В соответствии с современной классификацией, принятой Стоматологической ассоциацией России в 2001 г., пародонтит — воспаление тканей пародонта, характеризующееся прогрессирующей деструкцией связочного аппарата периодонта и альвеолярной кости [1].

Согласно научным представлениям, утвердившимся в последние годы в отечественной и зарубежной литературе (2014—2019 гг.), этиологическим фактором воспаления является воздействие патогенов поддесневой (субгингивальной) биопленки на околозубные ткани и цитокиновый профиль иммунной системы организма, приводящие к хроническому рецидивирующему течению с нарушением зубодесневого соединения и деструкцией альвеолярной кости [2—9].

Значение хронического пародонтита как стоматологического заболевания в последние годы существенно возросло в связи с открытием его системных осложнений и высокой частотой ассоциации с атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями [10—13], диффузными болезнями соединительной ткани и ревматоидным артритом [14], ожирением [15], cахарным диабетом [2], болезнью Альцгеймера [16], хронической обструктивной болезнью легких [7].

Cреди патогенов ведущее значение в этиологии пародонтита принадлежит бактериям так называемого красного комплекса (пародонтопатогенам 1-го порядка), к числу которых традиционно причисляют Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, а также A. actinomycetemcomitans, и «оранжевого комплекса» (пародонтопатогенам 2-го порядка): Porphyromonas endodontalis, Treponema denticola, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum/periodonticum [3, 4, 6, 9, 17].

В последние годы в связи с развитием биотехнологий метагеномного анализа спектр возможных пародонтальных патогенов значительно расширился и стал включать некультивируемые на питательных средах виды, например, Filifactor alocis, Dialister pneumosintes, Treponema lecithinolyticum, Solobacterium moorei, Cryptobacterium curtum, Mitsuokella dentalis и др. [5, 8, 17, 18].

В числе последних особого внимания заслуживает F. alocis как пародонтопатоген, соответствующий по своим вирулентным свойствам бактериям «красного комплекса» [19—23] и практически не встречающийся у здоровых людей [24].

В настоящее время исследователи сходятся во мнении, что F. alocis — третий по значимости пародонтопатоген (после A. actinomycetemcomitans и P. gingivalis), способствующий развитию генерализованного агрессивного пародонтита (45%) и второй (после P. gingivalis) по участию в развитии хронического пародонтита (90%) [19, 25].

Основные свойства F. alocis и особенности колонизации тканей пародонта

F. alocis выделен в 1985 г. из зубодесневой борозды больных хроническим пародонтитом и вначале был отнесен к роду Fusobacterium, а позднее при более детальном изучении свойств — к роду Filifactor [18]. Это грамположительные палочки, не ферментирующие сахара, не образующие спор, обладают облигатно анаэробным типом дыхания [18, 25].

F. alocis относится к трудно культивируемым микроорганизмам, растет только на сердечно-мозговой среде с добавлением экстракта дрожжей, L-цистеина, аргинина в условиях строгого анаэробиоза при следующем газовом составе: 10% водорода (Н₂), 10% углекислого газа (СО₂), 80% азота (N₂). Замечено, что в биотопе пародонтальных карманов рост F. alocis стимулируется некоторыми аминокислотами — аргинином, цистеином, лизином [8].

Как уже отмечалось, у человека без воспалительных заболеваний полости рта F. alocis не обнаруживается [24]. Исключение составляют курильщики, у которых, как правило, эти бактерии определяются в составе микробиома слизистой оболочки подъязычной области [26]. При хроническом пародонтите F. alocis локализуется в апикальной и средней третях десневого кармана [25]. Кроме того, бактерии данного вида определяются в корневых каналах зубов с периа-пикальными поражениями и симптомами инфекционных процессов в системе корневых каналов зуба (пульпит, периодонтит), особенно в случаях неуспешного лечения этой патологии [27]. Отмечена этиологическая роль F. alocis как возбудителей периимплантитов [28].

