Первое сообщение о действии полония на организм человека было опубликовано в 1936 г. А.В. Бартельс и соавт. [1]. Они проводили лечение двух женщин, страдавших маточными кровотечениями, аппликациями полония. В процессе наблюдения у пациенток были выявлены изменения картины крови (цитопения), легкая утомляемость и разбитость, бледность и пастозность кожных покровов.

В 50-е годы XX столетия полоний-210 (²¹⁰Po) в виде хлористой соли использовался для лечения онкогематологических заболеваний. Однако в доступной литературе нам не встретилось каких-либо сведений о деталях клинико-морфологической картины при подобном виде лечения. Эти наблюдения использовались прежде всего для изучения биокинетики радионуклида ²¹⁰Po. В частности, H. Silberstein и соавт. [2] было показано, что абсорбция хлорида Po после перорального введения взрослым пациентам с хроническим миелоидным лейкозом составила примерно 20%.

Более подробно клиническое течение острых лучевых поражений ²¹⁰Po было изучено на примере немногочисленных случаев аварийного поступления данного радионуклида в организм человека. В частности, было показано, что при ингаляционном поступлении около 1,1·10⁸ Бк ²¹⁰Po в организм пациента, пострадавшего в аварии на производстве, рассчитанная доза для легких в 1-й день составила 20 Гр, для красного костного мозга — 2 Гр. В первые 5—6 ч отмечалась первичная реакция в виде многократной рвоты желчью, болей в подложечной области, одышки и лихорадки, продолжавшейся до 3 сут. Нарастала лейкоцитопения (на 8-й день — 50 клеток в мазке). На 6-е сутки заболевания при уровне тромбоцитов в периферической крови 150·10⁹/л развился генерализованный геморрагический синдром с множественными кровоизлияниями на слизистых оболочках, на коже и повторными кровотечениями (из носа, мочевыводящих путей и прямой кишки). На 10-е сутки была диагностирована геморрагическая пневмония. Помимо депрессии кроветворения и выраженной кровоточивости, в клинической картине заболевания выявлялись также признаки нарушения функции других критических органов — печени и почек. Смерть наступила на 13-е сутки. Содержание радионуклида ²¹⁰Ро в органах было оценено как 13,3 мБк в легком, 4,5 мБк в почках, 21 мБк в печени. Ежедневная экскреция с мочой оценивалась на уровне 0,4 мБк [3].

В другом опубликованном в литературе аварийном наблюдении поступления неизвестного количества ²¹⁰Ро после накола тыльной поверхности кисти металлическим стержнем, загрязненным хлоридом полония, в течение первых 3 сут вокруг раны возникли отек и гиперемия, появились боли в руке, распространявшиеся до уровня лучезапястного сустава. Общее состояние больного на протяжении первых 1,5 мес оставалось удовлетворительным. Через 2—3 мес были отмечены умеренная тромбоцитопения (100—136·10⁹/л), лейкоцитопения (2,2—3,2·10⁹/л) в основном за счет выраженной и стойкой лимфоцитопении. Несмотря на проведение терапии оксатиолом, появились признаки поражения почек и печени (эритроцитурия, изогипостенурия, билирубинемия). С 3-го по 7-й месяц от времени накола кисти нарастали лимфоцитопения (менее 0,5·10⁹/л), лейкоцитопения (3,5—5,5·10⁹/л) с выраженным левым сдвигом в формуле, умеренная тромбоцитопения (85—120·10⁹/л). Через 6—7 мес у больного развилась также умеренная анемия. Возникла гипоальбуминемия, нарастала желтуха, при этом гепатомегалия сменилась уменьшением размера и уплотнением печени. Смертельный исход наступил при картине печеночной комы спустя 8 мес от момента ранения [4].

Однако сведения о патологической морфологии смертельного поражения ²¹⁰Pо людей в приведенных выше, а также других известных клинических наблюдениях (в частности, гибели в 1941 г. одной из технических сотрудниц парижской лаборатории Кюри вследствие несоблюдения правил техники безопасности) в литературе практически не отражены [5].

Наиболее систематизированные патоморфологические данные представлены публикациями экспериментального характера.

