АММ — ароматические микробные метаболиты

АФК — активные формы кислорода

ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ДМ — дисфункция митохондрий

ПКТ — прокальцитонин

ПОН — полиорганная недостаточность

СВО — системный воспалительный ответ

СРБ — С-реактивный белок

ESM-1— специфическая молекула эндотелиальной клетки (endothelial cell specific molecule)

ISF — форум по сепсису

KIM-1 — молекула 1-го типа острого повреждения почек (kidney injury molecule-1)

rAPC — рекомбинантный активированный белок С

rTM — рекомбинантный тромбомодулин

Сепсис давно вышел за пределы специализированной хирургической проблемы, состоящей в своевременном выявлении и санации гнойных очагов и/или инфицированных ран. В настоящее время сепсис продолжает волновать все более широкий круг клиницистов, так как он претерпел существенный патоморфоз, и не будучи своевременно распознанным уносит жизни пациентов в неинфекционных клиниках самого разного профиля. Важно отдавать себе отчет, что сепсис, развиваясь порой стремительно, способен осложнять течение самых разных заболеваний — соматических, онкологических, эндокринологических и др. Однако до сих пор внезапно развившуюся гипотонию у тяжелого больного могут расценивать как транзиторную сосудистую недостаточность, в то время как это был эпизод септического шока, при котором требуется немедленная целенаправленная терапия для спасения жизни пациента. Нередко прогрессирование органных нарушений на фоне основного заболевания принимают за возрастную или наследственно-обусловленную патологию, в то время как эта ситуация часто отражает развитие полиорганной недостаточности (ПОН), ассоциированной с сепсисом, и она могла бы стать обратимой, но лишь при условии ранней адекватной терапии.

Результаты крупных международных исследований свидетельствуют о том, что механизмы умирания тяжелобольных (с сердечно-сосудистой патологией, онкологическими заболеваниями, сахарным диабетом, после сложных операций и т.д.) в большинстве случаев реализуются через манифестацию сепсиса. Для врачей и администраторов, кто по-прежнему считает, что в их лечебных учреждениях сепсиса нет и больные умирают от совсем других причин, предложен простой прием — провести детальный анализ последних 50 летальных случаев, сопоставив клинико-лабораторные показатели с международными критериями тяжелого сепсиса, септического шока и ПОН, ассоциированной с сепсисом. Результаты такого «внутреннего расследования» предсказуемы, так как они подтвердят общемировую статистику.

Международные критерии сепсиса, впервые принятые в 1992 г. [1], широко известны и доступны в отечественной литературе [2—4]. Критерии регулярно пересматриваются и уточняются, результаты этой огромной работы международных согласительных комиссий выходят в свет практически каждые четыре года (2004, 2008, 2012 г.). Последняя обновленная редакция Международного руководства по тяжелому сепсису и септическому шоку (далее для краткости Руководство) — это результат работы Экспертного комитета, состоящего из 68 независимых экспертов, представляющих 30 международных организаций, работающего в тесном контакте с широкими медицинскими кругами благодаря телеконференциям и виртуальным дискуссиям. Полный текст Руководства опубликован в открытом доступе www.ccmjournal.org [5].

Все чаше из уст авторитетных ученых можно услышать, что на данном этапе эволюции человечество проигрывает войну с бактериями, которые выработали и реализовали многочисленные механизмы лекарственной устойчивости, в результате арсенал наших «основных вооружений» — антибиотиков иссякает, а принципиально новых антибактериальных препаратов в последнее десятилетие создать не удается. Ярким доказательством несостоятельности современной политики антибактериального прессинга является растущая актуальность проблемы сепсиса. Достаточно привести несколько фактов и цифр, озвученных на Международном форуме по сепсису (ISF) -2012, который состоялся в Париже в институте Пастера:

— в мире насчитывается уже более 20—30 млн случаев сепсиса ежегодно, среди которых 6 млн — неонатальный сепсис;

— по данным мировой статистики, от сепсиса умирает больше людей, чем от рака легких, рака простаты и СПИДа вместе;

— у больного с сепсисом риск смерти в 5 раз выше, чем у людей с инфарктом миокарда или инсультом. Практически каждые несколько секунд на Земле умирает один больной сепсисом;

— подсчитано, что в США за последние 10 лет число больных сепсисом возрастает на 8—13% ежегодно и превысило число госпитализаций по поводу инфаркта миокарда.

Тема сепсиса стала ключевой не только для ежегодных ISF, но и для многих международных конгрессов, на которых собираются исследователи и врачи разных специальностей. Международным альянсом объявлен Всемирный день сепсиса (World Sepsis Day — WSD), который теперь проводится ежегодно в сентябре. Цель этой акции — общими усилиями всех стран и континентов информировать медицинскую общественность, простых людей и правительства всех стран о распространенности и опасности сепсиса. В 2012 г. 13 сентября Всемирный день сепсиса прошел в 93 странах всех континентов, в его проведении приняли участие 170 общественных организаций и более 1200 клинических учреждений. От решения проблемы сепсиса во многом зависит прогресс современной медицины в целом.

