Важность изучения проблемы тромбоцитопений у беременных определяется не только возможностью кровоточивости у плода, но в большей степени риском развития кровотечения у матери, не исключаемым при любом способе родоразрешения.

Тромбоцитопения является состоянием, обусловленным повышенным разрушением (чаще всего) или потреблением тромбоцитов, а также недостаточным образованием последних. Тромбоцитопении могут быть наследственными (связанные с изменениями функциональных свойств тромбоцитов) и приобретенными: иммунными или в результате воздействия различных повреждающих факторов. Наиболее часто диагностируется идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), на долю которой приходится до 90% всех тромбоцитопений.

Справочный диапазон количества тромбоцитов в норме у небеременных женщин и новорожденных составляет 150,0-400,0 · 10⁹/л, однако у беременных женщин он в среднем может быть несколько ниже [10].

В соответствии с этиологией и патогенезом, а также клиническим течением принято различать следующие варианты тромбоцитопенической пурпуры [1].

Классификация тромбоцитопений:

I. Острые:

а) постинфекционные и токсико-аллергические;

б) медикаментозные, в том числе при высокодозной цитотоксической терапии; алиментарные; при эндогенных интоксикациях (уремия, гепатаргия);

в) сопутствующие другим заболеваниям: острой лучевой болезни, апластической анемии, лейкозам, лимфосаркомам, лимфогранулематозу, метастазам злокачественных опухолей в костный мозг;

г) изоиммунные: в связи с повторными гемотрансфузиями, у новорожденных, при беременности.

II. Хронические:

а) аутоиммунные: самостоятельные (ИТП) и в сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями - заболеваниями системы соединительной ткани, аутоиммунными тиреоидитами, аутоиммунной гемолитической анемией (синдром Фишера-Иванса) и т.д.;

б) неиммунные (симптоматические): при хронической лучевой болезни, хронической бензольной интоксикации, гипоплазии кроветворения различного генеза, при состояниях гиперспленизма (синдром Банти, болезнь Гоше и др.).

Другими словами, и острые, и хронические тромбоцитопении могут иметь либо аутоиммунный, либо миелотоксический генез.

Причина тромбоцитопенической пурпуры беременных окончательно не выяснена, однако считается, что в ее основе лежит увеличенное, чаще в III триместре беременности, разрушение тромбоцитов под влиянием формирующихся аутоиммунных факторов. Другими причинами тромбоцитопении во время беременности, кроме гестационной тромбоцитопении, являются бактериальные и вирусные инфекции, преэклампсия, осложненная HELLP-синдромом: Н - hemolysis (гемолиз), EL - elevated liver enzymes (повышение уровня ферментов печени), LP - low platelets (низкое количество тромбоцитов).

Тромбоцитопении у беременных развиваются в 5-10% случаев, причем до 75% тромбоцитопений патогенетически связано с самой беременностью [19].

Одной из наиболее тяжелых форм тромбоцитопении является ИТП, которая известна также как первичная иммунная, или аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура. Для ИТП характерно снижение числа тромбоцитов - менее 100,0 · 10⁹/л в отсутствие иных отклонений в числе форменных элементов у больных без клинических проявлений других заболеваний или факторов, способных вызвать тромбоцитопению (например, ВИЧ-инфекция, системная красная волчанка, лимфолейкоз, миелодисплазия, агаммаглобулинемия, лечение некоторыми препаратами, посттрансфузионная тромбоцитопения, врожденная или наследственная тромбоцитопения) [21, 23].

Первое описание «пятнистой геморрагической болезни» (morbus maculosus haemorrhagicus) было сделано ганноверским врачом P. Werlhof в 1735 г. (болезнь Верльгофа), а в конце XIX века это заболевание было выделено как самостоятельная нозологическая форма. Заболевание носит название болезни Верльгофа, что не совсем точно, поскольку Верльгоф описал геморрагический диатез, но не тромбоцитопению (в XVIII веке еще не были открыты тромбоциты).

Данные, полученные на небольших группах населения, свидетельствуют, что ежегодная выявляемость ИТП составляет около 2 случаев на 100 000 взрослых [24]. Однако предполагаемый уровень заболеваемости ИТП, особенно у детей, трудно определить, так как не все пациенты обращаются за медицинской помощью и обследуются. По мнению R. Burrows и соавт. (1990), частота развития ИТП составляет 1-2 случая на 1000-10 000 родов. У взрослых ИТП является «привилегией» женщин. По данным мировой статистики [3, 15], соотношение заболеваний у мужчин и женщин составляет 3,9:1, а в репродуктивном возрасте возрастает до 8:1.