Первыми из них стали классические работы A. Lacassagne и соавт. [6], уже в начале 20-х годов прошлого столетия обративших особое внимание на чрезвычайно высокую токсичность этого радиоактивного изотопа. Впоследствии выводы французских исследователей были в значительной мере дополнены и обогащены результатами экспериментальных изысканий отечественных токсикологов и патологоанатомов — Д.И. Закутинского, Ю.И. Москалева, Н.А. Краевского, Е.В. Эрлексовой, В.Н. Стрельцовой и др.

Было показано, что при поступлении в организм ²¹⁰Po оказывает значительно большее общее поражающее действие, чем равные по активности количества других радионуклидов, например радия-226 (²²⁶Ra) или плутония-239 (²³⁹Pu), хотя энергия их a-частиц примерно одинакова (у ²¹⁰Po — 5,3 МэВ, ²²⁶Ra — 4,8 МэВ, ²³⁹Pu — 5,2 МэВ) [7].

Это связано с несколькими обстоятельствами, одновременно имеющими непосредственное отношение к развитию тех или иных принципиально разных патоморфологических изменений. Поэтому перед описанием собственно патологической морфологии полониевой интоксикации представляется необходимым сделать некоторые пояснения.

В первую очередь следует указать на то, что природный ²¹⁰Ро (период полураспада 138,38 сут) представляет собой конечный радиоактивный элемент семейства урана-238 (²³⁸U, период полураспада 4,5·10⁹ года). Поэтому он присутствует в организме любого человека (так, общее содержание ²¹⁰Ро в организме взрослого оценивается на уровне ~40 Бк), являясь дочерним продуктом распада как находящегося в организме природного ²³⁸U, так и поступающих отдельно радионуклидов того же радиоактивного ряда, в частности радионуклида свинца-210 (²¹⁰Pb). Ежесуточное поступление с пищей, водой и вдыхаемым воздухом самого ²¹⁰Ро принимается равным в среднем 0,1 Бк [8].

Важно также отметить, что радионуклид ²¹⁰Ро является практически чистым α-излучателем, выход γ-квантов которого составляет всего 1,1·10^–3% (по этой причине невозможно измерить его содержание в теле человека с помощью прямых инструментальных методов — счетчиков излучения, и прижизненная диагностика интоксикации ²¹⁰Ро основывается на результатах косвенных измерений активности проб биосубстратов) [4, 8].

Воздействие α-частиц ²¹⁰Ро на клеточные структуры, прежде всего ядерную ДНК, обусловливает его биологический (радиотоксический) эффект. Линейная плотность ионизации среды a-частицами полония является одной из самых высоких — на 1 мкм длины пробега образуется от 2 до 5 тыс. пар ионов (длина пробега a-частиц в тканях организма составляет 30—40 мкм) [9]. Вследствие этого биологическая эффективность полония, как и других a-излучателей, выше биологической эффективности b- и g-излучающих изотопов (соотношения коэффициентов биологической эффективности a- и g-излучателей приняты равными 20:1) [10].

Помимо этого, в реализации радиотоксического эффекта ²¹⁰Ро существенное значение имеет высокая интенсивность излучения (т.е. количество распадов в единицу времени) данного радионуклида. Достаточно сказать, что примерно четверть миллиграмма (0,22 мг) ²¹⁰Ро дает столько же распадов за единицу времени (т.е. испускает столько же частиц), сколько распадов за это же время могут дать 3 тонны ²³⁸U [7].

В связи с высокой удельной активностью (1,66·10¹⁴ Бк в 1 г) и токсичностью поступление даже небольших по весу количеств полония представляет серьезную опасность [11, 12].

Наконец, еще одним важным фактором, определяющим клинико-морфологическую картину и в значительной степени исход заболевания, является свойственный ²¹⁰Ро характер распределения в организме. В противоположность хорошо растворимым в воде элементам, ²¹⁰Ро будучи четырехвалентным катионом, образует с водой труднорастворимые гидроокиси, подвергающиеся в нейтральной среде гидролизу с образованием двоякого рода соединений: мелкодисперсных и крупнодисперсных [7, 13].