Краткая история термина. Сепсис — заболевание, известное человечеству с давних времен. Уже в глубокой древности сепсис описан в трудах Гиппократа, Галена, Ибн-Сина как угрожающее жизни заболевание, характеризующееся лихорадкой и симптомами «гнилокровия», которое по тяжести проявления рекомендовалось дифференцировать от бешенства и летаргии. До открытия микроорганизмов в XVI—XVII веке сепсис рассматривали как тяжелейшую интоксикацию организма неизвестными химическими веществами, позднее в XIX веке — как «миазматическое» (заразное) заболевание. Естественно, что с появлением науки микробиологии долгие годы в мире главенствовала бактериологическая концепция сепсиса, но к середине XX столетия И.В. Давыдовский аргументированно определил сепсис прежде всего как проблему макробиологическую, выдвигая на первый план состояние больного организма.

Современные международные классификации сепсиса при постановке диагноза «сепсис» и определении тяжести течения ориентированы на основные клинические показатели организма хозяина, в то же время для прогноза и исхода заболевания первостепенное значение придается адекватной антибактериальной (этиотропной) терапии, что указывает на важнейшую роль микробного фактора [1, 6].

В прежние годы рабочие классификации сепсиса преследовали цель описать процесс всесторонне, они учитывали локализацию основного гнойно-септического очага, тяжесть клинических проявлений, темпы развития, фазы и даже этиологию. На протяжении десятков лет не утихали споры по терминологии и дискуссии по поводу правомерности выделения септицемии, хрониосепсиса, гнойно-резорбтивной лихорадки и др. Многие из приведенных ниже терминов используются и в настоящее время, однако отсутствие четких клинико-лабораторных критериев приводит к их неоднозначной трактовке, что препятствует достижению понимания и преемственности среди врачей разных школ.

Приводим примеры устаревших классификаций сепсиса [7].

1. По источнику генерализации: раневой (ожоговый), абдоминальный, гинекологический, ангиогенный, терапевтический.

2. По клинико-анатомическим формам: септический шок, гнойно-резорбтивная лихорадка, септицемия, септикопиемия, хрониосепсис.

3. По темпам развития: молниеносный, острый, подострый, хронический

4. По фазам течения: напряжения, катаболическая, анаболическая.

5. По этиологии: стафилококковый, грамотрицательный (синегнойный), грибковый.

Справедливости ради нужно отметить, что зарубежные исследователи тоже склоняются к целесообразности дифференцированно относиться к разным группам больных с сепсисом в зависимости от исходной патологии. Поэтому при проведении клинических испытаний и оценке эффективности тех или иных лечебных препаратов в лечении больных сепсисом для получения достоверных результатов рекомендовано формировать гомогенные группы больных. Так, в исследовании PROWESS [8] среди больных с уросепсисом 28-дневная летальность составила 21%, в то время как в группе с «легочным» сепсисом оказалась достоверно выше — 34% (p<0,01).

Сепсис и микробная нагрузка. От других инфекций сепсис принципиально отличается тем, что это полиэтиологическое заболевание, протекающее ациклично, развивается с участием условно-патогенных микроорганизмов — представителей микробиоты человека. Второе важное отличие состоит в том, что для излечения от сепсиса не требуется полной элиминации этих микроорганизмов из организма хозяина. Принципиальное значение имеет массивность бактериальной нагрузки — именно она необходима для запуска системной воспалительной реакции и «паралича» первичного звена иммунореактивности — фагоцитоза, т.е. для манифестации сепсиса.

В то же время нужно признать, что для валидизации микробной нагрузки разные исследователи используют разные критерии, так как четких единиц измерения микробной нагрузки не выработано. Например, под микробной нагрузкой подразумевают и соответственно измеряют число колониеобразующих бактерий в определенном объеме биологического материала; концентрацию липополисахарида, пептидогликана или других структурных компонентов клеточной стенки бактерий; количественное содержание копий ДНК потенциального патогена; уровень теста на прокальцитонин (ПКТ) как основного маркера сепсиса; уровень провоспалительных цитокинов; уровень ароматических микробных метаболитов (см. далее) и др.

С тех пор как в 1991 г. на Согласительной конференции обществ пульмонологов и реаниматологов (ACCP/SCCM) в Чикаго были утверждены единые представления о клинической проблеме сепсиса, появилась возможность обсуждать вопросы сепсиса на одном языке и клиницистам, и специалистам смежных дисциплин. Сепсис больше не рассматривается как «занос инфекции» или «заражение крови». Согласно последнему определению сепсис определяют как наличие инфекции (документированной или предполагаемой) одновременно с системной манифестацией инфекции. Тяжелый сепсис определяют как сепсис в сочетании с дисфункцией органов или гипоперфузией тканей, индуцированной сепсисом [5].

