Согласно «Консенсусу по гормональной терапии» [12], гормональная терапия (ГT) наиболее эффективна для лечения вазомоторных симптомов в период менопаузы, связанных с менопаузой в любом возрасте, но в большей степени у женщин в возрасте до 60 лет или при длительности постменопаузы до 10 лет. ГТ также обеспечивает адекватную профилактику связанных с остеопорозом переломов у женщин с повышенным риском их возникновения в возрасте до 60 лет или в течение 10 лет постменопаузы. Противоречия существуют относительно снижения частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний и увеличения риска развития рака молочной железы при использовании ГT женщинами в постменопаузе [10, 25, 29], хотя в исследовании The Framingham study установлено положительное действие ГТ на сердечно-сосудистую систему у женщин с дефицитом эстрогенов при физиологической или хирургической менопаузе (T. Gordon и соавт., 1978). Риск развития рака молочной железы у женщин старше 50 лет, связанный с ГТ, является сложным вопросом. Считается установленным, что повышение такого риска связано с добавлением прогестогена к эстрогенной терапии и с длительностью лечения. Однако риск развития рака молочной железы, обусловленный ГТ, невелик и снижается после прекращения терапии. Снижение риска развития рака молочной железы у женщин некоторые авторы связывают с ранним выключением функции яичников (овариэктомия) (A. Ketcham, W. Sindelar, 1975; L. Brinton и соавт., 1982).

Риск развития рака эндометрия повышается у женщин с интактной маткой, использующих монотерапию эстрогенами [6, 8], непосредственно связан с дозой эстрогена, продолжительностью терапии и может сохраняться в течение 10-15 лет после прекращения лечения [6]. В связи с этим женщинам с наличием матки в пери- и постменопаузе обязательным является добавление прогестогена к терапии эстрогенами, известной как комбинированная терапия эстроген-прогестогенами (EPT).

Многие наблюдательные исследования [1, 6] подтверждают, что у женщин на фоне приема эстрогена в сочетании с прогестогеном в адекватных дозах риск развития рака эндометрия ниже, чем у женщин, никогда не принимавших препараты, содержащие эстрогены. Не только в наблюдательных, но и в проспективном, рандомизированном исследовании «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) доказано снижение частоты заболевания раком эндометрия среди женщин, принимавших ГТ, по сравнению с числом заболеваний в группе плацебо (относительный риск=0,81 при 95% доверительном интервале от 0,48 до 1,36) [2, 18, 29].

Различают два основных режима использования комбинированной терапии эстрогенами и прогестогенами, содержащей разные дозы гормонов: циклический режим (scEPT), при котором на фоне непрерывного приема эстрогена в последние 10-14 дней ежемесячно добавляется прогестоген, и непрерывный комбинированный (эстроген плюс прогестоген ежедневно) (сcEPT). Первый предназначен для женщин с сохраненной маткой в периоде перименопаузы, второй - в постменопаузе.

В большинстве случаев у женщин с интактной маткой в периоде перименопаузы циклический режим вызывает ежемесячные закономерные кровотечения. В противоположность этому использование непрерывного комбинированного режима (ccEPT) не вызывает ежемесячных маточных кровотечений [22, 29]. Добавление прогестогена требуется для защиты слизистой оболочки матки от чрезмерной пролиферации на фоне приема эстрогенов.

Таким образом, основным требованием, предъявляемым к комбинированному режиму ГТ, является профилактика развития внутриматочной патологии, в частности, гиперплазии и рака эндометрия [8].

Эпидемиологическими и проспективными клиническими исследованиями доказана безопасность обоих режимов ГТ (scEPT и ccEPT) в отношении увеличения риска развития гипер- и неопластических процессов в эндометрии у женщин в климактерии [3, 6, 20, 22, 23, 33, 34, 37]. Таким образом, длительная низкодозированная пероральная ГТ обеспечивает надежную защиту эндометрия.

