Острый цистит (ОЦ) относится к неосложненным инфекциям нижних мочевых путей (ИНМП). Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к самым распространенным инфекционным заболеваниям, которые требуют значительных финансовых затрат. В Европе отсутствуют адекватные данные о распространенности различных ИМП и их влиянии на качество жизни пациентов. Отсутствуют также данные, касающиеся экономических затрат, связанных с этими инфекциями, в частности системы здравоохранения. В то же время для эффективной работы системы здравоохранения подобная информация крайне необходима. Данные, полученные в других странах и популяциях, например в США, могут быть лишь отчасти применены к ситуации в Европе. В США на ИМП приходится более 7 млн визитов к врачу в год, из них более 2 млн связаны с циститом [1]. Около 15% всех амбулаторно назначаемых в США антибиотиков общей стоимостью более 1 млрд долларов в год выписываются по поводу ИМП [2]. Более того, прямые и непрямые затраты на внебольничные ИМП превышают 1,6 млрд долларов США в год [1].
В рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU) по ведению больных с инфекциями почек, мочевых путей и мужских половых органов (2008) все исследования классифицированы в соответствии с уровнями доказательности (УД) данных, и каждая разработанная на их основе рекомендация отнесена в соответствующую категорию (табл. 1, 2).
Анализ мочи с помощью тест-полосок как альтернатива микроскопии мочевого осадка - разумная альтернатива общему анализу мочи для постановки диагноза неосложненного ОЦ [3, 4] (УД: 2а, СР: В).
Бактериологическое исследование мочи рекомендовано в следующих случаях: если пациентка получала антибиотики в последние 3 мес; при наличии признаков пиелонефрита; у мужчин; у женщин с осложненными или рецидивирующими ИМП, или в возрасте старше 65 лет; при планировании эмпирической терапии фторхинолонами или цефалоспоринами в регионах, где уровень резистентности к препаратам выше 10%; в случае, если недавно проводившаяся антимикробная терапия была неэффективна [5-7] (УД: 4, СР: В).
На основании бактериурии более 103 КОЕ/мл в средней порции мочи можно поставить микробиологический диагноз у женщин с клиническими признаками неосложненного ОЦ [9] (УД: 3, СР: В).
Антибактериальная терапия (АБТ) является основным методом лечения неосложненной ИНМП. Ее эффективность зависит не только от чувствительности возбудителей, но и от концентрации препарата в очаге инфекции, а также тяжести основного и сопутствующих заболеваний у пациентки, фармакокинетических особенностей препарата, возможных побочных эффектов. Решающую роль для эффективного лечения урогенитальной инфекции играет эмпирическая антибиотикотерапия, которая при неосложненной инфекции должна начинаться немедленно после установления диагноза.
Рекомендуется проведение АБТ, потому что клиническая эффективность намного выше у женщин, которые получали антибиотики, по сравнению с плацебо [8, 9] (УД: 1а, СР: В). При выборе антибиотиков для эмпирической терапии следует руководствоваться следующим: спектр и чувствительность уропатогенов, вызывающих ИМП; эффективность при специальных показаниях в клинических исследованиях; толерантность; побочные эффекты; стоимость; доступность.
В соответствии с этими принципами и доступными особенностями чувствительности возбудителей в Европе и во многих странах терапией первого ряда при их наличии считаются фосфомицина трометамол (однократно в дозе 3 г), пивмециллины (по 400 мг в течение 3 дней) и макрокристаллы нитрофурантоина (100 мг 2 раза в день в течение 5 дней) [10-12] (УД: 1а, СР: А). Ко-тримаксозол в дозе 160/800 мг 2 раза в день в течение 3 дней или триметоприм по 200 мг 2 раза в день в течение 5 дней могут применяться как терапия первого ряда в тех областях, где констатирована резистентность Escherichia coli <20% [13, 14] (УД: 1b, СР: В). По данным международного исследования ARESC, проведенного в период с 2003 по 2006 г. с участием исследовательских центров в 10 странах, наиболее высокая чувствительность E. coli выявлена к фосфомицину трометамолу, причем во всех странах (98,3%), к нитрофурантоину - 94,8% в 6 из 10 стран, к ципрофлоксацину - 92,3% в 3 странах, поэтому указанные препараты, проявляя высокую клиническую и микробиологическую эффективность, рекомендованы EAU как препараты выбора для лечения неосложненных ИНМП.