В новой редакции Руководства основные представления об этиологии и патогенезе не изменились, но по ряду определений и критериев внесена правка. Термин «системная воспалительная реакция» заменен термином «манифестация». Основные критерии (тахикардия, тахипноэ, температурная реакция и изменения «белой» крови) несколько уточнены (например, критерий гипертермии теперь не >38 °С, а >38,3 °С), дополнены рядом показателей гемодинамики, органных дисфункций, тканевой гипоперфузии (уровень гиперлактатемии >1 ммоль/л) и маркеров (включая ПКТ и С-реактивный белок — СРБ). Четко обозначенные количественные критерии позволяют среди тяжелых больных, в том числе нехирургического профиля, с разнообразными воспалительными реакциями, выделить проблемную группу c «тяжелым сепсисом», сопровождающимся органной недостаточностью и/или угрожаемую по развитию шока.

Патофизиологические звенья сепсиса окончательно не расшифрованы и продолжают углубленно изучаться. Установлено, что в основе генерализованного (или системного) воспаления лежит сложный многокомпонентный процесс, приводящий к активации клеток под действием провоспалительных медиаторов — цитокинов. Этот процесс не ограничивается активацией нейтрофилов, моноцитов, эндотелия, а вовлекает все органы и системы человека, включая нейроэндокринную регуляцию, коагуляцию, фибринолизис и др. На молекулярном уровне под действием микробных факторов, связывающихся с рецепторами, индуцируется транскрипция генов воспалительного и иммунного ответа, что влечет за собой выброс медиаторов и неуправляемый каскад воспалительных реакций, приводящих к повреждению клеток и дисфункции жизненно важных органов [9].

Характерно, что связь с первичным очагом микробной инвазии может утрачиваться. Более того, у ряда больных, у которых сепсис развивается на фоне тяжелого соматического заболевания, так называемые входные ворота не удается определить, из-за чего появился термин «терапевтический сепсис», очевидно, в противовес хирургическому, когда причину сепсиса можно объяснить неадекватным лечением инфицированной раны, несанированным очагом инфекции или инвазивной процедурой.

О синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС) при сепсисе и септическом шоке. Известно, что физиологический процесс активации коагуляции в ответ на повреждение направлен на защиту организма от микробной инвазии и диссеминации инфекции. Однако при тяжелом сепсисе сбой регуляции системы гемостаза и избыточная коагуляция, инициированная так называемым цитокиновым штормом, приводит к ДВС, тромбозу капилляров, гипоперфузии органов и тканей, и ухудшает прогноз. Избыточное потребление факторов свертывания инициирует кровотечения. Предполагалось, что ингибирование гиперкоагуляции естественными антикоагулянтами будет приводить к разрешению ДВС и позволит снизить летальность. Применение рекомбинантного ингибитора тканевого фактора [10] и высоких доз концентрата антитромбина, полученного из плазмы [11], не обеспечило повышения выживаемости, в то время как рекомбинантный активированный белок С (rAPC) продемонстрировал положительное влияние в исследовании PROWESS (Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) [8], в связи с чем более 10 лет этот препарат указывался во всех рекомендациях по лечению тяжелого сепсиса. Однако в ходе накопления клинического опыта, который не оправдал надежды, возложенные на белок С, потребовалось проведение повторного крупного международного исследования PROWESS-SHOCK [12].

В исследование были включены 1697 больных с септическим шоком (документированная инфекция + системное воспаление + гипотония), рандомизированных на 2 группы, в одной из которых на фоне обычной терапии назначался rAPC (препарат Drotrecogin alfa), в другой — плацебо. Главным критерием оценки эффективности была выживаемость больных, однако в результате достоверных различий в сравниваемых группах не получено. Так, летальность в группе rAPC на 28-й день составила 26,4%, на 90-й день — 34,1%, что по сравнению с группой плацебо (24,2 и 32,7% соответственно) даже выглядит более высокой.

В связи с доказанной неэффективностью по добровольному решению самих производителей препарата с октября 2011 г. производство и продажа rAPC прекращены, соответственно препарат исключен из рекомендаций руководства Surviving Sepsis Campaign 2012 [5].

Объективный контроль и коррекция избыточной коагуляции при сепсисе необходимы, однако последние исследования подтвердили, что применение препаратов «вслепую» малоэффективно. Опасность кровотечений может свести на нет все достоинства антикоагулянтной терапии. В качестве диагностических критериев основными остаются количество тромбоцитов, протромбиновое время и продукты деградации фибрина.

Среди поисковых исследований в настоящее время наиболее перспективными представляются работы по изучению дисфункции эндотелия, развивающейся в результате тесного взаимодействия воспаления и коагуляции. В качестве перспективного изучается препарат тромбомодулин, эффект которого связывают не только с активацией эндогенного белка С, но и с подавлением лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия [13]. Рекомбинантный тромбомодулин (rTM, ART-123) вызывал сокращение сроков разрешения ДВС по сравнению с таковыми в группе нефракционированного гепарина, снижение 28-дневной летальности, а также частоты развития геморрагических осложнений [14]. На основании этих данных проведено клиническое исследование у септических больных (n=741), в котором отмечено 17,8% летальных исходов в группе rTM и 21,6% в группе плацебо [15]. Следует отметить, что при анализе групп наибольшее влияние на выживаемость продемонстрировано у пациентов со сниженным количеством тромбоцитов. В настоящее время в США проводится испытание III фазы rTM в группе больных с тяжелым сепсисом и коагулопатией [16].