Мелкодисперсные соединения легко диффундируют через мембраны и комплексируются с белками. Так, уже через несколько минут после поступления в кровь до 90% инкорпорированного радионуклида ²¹⁰Ро «оседает» на поверхности эритроцитов, прочно связываясь с белковой частью гемоглобина (глобином) [14]. Это в значительной степени определяет его последующее распределение практически по всем органам и тканям организма.

Крупнодисперсные соединения ²¹⁰Ро (радиоколлоиды), напротив, не способны к диффузии и подвергаются фагоцитозу представителями системы мононуклеарных фагоцитов (экс-«ретикуло-эндотелиальной»).

С учетом широкого количественного представительства и гистотопографии ее клеточных элементов, в настоящее время объединяющих в том числе фагоциты эндокринной, репродуктивной и центральной нервной системы, органов чувств и др. (подробнее см. обзор [15]), становится понятен относительно равномерный («диффузный») характер депонирования в организме ²¹⁰Po. При этом в органах и тканях, особенно богатых фагоцитирующими элементами, в течение относительно короткого промежутка времени создаются микроочаги наиболее интенсивного излучения ²¹⁰Po (например, в селезенке, печени и почках в течение 100 дней формируется до 80% поглощенной дозы) [16].

Это, в свою очередь, обусловливает особенности клинических проявлений заболевания, наблюдаемых уже при превышении допустимой дозы ²¹⁰Po всего в 10—50 раз [12].

С одной стороны, клиническая картина полониевой интоксикации, в отличие от инкорпорации других α-излучателей, в большинстве своем обладающих остео- и/или гепатотропностью, напоминает острую лучевую болезнь при внешнем равномерном облучении. С другой стороны, как свидетельствует приведенный выше опыт российских исследований, она характеризуется рядом отличительных черт. Например, развитием более раннего по времени и атипичного по степени тяжести (т.е. не зависящего напрямую от уровня тромбоцитопении) генерализованного геморрагического синдрома, обусловливаемого непосредственным поражением клеточных элементов сосудов микроциркуляторного русла (см. далее) [13, 17].

Отмечены также и другие особенности. В частности, в отличие от всех других радиоактивных веществ, ²¹⁰Po накапливается в глазных яблоках (в наибольших количествах в цилиарном теле, роговице, пигментных клетках оболочек), что обусловливает возникновение отека соответствующих структур глаза и влечет за собой типичную клиническую реакцию (роговичный синдром, цилиарную болезненность) с последующим развитием эрозивных поражений (увеиты) [3, 18, 19].

Обращаясь к собственно патологической анатомии поражения полонием, следует указать на необходимость различать несколько форм заболевания, поскольку от характера течения болезни зависит развитие тех или иных патоморфологических изменений [7]. Независимо от пути однократного поступления ²¹⁰Ро в дозах, превышающих пороговые для детерминированных эффектов, наблюдается развитие острой, подострой или хронической лучевой болезни [18].

Острая форма лучевой болезни может быть вызвана в эксперименте парентеральным введением ²¹⁰Po в количестве (1,9±6,7)·10⁶ Бк/кг массы тела животного [11, 12]. При этом все развитие заболевания укладывается в те же сроки, что и в случаях острой лучевой болезни, вызванной внешним облучением, и наблюдаемые изменения по существу аналогичны.

Первыми клиническими проявлениями являются вялость, потеря аппетита, поносы со слизью или примесью крови, многократная рвота, жажда, нарастающее истощение. На коже и слизистой оболочке появляются геморрагии. Возникают повторные кровотечения из прямой кишки и мочевыводящих путей. В периферической крови резко снижается содержание лейкоцитов и тромбоцитов. Перед гибелью животные могут впадать в состояние прострации.

Макроскопическая картина у животных, умерщвленных через 1—3 дня, видимых изменений со стороны органов и тканей не обнаруживает, за исключением небольшой отечности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и неравномерного полнокровия паренхиматозных органов (печень, почки, легкие, сердце). К 5—7-му и особенно к 12-му дню морфологические изменения органов становятся более отчетливыми и имеют однотипный характер [20].

Наблюдаются множественные кровоизлияния различного объема на серозной и слизистой оболочках желудочно-кишечного тракта, в серозных листках эпикарда, особенно в области предсердий, а также в эндокарде и толще папиллярных мышц. Кроме того, кровоизлияния отмечаются в скелетной мускулатуре и в паренхиматозных органах (легкие, печень, почки и надпочечники).