Этиология ИТП неизвестна. Пусковыми факторами чаще всего бывают перенесенные вирусные инфекции (до 70% больных), стрессовые состояния, хирургические вмешательства, вакцинация, а у 20% - беременность (анализ 1000 больных ИТП, наблюдаемых в Гематологическом научном центре РАМН с 1999 по 2009 г.).

Среди конкретных механизмов болезни доказано влияние иммунных нарушений на Т-клеточном уровне и в продукции цитокинов, которые принимают участие в активации и дифференцировке В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Последнее ведет к гиперпродукции аутоантител, направленных против гликопротеинов (GP) II_β /III_α (90% случаев) и GP I_β/I_XA (10%) поверхностей тромбоцитов и вызывающих их повреждение. Это приводит к высвобождению новых антигенов, к которым формируются антитела с образованием иммунных комплексов и таким образом создается порочный круг [11]. Кроме того, показано, что аутоиммунные антитела ингибируют процесс отшнуровывания кровяных пластинок от мегакариоцитов костного мозга.

К сожалению, современные методы определения антитромбоцитарных аутоантител иммуноферментными или иммунофлюоресцентными методами весьма трудоемки (в том числе из-за малого количества тромбоцитов) и информативны лишь в 60-80% случаев. Не менее трудоемким, но более информативным (80-90%) является радиоиммунный метод (с ¹²⁰I).

Обнаружение антитромбоцитарных аутоантител свидетельствует о наличии аутоиммунного конфликта, который может возникать и при вторичных аутоиммунных тромбоцитопениях (заболевания соединительной ткани, инфекции - гепатиты и т.д., иммунодефицитные состояния - СПИД, злокачественные и незлокачественные лимфопролиферативные состояния).

Именно поэтому в международные рекомендации по диагностике и лечению больных c ИТП не включены методы определения тромбоцитарных аутоантител, а диагноз ИТП остается диагнозом «исключения» всех других заболеваний, сопровождающихся выраженной тромбоцитопенией.

В дифференциально-диагностическом плане очень важно отметить еще более редкое по сравнению с ИТП заболевание - тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), характеризующуюся острым началом, тяжелой тромбоцитопенией потребления и микроангиопатической гемолитической анемией [16].

Характерная клиническая «пятерка» признаков ТТП включает тромбоцитопению потребления, микроангиопатическую гемолитическую анемию, лихорадку, перемежающиеся неврологические симптомы и почечную недостаточность [27].

В настоящее время практически через 80 лет после первого описания ТТП (E. Moschcowitz, 1925), отмечено, что у большинства пациентов образуются аутоантитела, ингибирующие активность некоторых металлопротеаз. В 2001 г. эти протеазы были выделены и получили название ADAMTS13 [21]. В отсутствие ADAMTS13 возникают агрегаты фактора фон Виллебранда с тромбоцитами, которые тромбируют сосуды микроциркуляторного русла [29]. Дефицит ADAMTS13 в сочетании с высоким уровнем их ингибиторов связан с увеличенным риском ранней смерти и осложнений ТТП, а количественное определение протеаз может быть маркером этого крайне тяжелого заболевания и риска развития осложнений [13]. Терапевтические надежды в настоящее время связывают с систематическим интенсивным плазмаферезом.

Одной из редких причин тромбоцитопении у беременных является синдром Бернара-Сулье, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу и заключающийся в основном в качественном, но иногда и количественном дефекте мембранного гликопротеина тромбоцитов. Основными лабораторными проявлениями кроме тромбоцитопении являются увеличение времени кровотечения и наличие гигантских тромбоцитов. Распространенность первичных послеродовых кровотечений при этом заболевании составляет 33%, а вторичных - 40% [20, 28].

Клиническая картина ИТП. Основными клиническими симптомами болезни являются кровоизлияния в кожные покровы и кровотечения из слизистых оболочек, которые развиваются спонтанно или под влиянием мельчайших, едва заметных травм. В этом состоит отличие тромбоцитопенической пурпуры от гемофилии, при которой кровотечения наступают под влиянием более значительной травмы.