Целью АБТ при ОЦ является быстрое купирование симптомов, профилактика рецидивов и осложнений. Короткие курсы АБТ при ОЦ имеют следующие преимущества: высокая степень соблюдения больными схемы назначенного лечения, меньшая стоимость лечения, низкая частота нежелательных реакций, снижение селекции резистентных штаммов. Однако назначение коротких курсов лечения возможно только в отсутствие факторов риска, к которым относят возраст старше 65 лет; беременность; длительность сохранения симптомов более 7 дней; рецидив инфекции; использование диафрагм и спермицидов; сахарный диабет.
Если еще в 2005 г. фторхинолоны являлись по рекомендации EAU препаратами выбора для лечения больных неосложненными ИНМП, уже в 2006 г. по результатам международного исследования ARESC мы убедились, что 92% чувствительность E. coli к фторхинолонам выявлена только в 3 из 10 стран. Резистентность грамотрицательных бактерий является значительной проблемой во всем мире, особенно среди энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (19-й Европейский конгресс по клинической микробиологии и инфекционным болезням, Хельсинки, 2009).
Проведенное в 2010-2011 гг. в России исследование ДАРМИС показало, что резистентность E. coli к фторхинолонам даже при неосложненных инфекциях нижних мочевых путей приближается к 10%, а при осложненных ИМП почти достигает критических для неэффективной эмпирической терапии - 20% (табл. 3).
Наиболее активными пероральными препаратами в отношении E. coli были фосфомицин (98,4%), фуразидин калия (фурамаг) (95,7%), нитрофурантоин (94,1%) и пероральные цефалоспорины третьего поколения (цефтибутен и цефиксим).
Необходимо учитывать, что для эффективного применения антимикробных препаратов - основного и обязательного компонента терапии ИМП, недостаточно данных о структуре возбудителей без данных о чувствительности уропатогенов в регионе. Несмотря на то что основной возбудитель ИМП E. coli чувствительна ко многим антибиотикам, рациональный выбор препарата в настоящее время ограничен уровнем резистентности уропатогенов. Общепринято, что антимикробные препараты не должны применяться в качестве эмпирической терапии, если уровень резистентности к ним превышает 10-20% в популяции. Именно поэтому для определения возможности использования антимикробных препаратов различных групп в качестве эмпирической и этиотропной терапии ИМП крайне необходимы данные, позволяющие определить изменения этиологии и резистентности возбудителей к ним.
Полученные в ходе исследования ДАРМИС (2011) результаты позволяют проанализировать частоту выделения резистентных штаммов возбудителей ИМП. Вполне естественно, что в связи с доминированием E. сoli в этиологической структуре ИМП наибольший практический интерес представляют прежде всего данные по суммарной устойчивости всех выделенных возбудителей семейства Enterobacteriaceae (табл. 4), особенно кишечной палочки.
Таким образом, препаратами выбора для лечения неосложненных ИМП в России являются фосфомицин и фуразидин калия (фурамаг), в качестве альтернативных препаратов можно использовать цефалоспорины третьего поколения и фторхинолоны (табл. 5) [15] (УД: 1b, СР: В).
Следует применять короткие курсы АБТ у пациенток без факторов риска (1-3 дня), что повышает степень соблюдения больными схемы назначенного лечения, снижает риск развития побочных реакций, дисбиозов кишечника и влагалища, не приводит к селекции резистентных штаммов возбудителей. Длительность лечения нитрофуранами и цефалоспоринами третьего поколения должна составлять не менее 5 сут.
Длительность курса лечения зависит от выбранного препарата. Фосфомицина трометамол - антибиотик широкого спектра действия, при ОЦ назначается однократно, его пиковая концентрация при приеме 3 г препарата достигается через 4 ч и сохраняется в течение 80 ч (см. рисунок) [16].