Таким образом, бесспорным остается факт, что развитие синдрома ДВС при сепсисе и септическом шоке ассоциируется с повышением летальности. Отсутствие согласованных показаний, сроков применения, режимов введения корригирующих препаратов обусловливает необходимость дальнейших клинических исследований, а также поиска ключевых факторов, в том числе внутриклеточных веществ, индуцирующих коагулопатию у септических больных [17].

Микробиологические аспекты сепсиса. В современном мире глобальные изменения экологии вообще и микроэкологии в частности сопровождаются ростом распространенности бактериальных инфекций, что чаще всего можно наблюдать среди наиболее ослабленного контингента больных, по тяжести состояния госпитализированных в стационар. С одной стороны, этиология таких инфекций связана с так называемыми условно-патогенными бактериями, входящими в состав микробиоты человека, которые ранее не относили к возбудителям, например эпидермальный стафилококк. С другой стороны, в качестве этиологически значимых микроорганизмов все чаще называют неферментирующие грамотрицательные бактерии, не свойственные организму человека, для которых более естественна колонизация влажных объектов окружающей среды (например, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, Burkhalderia cepacia и др.). Важно подчеркнуть, что все эти «современные возбудители» часто не обладают какими-либо особыми признаками патогенности/вирулентности по сравнению с известными ранее. Но все «современные проблемные возбудители» обладают одним общим свойством — способностью противостоять антимикробной терапии. В условиях чрезвычайно широкого применения антибиотиков бактерии приобретают все более изощренные формы защиты, позволяющие им беспрепятственно выживать и размножаться в присутствии антибиотиков самых последних поколений. Так, «проблемные» стафилококки (MRSA, MRSE) защищаются от большинства антибиотиков благодаря механизму метициллинрезистентности, «проблемные» энтеробактерии (Klebsiella pneumonia, Escherichiacoli) — путем продукции β-лактамаз расширенного спектра (ESBL), а неферментирующие бактерии нередко можно охарактеризовать как «панрезистентные» в связи с появлением у них способности разрушать не только цефалоспориновые антибиотики, но и препараты из группы карбапенемов, синтезируя в присутствии последних ферменты карбапенемазы.

При развитии сепсиса в условиях стационара, особенно в отделении реаниматологии, можно заведомо утверждать, что он вызван больничными полирезистентными штаммами. Поэтому при выборе антибиотиков в таких случаях наиболее часто рекомендуют комбинированный режим терапии по принципу деэскалации, например, карбапенем + линезолид. Его называют жизнеспасающим, так как в настоящее время у врачей практически нет альтернативы. В мире продолжается интенсивный научный поиск новых механизмов и новых решений проблемы антибиотикорезистентности.

Европейский центр контроля за заболеваниями констатирует, что в Европе ежегодно почти 25 тыс. человек могут умирать в связи с резистентностью бактерий к антибиотикам [18]. В Барселонской декларации (2012), принятой на 17-м конгрессе по инфекциям, обращают внимание на необходимость выявления и изоляции больных — носителей штаммов, которые продуцируют карбапенемазы, например MDM-1. Специалисты из США и стран Европы констатируют, что эпицентром развития антибиотикорезистентности являются отделения реаниматологии, где до 80% пациентов получают антибиотики, а вероятность передачи штаммов от больного к больному чрезвычайно высока. В создавшейся ситуации самые главные рекомендации следующие:

а) использовать антибиотики только в случае, если они действительно необходимы;

б) систематически, каждые 2—3 дня, оценивать эффективность лечения и целесообразность его продолжения [18].

По данным литературы, можно привести перечень большого числа микроорганизмов разных видов, участие которых в этиологии сепсиса документировано. В то же время, следует считать устаревшими традиционные представления о «стафилококковом», «синегнойном» и прочих вариантах моноэтиологичного сепсиса, основанные на результатах положительной гемокультуры. Любой культуральный метод при посеве крови лишь позволяет выявить рост той или иной жизнеспособной гемокультуры в той или иной питательной среде, но не отражает реальную этиологию септического процесса [7]. В качестве примера можно привести работу M. Crowder и соавт. [19] из Канады, где изучены более 150 образцов крови больных с применением современных технологий, в частности метода молекулярного профилирования ДНК цельной крови — terminal restriction fragment-length polymorphism (TRLFP). В результате авторы вынуждены объективно признать: сепсис по своей природе всегда имеет полимикробную этиологию.