Находясь в составе биопленки слизистых оболочек полости рта, F. alocis взаимодействует c другими микроорганизмами, такими как S. gordonii, F. nucleatum, A. actinomycetemcomitans, формируя микробные сообщества. Отмечено, например, что F. alocis часто аккумулируется в местах скопления F. nucleatum, а S. gordonii, наоборот, является антагонистом F. alocis, и они практически не встречаются вместе в составе биопленки. Более того, S. gordonii нарушает синергетический эффект F. nucleatum в отношении F. alocis. Взаимодействие А. actinomycetemcomitans и F. alocis носит штаммоспецифический характер, в связи с чем А. actinomycetemcomitans может как стимулировать F. alocis, так и не оказывать подобного эффекта [29].

Однако наиболее выраженный синергизм проявляется при взаимодействии F. alocis с «ключевым» пародонтопатогеном — P. gingivalis, а сочетание этих возбудителей не только взаимно повышает инвазивные свойства, но и значительно усиливает процессы формирования биопленки в целом [19].

В основе способности F. alocis формировать микробные сообщества лежат особенности метаболизма этих бактерий. Так, F. alocis содержит гены, обеспечивающие ферментативное участие этих бактерий в метаболизме аргинина, благодаря чему они выживают сами и способствуют росту других пародонтопатогенов [19]. Отмечено, что содержание аргинина довольно высоко в околозубных тканях и полностью удовлетворяет пищевые потребности данных бактерий при инфицировании пародонтальных карманов [18]. В процессе метаболизма аргинина в качестве побочного продукта образуется аммиак, который защищает F. alocis и другие пародонтопатогены от неблагоприятной кислой среды в воспаленных тканях [30]. У F. alocis при метаболизме аргинина возникает дополнительная потребность в ферменте карбамоилтрансферазе, которую он самостоятельно не продуцирует, но которая восполняется ее наличием у P. gingivalis [18]. Конечным продуктом метаболизма аргинина служит бутират, который способствует вовлечению в микробное сообщество вирусов, при этом другие пародонтопатогены, особенно P. gingivalis, образуют масляную кислоту, реактивирующую эти вирусы [31]. В частности, возможность такого механизма вовлечения в патологический процесс показана для вирусов семейства Herpesviridae [32].

Целесообразно отметить и такую особенность F. alocis, как способность к продукции транспортных белков для ионов железа и доставки последних внутрь бактериальной клетки [20]. Дело в том, что продукция факторов вирулентности у бактерий — это железозависимый процесс. C этой точки зрения роль F. alocis в реализации патогенетических качеств возбудителей хронического пародонтита неизмеримо возрастает [18]. C метаболической активностью F. alocis связана его способность к продукции сероводорода и развитию галитоза [33].

Факторы вирулентности F. alocis и их значение в патогенезе хронического пародонтита

Факторы вирулентности F. alocis сопоставимы с таковыми у других пародонтопатогенов [20], однако в отличие от факторов P. gingvalis связаны преимущественно с протеазной, а не с гингипаиновой активностью [19]. Следует отметить, что гингипаины как основной фактор вирулентности P. gingvalis обладают очень широким спектром ферментативной активности, включающим способность повышать проницаемость сосудов и оказывать антикоагулянтное действие, расщеплять компоненты комплемента, коллаген, рецепторы для ряда провоспалительных цитокинов и многие другие эффекты [3, 33].

У F. alocis указанные патогенетические воздействия на инфицированные ткани выражаются несколько иначе. Дело в том, что одной из важнейших особенностей F. alocis является принадлежность к грамположительным бактериям, у которых ведущую роль в биологических процессах, таких как посттрансляционная регуляция экспрессии генов, процессинг белков, их мобильность, играет протеолиз [25].

Геном F. alocis обеспечивает образование 15 различных протеаз [20]. Протеазы защищают эти бактерии от бактериоцинов, продуцируемых представителями нормальной микробиоты [18], разрушают коллаген внеклеточного матрикса, что определяет деструкцию пародонтальных тканей [34], а также способствуют клеточному апоптозу, обеспечивая проникновение через слизистую оболочку других пародонтопатогенов [19]. Некоторые белки F. alocis вовлечены в метаболизм жирных кислот [35].