Несмотря на более чем 60-летний опыт применения нитрофуранов в клинической практике, E. сoli как основной возбудитель ИМП проявляет низкий уровень резистентности к указанной группе препаратов. Сохранение высокой чувствительности возбудителя к нитрофуранам можно объяснить следующим. Наряду с фосфомицина трометамолом препараты нитрофуранового ряда имеют достаточно ограниченные показания к применению - острый и рецидивирующий цистит, посткоитальная профилактика, профилактика осложнений перед инвазивными урологическими вмешательствами (цистоскопия и др.). В то же время нитрофураны обладают многонаправленным механизмом действия на микробную клетку. Это и позволяет нитрофуранам в течение многих десятилетий сохранять высокую не только клиническую, но и микробиологическую эффективность. В европейских странах одним из препаратов выбора для лечения НИМП является нитрофурантоин макрокристаллический, который в России отсутствует.
Фурамаг - фуразидина калиевая соль в сочетании с магния карбонатом основным в соотношении 1:1, поэтому при приеме внутрь он имеет более высокую биодоступность, чем обычный фуразидин (фурагин). Концентрация фуразидина в крови и тканях после приема фурамага (сохраняется от 3 до 7-8 ч) сравнительно небольшая, концентрация в моче выше, чем в крови (обнаруживается через 3-4 ч). Фурамаг незначительно биотрансформируется (меньше 10%), при снижении функции почек интенсивность метаболизма возрастает. Фурамаг выделяется почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (85%), частично подвергается обратной реабсорбции в канальцах. При низких концентрациях в моче преобладают процессы фильтрации и секреции, при высоких уменьшается секреция и увеличивается реабсорбция. При кислой реакции мочи увеличивается реабсорбция, при щелочной - выведение. Фурамаг активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (Streptococcus, Staphylococcus, E. coli, Enterococcus, Salmonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, Enterobacteriaceae), простейших (Lamblia) и др. Препарат нарушает окислительно-восстановительные реакции в микробной клетке, разрушает микробную стенку и/или цитоплазматическую мембрану. Фурамаг - бактерицидный препарат, инактивирует и изменяет протеины бактериальной рибосомы и другие макромолекулы [17]. Эффективность и безопасность фурамага доказаны в многочисленных клинических исследованиях у взрослых и детей [18]. Фурамаг в отличие от других нитрофуранов содержит помимо фуразидина калия, магния карбонат основной, что обеспечивает значительно более высокую биодоступность и позволяет достигать оптимальных терапевтических концентраций в моче при применении в меньшей дозе, чем нитрофурантоин и фурагин. Это объясняет очень низкую частоту побочных эффектов фурамага по сравнению с другими нитрофуранами. Кроме того, в экспериментах на животных доказано, что фурамаг в 3,5 раза менее токсичен, чем фурагин, и в 8,4 раза - чем нитрофурантоин [19].
Высокая эффективность фурамага при НИМП у женщин продемонстрирована в многоцентровом исследовании, включавшем 114 пациенток с ОЦ. Фурамаг назначался по 150 мг/сут в течение 5 или 7 дней. Клиническая и бактериологическая эффективность препарата составляла 96 и 95,5% соответственно, не различаясь при 5- и 7-дневном применении. Эти данные позволили рекомендовать 5-дневный курс фурамага (150 мг/сут) при острых НИМП у женщин, в том числе в постменопаузе. Важно, что фурамаг даже при длительном лечении не вызывает дисбиоза.
В Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (2014) фуразидин калия (фурамаг) внесен в качестве препарата выбора при неосложненных ИНМП (ОЦ, рецидивирующий цистит). Длительность лечения при ОЦ составляет 5 сут.
В Российские национальные рекомендации «Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов» (2014) фуразидина калиевая соль в сочетании с магния карбонатом основным (фурамаг) внесена в качестве препарата выбора при рецидивирующей (неосложненной) ИНМП, лечение полными курсовыми дозами по 100 мг 2 раза 7 дней.
Таким образом, основным методом лечения ОЦ, который относится к неосложненным ИМП, является АБТ. Эффективность лечения ОЦ зависит от правильности выбора препаратов для эмпирической терапии с учетом знания принципов АБТ, данных о структуре возбудителей и чувствительности уропатогенов в регионе.