Подкожные кровоизлияния имеют самый различный характер как по величине - от мелкоточечных до обширных сливных экхимозов, так и по окраске: в зависимости от давности кровоизлияние меняет свою первоначальную пурпурную окраску и приобретает последовательно лиловый, синий, зеленоватый, бурый или желтый оттенок, одновременно становясь все бледнее. Излюбленным местом расположения экхимозов и петехий на коже является передняя поверхность туловища и конечностей; реже наблюдаются кровоизлияния на лице, слизистой оболочке полости рта, иногда в виде herpes labialis et facialis haemorrhagicae, что является признаком тяжелого обострения. Довольно крупные экхимозы появляются на местах инъекций.

Кровотечения из слизистых оболочек - одна из характерных особенностей болезни Верльгофа. Наиболее часто наблюдаются носовые и десневые кровотечения, у девушек и женщин - в мено- и метроррагии, которые приобретают профузный характер и доводят больных до резкой анемии. Особенно опасны операции экстракции зуба или тонзиллэктомии. Известны случаи смертельных кровотечений после этих операций, между тем такие более крупные оперативные вмешательства, как аппендэктомия или спленэктомия не вызывают больших кровотечений.

Картина крови. Изменения крови при болезни Верльгофа зависят всецело от фактора кровотечения - его размеров, длительности и времени, прошедшего после кровопотери.

В стадии ремиссии болезни, а также в случаях, проявляющихся лишь одними кровоизлияниями в кожу и слизистые оболочки, без наружных или внутренних кровотечений, в картине крови какие-либо существенные отклонения отсутствуют. В связи со значительной однократной или повторной кровопотерей может развиваться острая постгеморрагическая анемия гипохромного типа, восстанавливающаяся самостоятельно или требующая ферротерапии, особенно при длительных и повторных кровотечениях, когда развивается хроническая постгеморрагическая анемия гипохромного, железодефицитного характера.

В белой крови в связи с кровотечениями может наблюдаться нейтрофильный лейкоцитоз - до 10-12 · 10⁹/л, изредка с появлением единичных юных форм. Формула крови, если нет присоединения инфекций, остается нормальной.

Особенно выражена тромбоцитопения в периоды кровотечений, когда в препарате количество пластинок уменьшается до единичных. Морфологически тромбоциты характеризуются большой величиной, атипичной формой (грушевидные, хвостатые, звездчатые), иногда базофилией протоплазмы («голубые пластинки») и скудостью специфической зернистости (P. Samuels и соавт., 1990).

При электронно-микроскопических исследованиях кровяных пластинок при болезни Верльгофа обнаруживают значительное число (до 70-90%, в среднем 50%) дегенеративных форм наряду с резким снижением содержания отростчатых форм (до 3-7%) [26]. Указанные изменения носят обратимый характер. С наступлением ремиссии в связи с консервативной терапией или операцией спленэктомии дегенеративные, неактивные тромбоциты почти полностью исчезают, на «смену» им появляются активные, отростчатые пластинки. Продолжительность кровотечения в период рецидива болезни резко удлинена. В то время как в норме кровотечение из места укола прекращается через 2-3 мин, при тромбоцитопенических состояниях - только через 10 мин и более, и то не сразу: величина вытекающих из места укола капель становится постепенно все меньше и меньше. В периоды обострения болезни время свертывания крови может быть замедлено, что связывается с дефицитом тромбопластического фактора III тромбоцитов. Даже умеренное снижение свертываемости крови при тромбоцитопении может способствовать резкому усилению кровотечения.

Симптом жгута в большинстве случаев положителен в период кровотечений и отрицателен в период ремиссий.

Тромбоцитопения в развитии патологически повышенной проницаемости сосудистой стенки приобретает особое значение в свете данных о динамике содержания серотонина. Исследования ряда авторов [8], указывающие на резкое падение содержания серотонина в крови при тромбоцитопениях различного генеза, убедительно свидетельствуют в пользу того, что повышенная проницаемость сосудов при болезни Верльгофа является не самостоятельным фактором, а вторичным, связанным с тромбоцитопенией.