Благодаря продукции протеаз бактерии F. alocis устойчивы к окислительному стрессу в пораженных тканях в большей степени, чем P. gingvalis, и лучше выживают в пародонтальных карманах [36]. Более того, F. alocis способствуют росту подобной устойчивости у P. gingvalis [18]. Предполагается, что это происходит благодаря способности к нарушению процессов сиалирования гликопротеинов с высвобождением сиаловой кислоты, уменьшающей окислительный стресс в воспаленных тканях [37]. F. alocis выделяют также супероксидредуктазу, которая способствует их росту в присутствии перекиси водорода [18].

Проникновению F. alocis в эпителиальные клетки слизистой оболочки в значительной мере способствует P. gingvalis через везикулярный механизм стимуляции клеточного эндоцитоза бактерий [21]. Вносит свой вклад в процесс клеточной инвазии и F. alocis. Так, через продукцию аминопептидаз эти бактерии снижают эффективность убиквитиновой системы клеток организма-хозяина, что подавляет механизмы внутриклеточной деградации белковых структур и повышает возможность внутриклеточного выживания бактерий [38]. Кроме того, путем присоединения через адгезины к поверхности эпителия F. alocis способствуют филаментации микроворсинок эпителиальных клеток, обеспечивая собственный эндоцитоз и эндоцитоз сопутствующих бактерий. В ходе внутриклеточного проникновения F. alocis способны активировать онкогены [21], а также через активацию каспазы-3 и каспазы-9 индуцировать апоптоз эпителиальных клеток, увеличивая проницаемость эпителия для различных патогенов [36].

Важной патогенетической составляющей инфекционного процесса в пародонтальных тканях, развивающегося с участием F. alocis, служит индукция эпителиальных клеток к синтезу провоспалительных цитокинов — интерлейкинов-1β и -6, фактора некроза опухолей альфа, что, как известно, способствует развитию хронического воспаления и индукции клеточного апоптоза [1]. Установлено также, что F. alocis может нарушать образование внеклеточных ловушек нейтрофильных гранулоцитов (NET) — важнейшей защитной реакции этих клеток, препятствующей распространению патогенов [17, 36].

На экспериментальных моделях показано, что местной воспалительной реакции, спровоцированной F. alocis, сопутствует активное поступление нейтрофильных гранулоцитов в очаг поражения. Впоследствии нейтрофильная реакция может принимать системный характер [39]. Показано, что F. alocis достоверно индуцирует направленную миграцию нейтрофилов человека в ткани пародонта с помощью интерлейкина-8, выделяемого эпителиальными клетками. Эти бактерии могут взаимодействовать с Toll-подобными рецепторами 2-го типа нейтрофилов и провоцировать дегрануляцию этих клеток, которая может способствовать дисбиотическим реакциям в пародонте и повреждению тканей содержимым гранул активированных нейтрофилов [5].

Несмотря на то, что F. alocis преимущественно вызывает местные воспалительные процессы, у этих бактерий существует механизм выживания в присутствии сыворотки крови. Они вырабатывают уникальный белок FACIN, который связывается с третьим компонентом белков системы комплемента (С3) и таким образом приводит к подавлению всех путей активации комплемента и, как следствие, к неспособности этой системы защиты вызывать лизис бактерий [40].

Заключение

Как следует из представленных данных, Filifactor alo-cis, будучи трудно распознаваемой и трудно культивируемой бактерией, которая лишь относительно недавно была причислена к возбудителям хронического пародонтита, по-видимому, может быть включен в группу бактерий «красного комплекса», или пародонтопатогенов 1-го порядка, отличительными чертами которых являются внутриклеточный паразитизм и высокие инвазивные свойства. Благодаря выраженной протеазной активности и способности к участию в метаболизме аргинина F. alocis не только колонизирует пародонтальные ткани, но и непосредственно влияет на формирование сообщества пародонтопатогенных микроорганизмов — биопленки пародонта, способствует инвазии других пародонтопатогенов в эпителиальные ткани, толерантности к условиям окислительного стресса, вызывает выработку провоспалительных цитокинов, подавление защитных реакций нейтрофильных гранулоцитов и активации системы комплемента.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.