Обращают на себя внимание резкое полнокровие, сочность и увеличение размеров лимфатических узлов всех областей тела; кровоизлияния под капсулу селезенки и, несмотря на полнокровие, уменьшение ее объема и сухость поверхности разреза. Костный мозг ребер, грудины, эпифиза и диафиза трубчатых костей выглядит резко полнокровным и жидким [18—20].

В легких в сроки гибели животных спустя 17—19 дней и более от введения ²¹⁰Po нередко диагностируются лучевые, или так называемые «апластические» пневмонии, впервые описанные у жертв атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки. По данным А.Е. Иванова [21], при поражении ²¹⁰Po пневмония развивается значительно чаще (17,5%), чем при лучевой болезни, вызванной внешним облучением (5,7%).

При микроскопическом исследовании в начальном периоде болезни на первый план выступают изменения кровеносных сосудов. Эти изменения выражаются в набухании эндотелия с частичной его десквамацией; набухании, разволокнении и пропитывании плазмой стенок сосудов. Кроме того, наблюдаются нерезко выраженные периваскулярные отеки, увеличивающиеся в дальнейшем. К 3—7-му дню заболевания также очевидными становятся признаки глубокого нарушения кровообращения во внутренних органах, в том числе и в центральной нервной системе, о чем свидетельствует резкое расширение (паретическое состояние) всех сосудов, и в первую очередь капилляров [13, 18, 20].

В костном мозге в начальной фазе болезни (первые дни) наблюдается некоторое увеличение числа форменных элементов. В то же время в лимфатических узлах и селезенке обнаруживаются явления кариорексиса лимфоцитов и фагоцитоз распадающихся клеток. К 3-му дню количество кроветворных клеток в костном мозге заметно уменьшается, а на 7—12-й дни на фоне резкого полнокровия обнаруживается почти полное опустошение гемопоэтической паренхимы (панмиелофтиз) [6, 19].

Гистоавторадиографические исследования показывают, что в печени a-частицы ²¹⁰Po обнаруживаются равномерно во всех структурных элементах дольки, в эпителии желчных протоков, в междольковой ткани и кровеносных сосудах. Однако в первые 10 сут относительно больше a-частиц определяется по ходу внутридольковых капилляров, в кровеносных сосудах и желчных ходах и значительно меньше — в клетках паренхимы. Это указывает на интенсивную резорбцию ²¹⁰Po из крови и выведение через желчные пути в начальном периоде острого заболевания. В более поздние сроки (20—30 сут и более) наибольшее количество a-частиц, напротив, определяется в гепатоцитах [22].

В почках основная масса излучателя локализуется в корковом слое, преимущественно в зоне проксимальных отделов извитых канальцев. При морфометрическом изучении гистоавтографов показано, что количество треков a-частиц в указанной зоне в 3 раза превышает их число в зоне клубочков почечных телец и в 15—20 раз больше, чем в мозговом веществе. Очевидно, подобное распределение излучателя в почке является следствием комплексирования его с белками при реабсорбции [23].

В легких при поступлении полония в организм, минуя верхние дыхательные пути, a-частицы ²¹⁰Po распределяются сравнительно равномерно и содержатся в небольшом количестве во всех структурных элементах, но преимущественно в клетках и межклеточном веществе межальвеолярных перегородок [24].

Равным образом равномерно, без агрегации a-частиц, ²¹⁰Po распределяется в ткани сердца. При этом концентрация его, даже в случае введения излучателя непосредственно в кровь, в 5—6 раз меньше, чем в печени, и в 30 раз меньше, чем в корковом веществе почек. По-видимому, это обусловлено особенностями обмена и гистологического строения органа, прежде всего отсутствием обилия фагоцитирующих клеток, а также скоростью кровотока в микроциркуляторном русле миокарда [25].