Женщины, использующие циклический режим, имеют предсказуемый эпизод кровотечений, который длится в среднем 4-5 дней (D. Archer и соавт., 1994). Согласно проведенным клиническим испытаниям, чем ниже доза эстрогена, тем меньше частота нерегулярных кровотечений [4, 7, 30-32]. Многие женщины в периоде постменопаузы предпочитают не иметь маточных кровотечений вообще, и непрерывный комбинированный режим ГТ (ccEPT) был разработан именно с этой целью [7, 22, 30, 32]. При использовании данного режима ГТ в течение первых нескольких циклов число случаев аменореи колеблется от 60 до 80% и нарастает при длительном применении [7, 30-32].

До настоящего времени нет полного понимания патофизиологических основ ациклического маточного кровотечения, возникающего у женщин в постменопаузе на фоне использования непрерывного режима ГT. Кровотечение «прорыва» может встречаться как при приеме эстрогена, так и при применении комбинации эстрогена с прогестогеном (EPT), хотя при добавлении прогестогена вероятность возникновения кровотечения более высока [27-29].

Слизистая оболочка матки (эндометрий) состоит из эпителиальных клеток, железистых эпителиальных клеток, смеси стромальных клеток, лейкоцитов и обширного капиллярного сплетения. Реакция эндометрия на гормональные нарушения, как эндогенные, так и экзогенные, приводит к изменениям каждого из этих компонентов. Рецепторы эстрогенов и прогестерона присутствуют во внутриматочном эпителии, в железистом эпителии, стромальных и сосудистых эндотелиальных клетках [9, 11, 19, 21]. Каждый из компонентов эндометрия отдельно или в комплексе может быть вовлечен в маточное кровотечение. Окончательная причина кровотечения - сосудистая (капиллярная) дисфункция. При этом повышается хрупкость капилляров, что может стать причиной кровотечения «прорыва» [14]. Факторы, которые могли бы повредить эндотелиальную клетку или капиллярную целостность, как полагают, играют главную роль в появлении кровотечений. Имеются публикации об изменениях местных внутриматочных структур, с которыми могут быть связаны повреждения капиллярной целостности и проницаемости сосудов у женщин, использующих ГT [15]. При проведении гистероскопии у женщин с кровотечениями на фоне приема прогестинов можно обнаружить отдельные очаговые кровоточащие участки [14, 24]. Эти результаты исследования подтверждают локальные, а не общие изменения во внутриматочном капилляре и близлежащей ткани, приводящие к кровотечению [14, 24].

Существует несколько возможных механизмов, объясняющих причину нарушений внутриматочного капиллярного русла. Один из них - ангиогенез (развитие новых кровеносных сосудов) - наблюдается в периоде менопаузального перехода у женщин с регулярными циклическими изменениями в слизистой оболочке матки. В течение нормального менструального цикла ангиогенез в эндометрии регулируется половыми гормонами (эстрадиолом и прогестероном).

Кроме того, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и тромбоспондин (TSP-1), действующие соответственно как про- и антиангиогенные факторы, являются важными регуляторами нормального ангиогенеза. Возможно, что дисбаланс этих факторов может повлиять на структуру капилляров и привести к дисфункции капилляров, нарушая их целостность, что способствует повышению проницаемости и/или кровоточивости мелких сосудов [26].

Вторая возможная причина состоит в том, что в тканевых факторах роста, вовлеченных в гемостаз в слизистой оболочке матки, происходят изменения, обусловленные воздействием прогестогенов [24]. Это было доказано при прицельной биопсии кровоточащих областей эндометрия у женщин, принимавших противозачаточные средства, содержащие только прогестоген. Было установлено снижение тканевого фактора роста в кровоточащих участках по сравнению с участками с нормальной структурой эндометрия. Вероятнее всего, именно этот фактор приводит к изменениям местной сосудистой проницаемости или целостности маточных сосудов и их кровоточивости.

Третья причина состоит в том, что прогестогены способны подавлять индукцию металлопротеиназ (MMP) [35, 36]. Повреждение внутриматочных MMP приводит к деструктуризации внеклеточного матрикса слизистой оболочки матки. MMP и тканевые ингибиторы металлопротеиназы (TIMP) имеют характерные изменения в эндометрии у женщин, использующих ГT в постменопаузе [38]. Изменения в соотношении MMP к TIMP могут свидетельствовать о нарушении целостности капиллярной эндотелиальной клетки [17].