Мегакариоциты при болезни Верльгофа ничем не отличаются от обычных гигантских клеток, за исключением единственного признака: кажущегося снижения отшнуровки пластинок. Только в отдельных клетках с обильной азурофильной зернистостью можно заметить образование больших пластинок. Это объясняется тем, что образующиеся тромбоциты быстро уходят в циркуляторное русло [22]. Их количество, так же как количество мегакариоцитов, увеличено, но, как показали исследования последних лет, не в той степени, которая необходима для покрытия дефицита тромбоцитов. Причиной этого является неадекватная запросу выработка тромбопоэтина - основного регулятора тромбопоэза. Именно этим обосновано введение в клиническую практику новых активных препаратов, имеющих целью не подавление антителообразования и распада тромбоцитов, а повышение активности продукции новых тромбоцитов под воздействием синтетических аналогов (агонистов) тромбопоэтина.

Течение беременности у больных с ИТП. Фертильность у больных с ИТП обычно не страдает, однако тяжелые обострения заболевания и использование при их лечении высоких доз кортикостероидов или цитостатических иммуносупрессоров (азатиоприна, циклофосфамида и др.) вызывают олиго- и аменорею. Данные о влиянии на фертильность других лекарственных препаратов, обычно используемых при лечении ИТП, отсутствуют.

У женщин с ИТП в 2-3 раза возрастает частота развития таких осложнений, как угроза прерывания беременности в I и во II триместрах, самопроизвольные выкидыши, угроза преждевременных родов, ранний токсикоз и гестоз. Частота акушерских кровотечений обычно небольшая [3] и лишь подтверждает то, что тромбоцитарное звено гемостаза дублировано плазменным [26].

Основным риском для женщин с ИТП является кровотечение во время родов, особенно, если количество тромбоцитов меньше 20,0 · 10⁹/л. Однако за прошедшие 20 лет не сообщалось о случаях материнской смертности [8, 12], а осложнения у матери бывают минимальными, если проводится соответствующая терапия во время беременности и родов.

Осложнения во время беременности и родов развиваются преимущественно у женщин с клинико-гематологическими признаками обострения хронической рецидивирующей формы болезни.

Сравнительно редко во время беременности ИТП протекает по типу острой формы болезни Верльгофа, проявляющейся внезапно в виде тяжелого и длительного геморрагического синдрома с множественными подкожными кровоизлияниями, обильными носовыми и десневыми кровотечениями в сочетании с высокой летальностью.

Чаще у беременных наблюдается обострение хронической рецидивирующей тромбоцитопенической пурпуры. По данным И.А. Кассирского, Г.А. Алексеева (1970), рецидивы ИТП, вне зависимости от исходного количества тромбоцитов, отмечаются у беременных в 50% случаев, причем у ¹/₃ из них - после 30-35 нед беременности. По данным других авторов [2, 3], с наступлением беременности проявления тромбоцитопенической пурпуры нередко уменьшаются и даже исчезают, особенно во II и III триместрах, что, вероятно, связано с увеличением количества и продолжительности циркуляции кортикостероидных гормонов в материнском организме вследствие замедления метаболизма кортикостероидов и началом функционирования надпочечников плода. Течение беременности и родов у женщин, больных ИТП, за исключением острых случаев, обычно благоприятное. Как правило, тромбоцитопеническая пурпура не отягощает родовой деятельности, а кровопотеря в родах вне обострений болезни не превышает обычной. Напротив, прерывание беременности (аборт или кесарево сечение) может привести к угрожающему кровотечению. Поэтому, если только нет явного ухудшения геморрагических явлений в связи с беременностью, тромбоцитопеническая пурпура не является противопоказанием как к вынашиванию беременности, так и к самопроизвольным родам. Беременность может быть противопоказана больным, страдающим рефрактерной, постоянно рецидивирующей формой ИТП с частыми тяжелыми кровотечениями.

При ИТП ретикулоэндотелиальная система матери разрушает комплексы тромбоциты - антитромбоцитарные антитела, а антитромбоцитарные антитела проникают через плаценту. Неонатальная иммунная тромбоцитопения возникает в результате материнской иммунизации фетальными специфическими антигенами тромбоцитов (подобно резус-конфликту). У матери может наблюдаться нормальное число тромбоцитов, в то время как у ребенка может определяться тромбоцитопения [26].

Число случаев неонатальной смерти при ИТП у матери составляет менее 1%, поэтому ранние рекомендации по оперативному родоразрешению всех пациенток с ИТП, основанные на старых показателях (до 1960 г.) неонатальной смерти - от 12 до 21% из-за родовой травмы и внутричерепных кровоизлияний, в настоящее время не оправданы [24].