Желудочно-кишечный тракт поражается относительно равномерно. Наблюдаются полнокровие слизистой оболочки, слущивание и гибель отдельных эпителиальных клеток, а также снижение митотической активности эпителия в глубине крипт тонкого кишечника. В отличие от острого поражения g-лучами, указанные патоморфологические изменения обнаруживаются на протяжении всего заболевания, что определяется особенностями постепенного накопления тканевой дозы. С удлинением сроков поражения нарастают периваскулярные кровоизлияния в слизистой оболочке и подслизистом слое, деструкция слизистой оболочки в зоне кровоизлияний и отека, «микробизм» некротических масс и обнажение подлежащих слоев стенки кишки [26].

В эндокринных органах наиболее тяжелые изменения возникают в гипофизе и щитовидной железе. В обоих органах вследствие обильного кровоснабжения и наличия большого количества клеток макрофагической системы активно накапливается инкорпорированный ²¹⁰Po. В гипофизе наибольшее количество излучателя обнаруживается в задней доле, меньше — в передней доле и совсем мало — в промежуточной. При этом в первые часы и сутки после попадания радионуклида ²¹⁰Po в организм выявляются морфологические признаки активации образования нейросекрета. Однако в течение последующих 2—3 сут число специфических β-гранул в клетках задней доли гипофиза уменьшается, что указывает на усиленное выведение нейросекрета в кровь [27].

Патоморфологические изменения в щитовидной железе также выявляются уже в первые часы после поступления ²¹⁰Po в организм. Изотоп накапливается главным образом в железистом эпителии. Наибольшее содержание его отмечается к концу 1-й недели, после чего оно постепенно уменьшается. В поздние сроки заболевания наблюдается перестройка ткани железы, которая приобретает микрофолликулярное строение и почти не содержит коллоида [18, 20, 27] .

В яичках на фоне полнокровия сосудов и отека стромы отмечаются дискомплексация и гибель клеток сперматогенного эпителия, преимущественно в зародышевом слое, а также появление многоядерных форм [7, 13].

Клиника и патологическая анатомия подострого и особенно хронического поражения полонием во многом отличаются от острого течения заболевания. Длительность их течения связана прежде всего с дозой радиоактивного вещества, введенного в организм. Так, подострая форма лучевой болезни развивается у собак после парентерального введения ²¹⁰Ро в дозе (0,74±1,1)·10⁶ Бк/кг [11, 12, 18].

Клиническая, а также патоморфологическая картина подострого поражения полонием не является столь яркой и очевидной, как при остром поражении, особенно в начале заболевания, и все развитие болезни происходит несколько иными темпами. В частности, очевидные клинические признаки начала заболевания в виде вялости, потери аппетита, нарастающего истощения, расстройства кишечной деятельности развиваются постепенно и как бы «растянуты» во времени. Слабее в этих случаях поражения ²¹⁰Ро выражены и клинические проявления геморрагического синдрома. У части животных в ходе заболевания общее состояние и показатели периферической крови могут временно улучшаться. Однако через несколько дней симптомы заболевания возвращаются, и спустя 2—4 мес от начала опыта животные погибают [12].

Особенности патоморфологических изменений, присущие поражению ²¹⁰Ро, наиболее отчетливо проявляются при хронической форме заболевания, наблюдаемой после введения 0,09·10⁶ Бк/кг ²¹⁰Ро [7, 13, 28].

Клиническая картина ее весьма полиморфна. Первые признаки заболевания обнаруживаются через 1—2 мес в виде ретикулоцито- и тромбоцитопении периферической крови. В дальнейшем у подопытных животных отмечаются различные дисгормональные расстройства, возникают множественные новообразования, развиваются дистрофические/субатрофические и склеротические изменения паренхиматозных органов, сокращается продолжительность жизни [28].

Макроскопическая картина, обнаруживаемая при исследовании трупов животных, павших от хронической лучевой болезни, обращает на себя внимание резким истощением с атрофией жировой клетчатки и мускулатуры.

В слизистой оболочке полости рта, особенно у места открытия слюнных протоков, закономерно выявляются поверхностные изъязвления.

Обычно наблюдается значительная сухость серозных покровов.

Легкие неравномерно полнокровны с эмфизематозными очагами преимущественно в средних и верхних долях.

Сердечная мышца выглядит полнокровной и дряблой, правый желудочек часто расширен. В полостях желудочков содержатся смешанные свертки крови.

