1-й и 2-й группах по сравнению с контрольной группой указывает на нормализацию показателей коагулограммы и ингибицию фибринолитической активности.

Таким образом, применение транексама является эффективным патогенетически обусловленным методом коррекции нарушений гемостаза у больных с УНМ. «Острый» фармакологический гемостаз может быть достигнут путем введения транексама в дозе 1000 мг, что приводит к остановке кровотечения у более чем 80% женщин с УНМ и дает временной интервал для дальнейшего обследования и подготовки к хирургическому лечению или гормонотерапии. У 30-35% пациенток с рецидивными УНМ (развившимися в течение 3 мес с момента последнего выскабливания стенок полости матки) «острый» фармакологический гемостаз позволяет избежать повторного вмешательства.

Использование транексама при УНМ является перспективным и может быть рекомендовано для повседневной работы и для введения его в состав стандарта оказания экстренной помощи больным с УНМ.

1. Подтверждено, что в основе развития и/или отягощения течения и интенсивности ургентных негравидарных метроррагий лежит активация фибринолиза. Наличие первичной органической патологии матки или эндометрия не всегда обусловливает тяжесть геморрагии, на что указывает тот факт, что введение транексама, антифибринолитического препарата, полностью останавливает кровотечение.

2. Введение среднетерапевтической дозы транексама (1000 мг) при поступлении в стационар женщин с ургентными негравидарными метроррагиями позволяет добиться значимого гемостатического эффекта, при этом сокращается время пребывания в стационаре и суммарная кровопотеря. Отсутствие первичного эффекта позволяет вводить данный препарат повторно через 8 ч в дозировке 1000 мг.