Тромбоцитопения у новорожденного - клинически более существенная проблема. Эта патология отмечена у 20-30% детей, родившихся у женщин с ИТП [1]. Тромбоцитопения развивается чаще (в 60%) у детей, родившихся у матерей с тяжелой формой ИТП, в то время как при легкой форме ИТП у матери - лишь в 20%. Тромбоцитопения чаще встречается среди маловесных детей (в 18-35%). В рандомизированном исследовании показано, что низкие дозы глюкокортикоидов (бетаметазон 1,5 мг/сут), назначаемые беременным, не оказывают положительного действия на число тромбоцитов плода (G. Christiaens и соавт., 1990). Число тромбоцитов у плода или новорожденного не коррелирует с числом тромбоцитов у матери, уровнем антител или проведением у матери спленэктомии [6]. Не рекомендуется пытаться определять число тромбоцитов плода до родов. Проведение с этой целью кордоцентеза в 1-2% сопровождается гибелью плода (в основном из-за внутричерепных кровоизлияний) [6]. Во время родов должны быть исключены мероприятия, увеличивающие риск геморрагических осложнений у плода (установка электродов в области волосистой части головки плода с целью прямой электрокардиографии, заборы крови у плода, вакуум-экстракция и акушерские щипцы).

После родов должно быть определено число тромбоцитов в пуповинной крови [7]. Внутримышечные инъекции, например, витамина К должны быть исключены пока не определено количество тромбоцитов. У новорожденных с количеством тромбоцитов менее 50,0 · 10⁹/л должна быть проведена транскраниальная ультрасонография. Хотя лечение в неонатальный период проводится редко, у детей с внутричерепными кровоизлияниями или количеством тромбоцитов менее 20,0 · 10⁹/л рекомендуется однократное (при необходимости - повторное) внутривенное введение иммуноглобулина человека нормального в дозе 1 г/кг массы тела, быстро вызывающее увеличение количества тромбоцитов. При угрожающих жизни кровоизлияниях могут быть использованы трансфузии тромбомассы в комбинации с иммуноглобулином.

Большие проспективные исследования показали, что выраженная тромбоцитопения с количеством тромбоцитов менее 50,0 · 10⁹/л отмечается у 8,9-14,7% новорожденных, а число случаев неонатальных церебральных геморрагий - от 0 до 1,5% у тех детей, матери которых лечились с использованием высоких доз иммуноглобулина (R. Burrows, J. Kelton, 1990). Внутричерепные кровоизлияния у новорожденных при ИТП у матери составляют менее 2,3% [4], а при развитии этих осложнений у новорожденного у него должна быть исключена аллоиммунная тромбоцитопения.

Аллоиммунная тромбоцитопения встречается в 0,1% от всех беременностей. Причиной ее является разрушение тромбоцитов плода материнскими антителами к IgG в отсутствие патологии у матери. Интракраниальные геморрагии у плода при этом заболевании встречаются в 30% с летальностью 10% [23].

Отсутствуют данные о большей безопасности кесарева сечения, проводимого при тромбоцитопении у плода, по сравнению с неосложненными родами через естественные родовые пути, которые обычно безопасны для матери. Наиболее часто кровоизлияния в постнатальном периоде встречаются в течение 24-48 ч после родов.

Тромбоцитопения у ребенка в неонатальном периоде, вызванная ИТП у матери, обычно через несколько дней или месяцев уже не выявляется. Однако в тех случаях, когда тромбоцитопения сохраняется и через 4-6 нед после родов, необходимы вторичное внутривенное введение иммуноглобулина и исключение аллоиммунной тромбоцитопении. Аллоиммунная тромбоцитопения при последующих беременностях протекает тяжелее [8].

Диагностика ИТП. Диагноз ИТП ставят на основании типичной клинической картины и характерного синдрома - тромбоцитопенической пурпуры при полной сохранности и даже некоторой гиперплазии мегакариоцитарного аппарата костного мозга.

Поставить диагноз ИТП во время беременности сложнее, так как порой это заболевание трудно отличить от тромбоцитопении беременных, но при этом не требуется проводить специальные лабораторные анализы. Целесообразно определить функциональное состояние печени, а больных с факторами риска развития ВИЧ-инфекции необходимо обследовать для выявления соответствующих антител.