В желудочно-кишечном тракте обнаруживаются единичные мелкие кровоизлияния, локализующиеся главным образом в слизистой оболочке желудка, нижнего отдела тонкой и прямой кишки. На фоне замедленной регенерации дефектов слизистой оболочки могут возникать полипы [29].

Печень обычного размера, дряблой консистенции, с неравномерно полнокровной паренхимой.

Костный мозг трубчатых костей в области эпифиза и диафиза, а также ребер, грудины, тел позвонков выглядит полнокровным и несколько суховатым. Лимфатические узлы всех областей тела небольшого объема, плотноватой консистенции. При разрезе ткань их имеет ржавый оттенок.

Сравнительно рано (через 30—60 сут от начала опыта) отмечается уменьшение объема яичек. У всех видов животных с продолжительностью жизни более 100 дней наблюдается их отчетливо выраженная атрофия [18].

В щитовидной, поджелудочной железах и надпочечниках обнаруживается небольшая сухость поверхности разреза ткани. Гипофиз выглядит полнокровным.

Со стороны центральной нервной системы наблюдаются полнокровие оболочек и вещества головного и спинного мозга с небольшим его отеком. Желудочки головного мозга наполнены прозрачной жидкостью, количество которой несколько превышает норму [20].

Особое внимание обращают на себя почки. У животных всех видов, погибающих примерно через 80—100 дней и позже, почки значительно уменьшены в объеме за счет резкого истончения коркового слоя. При разрезе капсула снимается не всегда легко. Нередко обнаруживаются кисты на поверхности и в глубине коры, заполненные прозрачной жидкостью. Ткань почек плотной консистенции. Часто встречается полнокровие сосочков [13, 20].

Микроскопически обнаруживаются грубые нарушения преимущественно извитых канальцев в виде белковой дистрофии, некробиоза и атрофии эпителиальных клеток, огрубения мезангия и утолщения обоих листков капсулы почечных телец. По данным С.А. Астаповой [18], в подострой и хронической фазах поражения полонием происходит гибель примерно 2/3 канальцев в субкапсулярной зоне коркового слоя.

Наряду с прогрессирующими атрофическими изменениями канальцев и клубочков почек наблюдаются своеобразные изменения стромы. Пролиферации межуточных клеток, как это имеет место при атрофии почек нелучевой природы, не наблюдается. Вместе с тем отчетливо обнаруживается нарастающая коллагенизация стромы (так называемый бесклеточный склероз): между канальцами и вокруг почечных клубочков, как бы охватывая их со всех сторон и сдавливая, появляются плотные однородные гомогенные массы, при импрегнации серебром обнаруживающие выраженную аргирофилию [13, 30].

Механизм развития «бесклеточного» полониевого нефросклероза, по-видимому, может быть связан с так называемым «эффектом свидетеля» (bystander effect) [31]. Другими словами, представляет собой ответную реакцию стромы, хотя и не подвергшейся прямому радиационному воздействию a-частиц ²¹⁰Ро, но тем не менее испытывающей на себе «удар» массивного выброса цитокинов гибнущими эпителиоцитами почечных канальцев.

Указанные патоморфологические изменения стромы почек, начинаясь в корковом слое, постепенно распространяются и на мозговой слой с последующей атрофией прямых канальцев. Клинически у таких животных определяется уменьшение суточного количества мочи, появление зернистых и гиалиновых цилиндров и белка (до 6,6⁰/00) в моче [7, 32].

Часть животных погибает при картине аннулярного цироза печени с явлениями регенерации паренхимы и выраженной пролиферацией эпителия ложных желчных ходов с исходящими из него новообразованиями (аденомы и аденокарциномы печени). Помимо этого, описаны злокачественные новообразования щитовидной железы, половых, молочных желез, надпочечников, легких и др. [7, 13, 18].

Таковы основные механизмы формирования и характерные черты патоморфологических изменений, свойственных острым и хроническим поражениям ²¹⁰Ро. На результатах их оценки в совокупности с клинико-лабораторными проявлениями заболевания и данными судебно-радиохимического исследования прижизненных проб биосубстратов и образцов органов и тканей, изымаемых на вскрытии, должна основываться дифференциальная диагностика полониевой интоксикации.