О биомаркерах. Возможности классической микробиологической диагностики сепсиса ограничены выявлением этиологии бактериемии, поиском микроба-возбудителя в материале из гнойно-воспалительного очага и получением антибиотикограммы. Главное — работа с микроорганизмом, который предварительно должен быть выращен на искусственных средах. В то же время нельзя не учитывать, следующее:

— в развитии сепсиса активную роль играет микробиота хозяина;

— сотни видов бактерий, населяющих биоценоз человека, распознаются лишь по ДНК, так как не культивируются, т. е. не способны расти на питательных средах с получением чистой культуры, а значит не могут быть идентифицированы, в том числе, с применением самой современной технологии MALDI TOF MS;

— при получении результата микробиологического исследования врач не может быть абсолютно уверен, что развитие или обострение инфекционного процесса у конкретного больного связано именно с тем микроорганизмом, который вырос на питательных средах в лаборатории. Более того, врач не может быть уверен, что именно инфекция определяет тяжесть состояния конкретного больного в данный момент, так как выделенный и идентифицированный микроорганизм может свидетельствовать о контаминации/колонизации раны, трахеи, катетера и т.д.

Поэтому клиницисты, работающие с тяжелыми больными, все больше склоняются к необходимости использовать в ежедневной практике биомаркеры бактериальных инфекций. Например, на ISF 2012 г. группой авторов [20] представлены результаты определения уровня ПКТ в сопоставлении с классическими предикторами инфекции бактериальной инфекции — СРБ и уровнем лейкоцитов у 148 взрослых людей (табл. 1).

Работа выполнялась на этапе внедрения теста на ПКТ двух крупных госпиталей Албании (Университетский центр матери Терезы и Американский госпиталь). Авторы отмечают, что в группе сепсиса положительную гемокультуру удалось зарегистрировать всего в 40,6% случаев. На основании полученных данных авторы убедили врачебный персонал этих госпиталей в целесообразности применения теста на ПКТ уже на этапе поступления больных в инфекционные отделения и предложили использовать тест на ПКТ для индивидуального мониторинга наряду с традиционными лабораторными показателями.

В другой работе К. McAllister и соавт. [21] из Германии, выполненной на группе новорожденных (n=350) первых 2 нед жизни (возраст 2,29±10,37 дня, недоношенных 30%) также показано, что результаты исследования гемокультуры не позволяют подтвердить или исключить диагноз сепсиса. Авторы доказывают необходимость применения биомаркера ПКТ, называя его в сочетании с СРБ «золотым стандартом» в диагностике неонатального сепсиса.

Это направление в диагностике интенсивно развивается, появляются знания о новых возможностях биомаркера ПКТ, который теперь успешно применяется не только для ранней диагностики сепсиса, но и для управления антибиотикотерапией в отделениях реаниматологии, в том числе для мониторинга эффективности лечения [22—27].

Одновременно продолжается поиск новых биомаркеров, специфичных для различных повреждений тканей и органов. Среди них следует отметить биомаркер дисфункции эндотелия ESM-1 (endothelial cell specific molecule — специфическая молекула эндотелиальной клетки), или эндокан. По данным французских исследователей [28], уровень ESM-1 является дополнительным критерием тяжести у больных с СВО, но не коррелирует с ПКТ и СРБ. Показано, что у 67 больных с сочетанной травмой снижение концентраций эндокана в сыворотке крови уже за 72 ч является прогностическим критерием развития острого повреждения легких (чувствительность 85%, специфичность 100%).

Исследователи из Германии J. Goschl и соавт. [29] представили новый биомаркер острого повреждения почек KIM-1 (kidney injury molecule-1): в работе на 38 больных с септическим шоком продемонстрированы возможности KIM-1 как прогностического фактора выживаемости этой тяжелой категории больных.

В другой тяжелой группе — у оперированных больных с вторичным перитонитом (n=91) высокую диагностическую точность в определении тяжести перитонита и прогнозе летального исхода проявил биомаркер PSP/reg (pancreatic stone protein), который также рекомендован для использования в отделениях реанимации [30].

Биомаркер пресепсин представляет собой гуморальный белок, специфический для фагоцитоза, который образуется в результате каскада реакций из mCD14 — мембранного рецептора макрофагов при связывании бактерий (как грамположительных, так и грамотрицательных) рецептором TLR4. Он открыт в 2005 г. в Японии и запатентован как биохимический маркер уровня фагоцитоза в 2011 г. [31]. Показано, что его уровень в крови повышается уже через 1,5—2 ч после индукции фагоцитоза [32]. Интерпретация повышения уровня пресепсина в различных клинических ситуациях и практическое значение этого маркера в настоящее время находится на стадии изучения.

Ряд исследователей фокусируют внимание на изучении гипореактивной фазы сепсиса или так называемого иммунопаралича, обращая внимание на снижение продукции активных форм кислорода (АФК) нейтрофилами [33].