Наконец, не исключено, что лейкоцитарная инфильтрация, особенно естественные клетки-киллеры (uNK), под влиянием хемотаксического эффекта прогестогена могут быть инициатором кровотечения. Доказано, что с естественными клетками-киллерами связана высокая частота кровотечений у женщин, использующих левоноргестрелсодержащую внутриматочную систему. Цитокины, секретируемые клеткой-киллером или стромальной клеткой, могут привести к изменениям целостности капиллярного русла в слизистой оболочке матки у женщин в постменопаузе, использующих ГT [16].

Все перечисленное - потенциальные патофизиологические звенья, объясняющие возникновение кровотечения на фоне ГТ в целом, но они не объясняют причину кровотечения в каждом отдельном случае. До настоящего времени нет четких доказательств наличия корреляции между локальным внутриматочным изменением и нерегулярным маточным кровотечением. Требуются дальнейшие масштабные исследования, чтобы полностью объяснить механизмы, вовлеченные в развитие маточного кровотечения у женщин, получающих ГТ.

Практикующий врач сталкивается с трудностями при решении вопроса относительно того, что делать при неожиданном, нерегулярном маточном кровотечении у женщин, использующих ГТ, так как точная их причина пока неизвестна.

Как описано выше, в настоящее время нет четкого патофизиологического механизма, объясняющего маточное кровотечение, которое возникает у женщин, принимающих ГТ, что, вероятно, связано с индивидуальными особенностями каждой женщины. В связи с этим до сих пор не разработана адекватная единая стратегия ведения пациенток с данной патологией. Очевидно, что отмена ГT приведет к прекращению кровотечения.

Практический опыт показывает, что снижение дозы эстрогена снижает частоту кровотечений [7, 30]. Возможно, это обусловлено тем, что при низких дозах эстрогена число рецепторов прогестерона в слизистой оболочке матки также снижено, что в свою очередь приводит к гипоэстрогении и атрофии слизистой оболочки матки. Это действительно подтверждает, что кровотечение возникает вторично и обусловлено комплексом механизмов, вызванных на локальном уровне прогестогеном, который в настоящее время до конца не изучен. Любой подход, который снизит число рецепторов прогестерона или уменьшит прогестиновую активность, мог бы привести к снижению риска возникновения кровотечения. Этим также можно объяснить уменьшение кровотечения, связанного с увеличением дозы прогестогена. В свою очередь это привело бы к сокращению количества рецепторов эстрадиола и способствовало бы получению гистологических результатов исследования, подтверждающих наличие слизистой оболочки матки в стадии атрофии (M. Whitehead и соавт., 1979; M. Whitehead и соавт., 1981). Однако никакой корреляции между результатом гистологического исследования соскоба эндометрия из полости матки и механизмом возникновения маточного кровотечения не выявлено. В настоящее время не существует никакая другая успешная альтернативная терапия. Нет никаких практических руководящих рекомендаций, чтобы помочь практикующему врачу в определении адекватного лечения пациенток.

Исследование с помощью ультразвукового аппарата с влагалищным датчиком (TVUS) показало, что толщина «маточного эха» может быть критерием оценки состояния эндометрия у женщин, использующих ГT, но она не коррелирует с гистологическим результатом исследования соскоба эндометрия [5]. Принято считать, что толщина «маточного эха» ≤4,0 мм свидетельствует об отсутствии патологии в слизистой оболочке матки у женщин, не принимающих ГT в периоде постменопаузы, но этот критерий не может быть применим для оценки эндометрия у женщин, использующих ГT [13]. В связи с этим женщины, получающие ГТ, должны находиться под пристальным наблюдением врача с момента начала лечения. С целью оценки причины маточного кровотечения, которое является нерегулярным, профузным и длительным, используют УЗИ (TVUS), внутриматочную биопсию (Pipelle-кюретаж, офисную или стационарную гистероскопию). Каждая пациентка нуждается в оценке, направленной на идентификацию возможной причины кровотечения.

В заключение следует подчеркнуть, что врач должен знать, что в отсутствие признаков неоплазии эндометрия по данным гистологического исследования кровотечение, возникающее на фоне приема гормональных препаратов, чаще всего обусловлено локальными изменениями в эндометрии, связанными с приемом прогестогена.