Поскольку в настоящее время мы не располагаем простыми, надежными и специфическими методами распознавания иммунной природы тромбоцитопений, за основу дифференциального диагноза между иммунными и неиммунными формами болезни Верльгофа (в широком плане) следует признать следующие критерии: 1) анамнез; 2) диссонанс между выраженной тромбоцитопенией и повышенным или нормальным мегакариоцитозом костного мозга; 3) исключение других заболеваний, протекающих с тромбоцитопенией: диффузных заболеваний соединительной ткани, вирусных инфекций (в том числе гепатитов), иммунодефицитов - СПИДа и т.д.

Особое внимание при сборе анамнеза должно быть обращено на возможные профессиональные и бытовые вредные факторы, перенесенные инфекции, облучение, прием лекарственных препаратов. Особые трудности в некоторых случаях может представить дифференциальная диагностика болезни Верльгофа с апластическими и системными заболеваниями крови. Известно, что острый лейкоз нередко дебютировал с явлений острого симптомокомплекса Верльгофа, что неоднократно служило причиной ошибочного диагноза и даже направления больного на операцию спленэктомии. Во всех этих случаях большое диагностическое значение приобретают два симптома: 1) увеличенная плотная селезенка - признак, более характерный для системных заболеваний, чем для болезни Верльгофа (см. выше); 2) анемия, особенно макроцитарного типа, неадекватная кровопотере. В этом случае следует предполагать не тромбоцитопеническую пурпуру, а другие заболевания системы крови (лейкоз, апластическая анемия).

Лечение беременных с ИТП. В 1997 и 2010 гг. опубликованы принципы терапии ИТП, в том числе у беременных [10, 21].

ИТП является незлокачественным заболеванием системы крови с низкой летальностью (в настоящее время не более 1%), но с чрезвычайной вариабельностью течения. В клинической практике схематически выделяются три формы:

- легкая форма, протекающая почти без геморрагических проявлений или с периодическим синдромом (на коже), при которой количество тромбоцитов не снижается до менее 50,0 · 10⁹/л, но периодически держится в диапазоне 100,0 · 10⁹/л. Трудоспособность больных сохранена, не рекомендуется работа, связанная с профессиональными вредными факторами, в горячих цехах;

- среднетяжелая форма, при которой 1 раз в 1-2 года наступает очень выраженная тромбоцитопения (20,0-30,0 · 10⁹/л) с геморрагическим синдромом, иногда носовыми, десневыми и маточными кровотечениями, купирующимися общепринятыми методами терапии, которые проводят только во время обострения;

- тяжелая форма, характеризующаяся практически непрерывно рецидивирующим течением на фоне различных видов терапии, развитием резистентности к терапевтическим и хирургическому методам лечения, превалированием побочного действия лечебных средств над их клинической результативностью, количеством тромбоцитов менее 10,0-20,0 · 10⁹/л мкл, лишь иногда, кратковременно - более 50,0 · 10⁹/л.

Беременные с легкой формой ИТП в лечении не нуждаются. Контроль анализа крови проводится ежемесячно, а после перенесенных инфекций - обязательно. Даже при транзиторном снижении количества тромбоцитов до 20,0-30,0 · 10⁹/л ограничиваются назначением сосудистых протекторов.

Лечение показано всем беременным с числом тромбоцитов менее 10,0 · 10⁹/л, а также тем, у кого оно менее 20,0-30,0 · 10⁹/л во II или III триместрах беременности и при этом отмечается выраженное кровотечение из слизистых оболочек (или имеются факторы риска его развития, такие как гипертония, язвенная болезнь или повышенная вероятность травм). В качестве препарата первой линии предлагаются глюкокортикоиды (например, преднизолон) [17]. В рекомендациях, опубликованных в 2010 г. и основанных на принципах доказательной медицины, отмечено, что у беременных возможно использование преднизолона в низких дозах (10-20 мг/сут) с дальнейшим снижением дозировки при достижении благоприятного клинического и гематологического эффектов, которые могут отмечаться в сроки от нескольких дней до нескольких недель. В рекомендациях подчеркивается, что короткие курсы преднизолона в низких дозах эффективны и безопасны для матери [21].

Преднизолон метаболизируется в плаценте под действием 11b-гидроксилазы, однако его высокие дозы могут оказывать влияние на плод.