Сепсис в отделениях реаниматологии. Прогресс медицины — это прежде всего оказание хирургической помощи и реанимационного пособия для продления жизни наиболее ослабленным больным. Международный опыт показывает, что этот процесс сопровождается ростом числа отделений интенсивного лечения, расширением их коечного фонда. Закономерно, что проблема сепсиса чрезвычайно актуальна для отделений анестезиологии и реаниматологии, где концентрируются наиболее тяжелые больные из группы высокого риска развития инфекционных осложнений. Европейские эпидемиологические исследования EPIC I и EPIC II показали, что сепсис широко распространен в отделениях интенсивного лечения практически любого профиля (хирургической реанимации, онкогематологии, кардиореанимации, ожоговые, неонатальные и т.д.), но самое главное — именно сепсис с ПОН служит ведущей причиной летальности в этих отделениях. В табл. 2

Причины послеоперационного сепсиса нельзя объяснить нарушениями асептики или свести к санитарно-эпидемиологическим недоработкам в хирургическом стационаре. Как отмечалось, проблема сепсиса наиболее остро стоит в ведущих клиниках Западной Европы, США и Японии, т.е. именно там, где концентрируются пациенты с самым высоким риском и хирургические вмешательства выполняются при таких заболеваниях, которые недавно считались неоперабельными.

О новых стратегиях лечения сепсиса. Сепсис — прогрессирующий патологический процесс, исключающий возможность самоизлечения. У больного сепсисом избежать летального исхода можно лишь при своевременном назначении комплексного этиопатогенетического лечения.

Существует фраза: «Искусство лечения сепсиса — это вся медицина и еще немного». Достаточно перечислить только основные «блоки» лечения: хирургическая санация очагов инфекции, антибактериальная терапия, инфузионная терапия, использование вазопрессоров, инотропная терапия, искусственная вентиляция легких, терапия, замещающая функцию почек, и т.д.

Важное требование: антибактериальная терапия должна начаться как можно раньше — непосредственно после постановки диагноза. Желательно перед введением антибиотиков взять необходимые пробы (кровь, раневое отделяемое, гной и т.д.) для выполнения микробиологических исследований. Постановка диагноза сепсиса, т.е. появление признаков манифестации инфекции или системной реакции на бактериальное воспаление, свидетельствует о неадекватности проводимой ранее терапии данного больного. При коррекции всего комплекса интенсивного лечения и хирургического пособия очень важно обеспечить адекватность антибиотикотерапии. Если пациент уже получал антибиотики, то в течение часа необходимо их заменить другими препаратами, активными в отношении полирезистентных (так называемых проблемных) возбудителей.

В последние два десятилетия в мире предложен, экспериментально обоснован, разработан и апробирован в клинике целый ряд новых стратегий лечения сепсиса. В отличие от классической терапии, в этих стратегиях подразумевалось изменение основной точки приложения лечебного воздействия, поэтому ниже название стратегий приведено в зависимости от выбранной мишени.

Новые стратегии лечения сепсиса по выбору «мишени», уже прошедшие клинические испытания [9]:

1. Антиэндотоксиновые: НА-ТА (моноклональные антитела), ES (специфические антитела к эндотоксину), LPS-analogs (аналоги липополисахарида).

2. Антицитокиновые: аnti-TNF antibodes (антитела к фактору некроза опухоли — ФНО), TNF-receptors (рецепторы к ФНО), IL-1 (антитела к интерлейкину-1).

3. Стратегии против других медиаторов: Nitric oxide (ингибиторы синтазы оксида азота) — L-NMMA (монометил-L-аргинин), methylene blue — GCI (метиленовый синий — ингибитор гуанилатциклазы), PAF acethylhydrolase (ацетилгидролаза, разрушающая тромбоцитактивирующий фактор), Arachidonic acid metabolites (метаболиты арахидоновой кислоты).

4. Антикоагуляционные: аntitrombin III (антитромбин III), tissue factor pathway activator (активатор клеточных факторов), activated protein C (активированный белок С — зигрис).

5. Иммуностимулирующие: GCSF (колониестимулирующий фактор гранулоцитов), IFN (интерферон), Immunonutrition (иммунное питание).

6. Элиминационные: haemofiltration (гемофильтрация).

На предварительных этапах в экспериментах на животных новые лечебные препараты давали весьма обнадеживающие результаты, и каждый раз исследователям казалось, что ключ к решению проблемы лечения сепсиса, наконец, найден. С целью объективной клинической оценки эффективности перечисленных выше препаратов для каждого из них были организованы международные многоцентровые контролируемые исследования. Обязательным требованием к структуре этих исследований были рандомизация больных в исследуемую и контрольную группы, использование двойного слепого метода, применение плацебо. Однако в результате экспериментальные данные о снижении летальности не подтвердились в клинике, т.е. во всех этих исследованиях применение новых технологий не привело к достоверному повышению выживаемости больных сепсисом.

Появились сообщения о локальных инициативах, направленных на снижение летальности от сепсиса. Так, в 21 госпитале штата Калифорния (США) после разбора 50 летальных случаев в каждом из госпиталей администрация и врачебный персонал убедились в том, что именно сепсис является ведущей причиной госпитальной летальности. Создана мультидисциплинарная команда, разработан алгоритм быстрой идентификации сепсиса, единая электронная база данных, система быстрого реагирования, региональная консультативная помощь. Число зарегистрированных случаев сепсиса выросло с 35,7 до 98,3 на 1000 госпитализированных, но благодаря ранней адекватной терапии все показатели лечения улучшились, а общая летальность в госпиталях снизилась на 14% [34].

В последние несколько лет растет число исследований, выполненных в достаточно авторитетных клиниках Западной Европы, подтверждающих реальную возможность снизить число случаев инфекции и летальность в отделениях реанимации при использовании стратегии антибиотикотерапии, названную «селективной деконтаминацией». Суть ее — введение энтерально для деконтаминации кишечника и/или ротоглотки антибиотиков, селективно воздействующих на условно-патогенную аэробную и не влияющих на анаэробную микрофлору. Краеугольным камнем в многолетней дискуссии «за» и «против» селективной деконтаминации был вопрос о потенциальной опасности роста антибиотикорезистентности при дополнительном введении пероральных антибиотиков. Наконец, получен долгожданный ответ на этот вопрос: группой канадских ученых проведен детальный метаанализ более 64 (из них 47 рандомизированные контролируемые), оригинальных исследований, в которых применялась стратегия селективной деконтаминации, и доказано, что развитие резистентности в отделениях интенсивной терапии не связано с селективной деконтаминацией [35].

Ведущая причина смерти при сепсисе. Детальный ретроспективный анализ причин летальных исходов проведен группой авторов [36] по базе данных 28 стран, содержащей все сведения о 4459 больных тяжелым сепсисом. Показано следующее: в 28-дневный срок с момента постановки диагноза сепсиса умер 1201 больной, т.е. летальность составила 27%. Анализ показал, что для всех умерших больных характерно повышение в динамике индивидуальных показателей шкалы SOFA, которая, как известно, отражает выраженность органных нарушений.

Основными причинами смерти были у 43% больных — ПОН, ассоциированная с сепсисом, у 22,6% — рефрактерный септический шок, у 13% — респираторные нарушения, реже — другое.

Таким образом, не случайно, а вполне обоснованно в центре внимания исследователей находятся механизмы ПОН, развивающейся у больных сепсисом.

Результаты патолого-анатомических исследований органов и тканей у больных, умерших от с?легли в основу нового направления в изучении сепсиса — роли бактериальных экзометаболитов в развитии сепсиса, в том числе посредством влияния метаболитов микробного происхождения на функции митохондрий.

Микробиом и экзометаболиты бактерий. В организме человека различают четыре группы тканей — эпителиальную, соединительную, нервную и мышечную. «Пятой тканью» называют микробиом человека, т.е. совокупность клеток микроорганизмов, населяющих биоценозы, прежде всего кишечник человека. В настоящее время можно говорить о реальном участии так называемой пятой ткани в метаболических процессах организма человека.

Микробиом здорового человека насчитывает 500—1000 видов микроорганизмов и состоит из астрономического числа микробных клеток (10¹³—10¹⁴). Важно иметь в виду, что число генов у микробиоты кишечника в 100 раз больше, чем в геноме человека [41]. Этим и объясняется значительно более высокая приспособляемость микробиома к изменениям условий среды обитания по сравнению с организмом самого человека [42, 43]. Поскольку для микробиома именно организм человека является средой, критические состояния, сопровождающиеся изменениями параметров гомеостаза человека, бактериями будут переноситься лучше, чем клетками самого человека, — за счет расширенных возможностей к экспрессии генов, обеспечивающих выживание бактерий в измененных условиях. Другими словами, прогрессирование любого тяжелого заболевания неизменно приводит к нарушениям метаболизма, а клетки и ткани организма человека имеют в сравнительном плане более ограниченные компенсаторные возможности в поддержании жизнедеятельности, чем микробиом.

Важно отдавать себе отчет, что микробиом не просто выживает, а на определенных этапах заболевания (при развитии органных нарушений, т. е. при критических состояниях) начинает работать против организма хозяина в биологическом плане, по-видимому, воспринимая человека (его ткани, органы, клетки и субклеточные структуры — митохондрии) как конкурента в условиях ограниченных ресурсов.

В основе нашего научного поиска лежат представления о том, что микробиом располагает системой сигнальных молекул, которые в норме направлены на регуляцию метаболической активности и численности составляющих его сотен видов бактерий. В случае развития критического состояния ряд сигнальных молекул «устремляются» во внутреннюю среду человека (кровь), а в качестве основной мишени «выбирают» клетки организма хозяина (и/или митохондрии). Нам удалось установить химическую структуру низкомолекулярных микробных метаболитов, которые продуцируются и потребляются бактериями, составляющими микробиоту здорового организма. Наиболее значимые из них имеют ароматическое строение, поэтому мы их называем «ароматические микробные метаболиты» (АММ). Установлено, что их уровни в крови человека достоверно изменяются при сепсисе. Так, некоторые из АММ в крови повышаются при сепсисе многократно, в 8—10 раз и более. Это позволяет использовать определенные микробные метаболиты для диагностики сепсиса [44], а их суммарное количество — для мониторинга эффективности лечения, в качестве маркеров, отражающих степень микробной нагрузки.