Так как у пациенток со среднетяжелой формой заболевания на фоне предшествующего (до беременности) приема глюкортикоидов часто отмечается снижение чувствительности к этим препаратам, мы обычно назначаем на 2 нед средние дозы (0,5-0,7 мг/кг) с постепенным (при купировании обострения и стабилизации числа тромбоцитов до более 30,0-50,0 · 10⁹/л) снижением дозировки [2].

При резистентности к преднизолону и присоединении геморрагического синдрома мы рекомендуем до беременности проведение короткого или полного курса внутривенного введения иммуноглобулина в дозе 400 мг/кг массы тела. Во время беременности был использован короткий курс из 2-3 внутривенных введений, еще 2 внутривенных введения проводили в родах. На этом фоне продолжалась терапия малыми дозами преднизолона (15-10 мг/сут). Гемостатический эффект был нами отмечен у всех пациенток, а повышение количества тромбоцитов более критического уровня - у 80% [2].

Рекомендации Американского общества гематологов (ASH) и Британского комитета по стандартам в гематологии (BCSH) 2007-2010 гг. по лечению ИТП у беременных также предлагают рассматривать в качестве препарата первой линии у этих больных иммуноглобулин человека нормальный, вводимый внутривенно [12, 21]. При неэффективности терапии кортикостероидами, наличии побочных эффектов или необходимости быстрого роста числа тромбоцитов может быть использован внутривенно иммуноглобулин [21].

Во II и III триместрах беременности возможно использование безопасного для матери и плода моноклонального анти-Rh0(D)-иммуноглобулина G 50 мг/кг [25]. Однако в России этот препарат не разрешен для внутривенного введения, а может быть использован внутримышечно или подкожно.

Пациентки с числом тромбоцитов менее 20,0 · 10⁹/л и кровотечением из слизистых оболочек нуждаются в госпитализации. Больным с массивным или угрожающим жизни кровотечением наряду с лечением ИТП необходимо проводить традиционную неотложную терапию. Лечение ИТП у таких больных должно включать внутривенное введение высоких доз глюкокортикоидов (например, метилпреднизолона по 1 г/сут в течение 3 дней), иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения. Трансфузии тромбоцитарной массы допустимы и необходимы при массивных кровотечениях у беременных с ИТП, особенно при развитии резистентности к высоким дозам глюкокортикостероидов [9].

Следует отметить, что спленэктомия считается показанной только во II триместре для пациенток с рефрактерной к лечению тромбоцитопенической пурпурой и выраженной тромбоцитопенией, сопровождаемой кровотечениями. Предпочтительной является лапароскопическая спленэктомия, хотя после 20-й недели беременности она может быть технически трудновыполнима. В таких случаях используется трансторакальный доступ к удаляемой селезенке.

Спленэктомию в качестве начальной терапии не следует рекомендовать больным без признаков кровотечения, с минимальными симптомами пурпуры, а также больным с кровотечениями из слизистых оболочек или влагалищными кровотечениями. Спленэктомия часто показана при кровотечении (например, носовом или маточном), если после 4-6 нед лекарственной терапии количество тромбоцитов по-прежнему сохраняется менее 30,0 · 10⁹/л. При планируемой спленэктомии у больных с количеством тромбоцитов менее 20,0 · 10⁹/л с профилактической целью в предоперационном периоде целесообразно назначение иммуноглобулина человека нормального внутривенно или глюкококортикоидов перорально в отсутствие к ним рефрактерности. При количестве тромбоцитов 10,0 · 10⁹/л в предоперационном периоде предпочтение следует отдавать внутривенному введению иммуноглобулина человека нормального (или моноклонального анти-Rh0(D)-иммуноглобулина G внутримышечно или подкожно) или глюкокортикоидов, а не переливанию тромбоцитарной массы, поскольку геморрагические осложнения после спленэктомии минимальны.

Женщин детородного возраста с ИТП и количеством тромбоцитов менее 10,0 × 10⁹/л после проведения спленэктомии, а также в отсутствие эффекта от другого лечения следует предупреждать об опасности вынашивания беременности для их здоровья и жизни. Перспективными являются клинические исследования (в США, Канаде, странах Западной и Центральной Европы; в том числе в России, Японии, Китае) по применению непептидного агониста рецептора тромбопоэтина для перорального использования элтромбопага [14], стимулирующего продукцию клетками костного мозга предшественников тромбоцитов - мегакариоцитов. Исследований по безопасности применения элтромбопага у беременных пока не проводилось.

Родоразрешение. Способ родоразрешения определяется исходя из акушерских показаний. Считается, что если число тромбоцитов у женщины более 50,0 · 10⁹/л, то этого достаточно, чтобы предотвратить осложнения, обусловленные повышенной кровоточивостью во время самопроизвольных родов или при выполнении кесарева сечения.

Использование тромбоцитарной массы не может быть профилактическим (срок функционирования перелитых тромбоцитов 2 сут): переливание тромбоцитов проводят непосредственно перед или во время операции, если имеются выраженный геморрагический синдром и повышенная кровопотеря. При родоразрешении per vias naturalis в случае большой кровопотери и предшествующих кровотечений на фоне резко выраженной тромбоцитопении (менее 10,0 · 10⁹/л) препаратом первой линии является иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения, хотя допустима и трансфузия тромбоцитов, играющая роль «гемостатической пробки».

Ряд авторов считают, что в некоторых ситуациях беременным с ИТП следует проводить кесарево сечение. Циркулирующие антитела могут проходить трансплацентарный барьер, вызывая иммунную тромбоцитопению у плода и новорожденного и увеличивая риск развития внутричерепного кровоизлияния [18]. Более того, некоторые исследователи с целью минимизации травмы плода во время прохождения по родовым путям рекомендуют выполнение родоразрешения путем кесарева сечения у всех женщин с иммунной тромбоцитопенической пурпурой. Тем не менее показано, что проведение кесарева сечения при иммунной тромбоцитопении не предотвращает кровотечений у новорожденных. В исследовании J. Bussel и соавт. [8] показано, что среди 474 детей, рожденных матерями, страдающими иммунной тромбоцитопенией, осложнения наблюдались у 29% новорожденных при родоразрешении через естественные родовые пути по сравнению с 30% осложнений у новорожденных, родившихся путем кесарева сечения. Поэтому в настоящее время родоразрешение per vias naturalis выглядит предпочтительнее.

Анестезиологическое пособие. Идеальным является проведение регионарной анестезии, однако при снижении числа тромбоцитов возрастает риск развития эпидуральной гематомы и неврологических осложнений [5]. Анестезиологи, работающие в акушерстве, считают возможным проведение эпидуральной анестезии при количестве тромбоцитов не менее 75,0 · 10⁹/л, в то время как гематологи считают безопасным для кесарева сечения количество тромбоцитов более 50,0 · 10⁹/л. Однако, учитывая отсутствие данных, позволяющих определить минимальное безопасное количество тромбоцитов, каждый случай, при котором риск, связанный с процедурой (образование эпидуральной гематомы), соответствует ее положительному действию (обезболивающий эффект, лучший контроль артериального давления, исключение общей анестезии), должен быть рассмотрен индивидуально. В отсутствие кровоизлияний, кровотечений в анамнезе, изменений противосвертывающей системы (нормальные значения международного нормализованного отношения - отношения протромбинового времени больной к протромбиновому времени стандартной плазмы, активированного частично тромбопластинового времени и фибриногена - и количества тромбоцитов не менее 75,0 · 10⁹/л анестезиологи пришли к соглашению о возможности проведения спинальной анестезии [26]. При более низких уровнях тромбоцитов в каждом случае рекомендуется проведение консилиума для оценки риска развития эпидуральной гематомы [26]. Использование для оценки гемостаза при ИТП других методов (например, тромбоэлластограммы) нецелесообразно.

Грудное вскармливание при ИТП не противопоказано.

Таким образом, ИТП - приобретенное аутоиммунное заболевание, характеризующееся изолированным снижением количества тромбоцитов в периферической крови, повышенным или нормальным числом мегакариоцитов в костном мозге, укорочением жизненного цикла тромбоцитов у больных без клинических проявлений или факторов, способных вызвать тромбоцитопению. Наступление и вынашивание беременности на фоне клинико-гематологической ремиссии при ИТП не приводит к ухудшению течения заболевания и не влияет на прогноз течения гестации и метод родоразрешения. Обострение ИТП может оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности и жизнеспособность плода в виде развития акушерских осложнений, приблизительно в 2-3 раза превышающих количество осложнений в общей популяции.