Установлено, что и негидроксилированные и гидроксилированные АММ способны влиять на функцию митохондрий [45—47], но точки приложения их действия и эффекты существенно различаются.

Получены также данные, что именно гидроксилированные АММ, доминирующие в метаболическом профиле фенольных метаболитов сыворотки крови у больных сепсисом, влияют на функциональное состояние нейтрофилов, подавляя их активность. Это может играть существенную роль в развитии иммуносупрессии. Результаты клинических и экспериментальных исследований участия АММ в септическом процессе отражены в публикациях последних лет [48—53].

Важно отметить, что предложенная нами концепция о роли АММ в патогенезе сепсиса не отрицает, а, напротив, может логично объединить приведенные выше представления о роли митохондриальных и метаболических нарушений, а также объяснить загадочный механизм обратимости органных дисфункций на ранних стадиях септического процесса.

Сепсис нередко называют самым загадочным заболеванием человека. Известное с давних времен, это заболевание по-прежнему характеризуется вечными вопросами без ответов, непредсказуемостью, неуправляемостью... Загадочность выглядела бы очень привлекательной для исследователей, склонных к разгадыванию тайн природы, если бы эта «мистерия сепсиса» не оборачивались огромными человеческими потерями.

Данные международных исследований о высокой частоте и растущей доли сепсиса в структуре летальности среди самых разных категорий больных свидетельствуют о его патоморфозе. Раньше клиническая картина сепсиса чаще всего была представлена септикопиемией, с наличием гнойно-воспалительных очагов и метастазов в органах. В последние десятилетия в мире растет число летальных исходов от так называемого нехирургического сепсиса, протекающего с ПОН, причем нарушение функций органов не связано с гибелью клеток, а носит функциональный характер. Такой вариант течения укладывается в описание скорее «синдрома» или «состояния», чем «болезни», тем более что этот процесс развивается на фоне какого-то другого заболевания (инсульт, сахарный диабет, опухоль) или повреждения (травма, ранение, операция).

Симптомокомплекс манифестации инфекции, включающий стойкие системные нарушения (терморегуляции, сердечно-сосудистой деятельности, функции дыхания, обмена и т.д.), указывает на вовлеченность в процесс высших органов регуляции, отвечающих за постоянство внутренней среды. При прогрессировании септического процесса продолжительность и, нередко, необратимость нейрогормональных и органно-системных нарушений позволяет предполагать высокую вероятность развития выраженной дисфункции не только периферических органов, но и гипоталамо-гипофизарных структур. В прежние годы было принято считать, что основными медиаторами органных нарушений выступают цитокины, однако при попытках лечения специально разработанными антицитокиновыми препаратами не удалось снизить летальность от сепсиса [9], поэтому в настоящее время поиск новых патогенетических факторов еще более актуален.

В свете представлений об интеграции метаболизма и его микробиоты [50] логично предположить, что АММ способны проникать через гематоэнцефалический барьер и проявлять свои биологические эффекты в клетке (например, через их рецепторный аппарат и внутриклеточные структуры — митохондрии) гипоталамо-гипофизарных центров регуляции гомеостаза.

Приведенные данные легли в основу рабочей гипотезы о влиянии бактерий посредством своих низкомолекулярных экзометаболитов, а именно АММ, на нейрогормональную регуляцию организма хозяина вплоть до уровня высшего вегетативного центра. В свете этой гипотезы момент манифестации инфекции, т. е. развития состояния под названием «сепсис», означает высшую степень метаболической дезадаптации и как результат последующее «перепрограммирование» гипоталамо-гипофизарной регуляции метаболизма под воздействием АММ в пользу микробиоты, т.е. по сути запуск механизма умирания (см. рисунок).

Если гипотеза о роли АММ найдет свое подтверждение в дальнейших исследованиях, это поможет дать ответы на многие вопросы. Например, почему при развитии сепсиса становится невозможной самокоррекция глубоких метаболических нарушений, но своевременная и адекватная антибиотикотерапия (если она реально оптимизирует состав микробных метаболитов) в большинстве случаев делает этот процесс обратимым и способствует восстановлению жизненно важных функций в организме больного.

Мы считаем, что стоим на пороге принципиально новых решений в диагностике и лечении сепсиса, основанных на концепции о роли микробных метаболитов в его механизмах.

Статья подготовлена в рамках научного проекта НК 13-04-01758, поддержанного грантом Российского Фонда фундаментальных исследований (РФФИ) от 18.04.2013 г.